En Europe, la France demeure le premier pays concerné

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1 Pharma Trop Médecine et Santé Tropicales 2015 ; 25 : Traitement du paludisme d'importation à Plasmodium falciparum : place de l'association dihydroartémisinine-pipéraquine Treatment of imported Plasmodium falciparum malaria: role of the combination of dihydroartemisinin and piperaquine Le Garlantezec P., Richard C., Broto H., Rapp C. Pharmacie, hôpital d instruction des armées Bégin, Saint-Mandé, France Article accepté le 25/5/2014 Résumé. L association dihydroartémisinine-pipéraquine est un nouvel antipaludique disponible en Europe. Il s agit d une bithérapie de type artémisinine (ACT pour artemisinin combined therapy) utilisée depuis plus de dix ans en zone d endémie palustre et recommandée depuis 2010 par l Organisation mondiale pour la santé (OMS) comme traitement de première ligne du paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum. En Europe, elle a obtenu récemment l autorisation de mise sur la marché (AMM) dans le traitement du paludisme non compliqué causé par P. falciparum chez l adulte, l enfant et le nourrisson âgé de 6 mois ou plus et pesant 5 kg ou plus. Son efficacité est similaire à celle de l association artémeter-luméfantrine et son schéma de prise est plus simple. Le profil de tolérance est comparable à celui des autres ACT. La mise en évidence d un allongement du QT plus important qu avec l association artémeter-luméfantrine dans les quarantehuit premières heures de traitement, bien que sans conséquence clinique, impose la réalisation d une surveillance électrocardiographique chez les sujets à risque. Un plan de gestion des risques a été mis en place par le laboratoire. Correspondance : Le Garlantezec P <le.garlantezec.pharm@gmail.com> Abstract. The dihydroartemisinin-piperaquine combination is an antimalarial agent newly available in Europe. It is an artemisinin-combined therapy (ACT) that has been used for more than 10 years in malaria-endemic areas and is recommended since 2010 by the WHO as a first-line treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. In Europe, it has recently been authorized for the treatment of uncomplicated P. falciparum malaria in adults, children, and infants aged 6 months or older and weighing at least 5 kg. Its efficacy is similar to the combination of artemether and lumefantrine, and the regimen is easier. The tolerability profile is nearly the same as the other ACTs. Prolongation of the QT interval appears to be greater than with the artemetherlumefantrine combination in the first 48 hours of treatment, although no clinical consequences have been described. This side effect requires the use of electrocardiographic monitoring in some patients. A risk management plan has been set up by the manufacturer. Mots clés :dihydroartémisinine-pipéraquine, paludisme d importation, Plasmodium falciparum. Key words: dihydroartemisinine-piperaquine, Imported malaria, Plasmodium falciparum. En Europe, la France demeure le premier pays concerné par le paludisme d importation à Plasmodium falciparum, avec près de cas déclarés en 2011 [1]. Depuis juin 2012, l arsenal thérapeutique s est enrichi d un troisième antipaludique : l association dihydroartémisinine (DHA)-pipéraquine (PQP). Utilisée depuis les années deux mille en zone d endémie du paludisme, cette association est recommandée par l organisation mondiale de la santé (OMS) pour le traitement du paludisme non compliqué (tableau 1) depuis 2010 [2, 3]. En Europe, l association DHA-PQP a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2011 pour le traitement des formes non compliquées de paludisme à P. falciparum chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois pesant au moins 5 kg. La place de cette association, régie par son schéma d administration simple et ses potentiels effets secondaires cardio-vasculaires, n est cependant pas définie au sein de l arsenal thérapeutique. Composition de l association L artémisinine est extrait de la feuille d une plante chinoise, l Artemisia annua. Plusieurs dérivés sont utilisés : l artémether doi: /mst Pour citer cet article : Le Garlantezec P, Richard C, Broto H, Rapp C. Traitement du paludisme d importation à Plasmodium falciparum : place de l association dihydroartémisinine-pipéraquine. Med Sante Trop 2015 ; 25 : doi : /mst

2 Traitement du paludisme d importation (ART), l artésunate (AS) et leur métabolite actif, la dihydroartémisinine (DHA) [3]. L étude de l artémisinine (ou qing hao su en chinois) a été menée dès 1971 en Chine [4]. Sa demi-vie plasmatique est courte, de l ordre de 1 h [5]. La DHA est active contre les quatre principales espèces de Plasmodium, grâce à une action rapide contre les formes schizontes et les gamétocytes. Ce principe actif agit au contact d une forte concentration de fer dans les globules rouges parasités, en libérant des radicaux libres capables de détruire le système membranaire du parasite [5]. La PQP est une molécule synthétisée indépendamment en France et en Chine dans les années soixante. Elle n est plus utilisée en monothérapie depuis le début des années quatrevingt, mais voit un regain d intérêt depuis les années deux mille, en Asie, en association aux dérivés de l artémisinine [6]. C est une amino-4-quinoléine dont la structure est proche de celle de la chloroquine et de l amodiaquine (AQ). Cette similitude laisse penser que la PQP, dont le mécanisme d action reste inconnu, agit en bloquant la détoxication de l hème contenu dans les globules rouges parasités. Cette molécule expose à un risque d hémolyse dans la population ayant un déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). La demi-vie de la PQP est de l ordre de vingt-deux jours [5]. Efficacité Tableau 1. Première ligne de traitement du paludisme non compliqué à P.falciparum recommandé par l OMS chez l adulte Table 1. First line treatment of uncomplicated P. falciparum malaria recommended by WHO for adults Associations Sigle Nom commercial et dosage (laboratoire) Artésunate-méfloquine Dihydroartémisininepipéraquine Artémétherluméfantrine Artésunate-sulfadoxinepyriméthamine Artésunate-amodiaquine Atovaquoneproguanil DHA-PQP ART-LUM AS-MQ AS-SDX-PYR AS-AQ ATQ-PRO Eurartesim mg/40 mg (Sigma Tau) Riamet 1 20 mg/120 mg (Novartis) Malarone mg/100 mg (GlaxoSmithKline) En gras les associations ayant une AMM en France Posologies 1 dose (selon le poids)/j pendant 3 j 6 doses (selon le poids) à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 h 4 comprimés/j pendant 3 j De nombreux essais ont montré une non-infériorité de l association par rapport aux autres associations recommandées par l OMS, ainsi qu un taux de réinfection moindre. Deux essais pivots ouverts de non-infériorité, menés en double aveugle, ont contribué à l AMM européenne. Le premier comparait DHA- PQP à l association AS-MQ en Asie sur un échantillon de sujets, enfants et adultes âgés de 3 mois à 65 ans [7]. La seconde étude comparait DHA-PQP à l association artéméther-luméfantrine (ART-LUM) dans une population de enfants africains âgés de 6 mois à 5 ans [8]. Les critères analysésétaient primaires (taux de guérison évalué par l absence de détection par Principaux effets indésirables Cardiaques (allongement de l espace QT), digestifs, céphalées Arythmie, trouble de la miction, éruption cutanée polymerase chain reaction [PCR] de P. falciparum dans le sang au vingt-huitième jour) ou secondaires (durée de la fièvre, délai d élimination du parasite, gamétocytémie, taux de réinfection). Dans ces deux essais, aucune différence significative n était mise en évidence sur l ensemble des critères. Pour la première étude pivot, l association DHA-PQP montrait même moins de réinfection que le comparateur, ce qui suggère un effet prophylactique prolongé lié à la durée d élimination longue de la PQP [3]. De nombreux autres essais ont confirmé ces résultats en comparaison à AS-AQ ou ART-PQP [3]. L un d eux, de grande ampleur, rassemblant enfants âgés de 6 mois à 5 ans, a comparé trois associations recommandées par l OMS (AS-PQP, ART-LUM et AS-AQ), confirmant l absence de différence en termes d efficacité sur le P. falciparum [9]. En revanche, il n existe actuellement pas de données chez le sujet âgé ni chez l enfant de moins de 6 mois et le produit doit être utilisé avec prudence en cas d insuffisance rénale et hépatique, en l absence d étude menée dans ces populations. Tolérance Remarques À prendre à jeun À prendre au cours d un repas Digestifs, somnolence, fatigue, neuropsychiatrique Artésunate par voie orale : Digestifs, hyersensibilité Agranulocytose, hépatite, convulsion (forte dose) Cutanée, céphalée, nausée, vomissement non disponible en France Amodiaquine : non disponible en France À prendre au cours d un repas Coût d un traitement (euros) pour un patient adulte 45,52 29,28 (à titre indicatif, prix négocié à l hôpital) 38,98 Le profil d effets indésirables de la DHA est commun à tous les dérivés de l artémisinine et regroupe des effets principalement digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales) et neurologiques (céphalées, acouphènes) [10]. Dans la première étude pivot versus AS-MQ, l association DHA-PQP génère moins de nausées et de fatigue, ainsi qu un plus faible risque de vomissement [7]. Cette meilleure tolérance digestive est un avantage pour la prise de ce médicament par voie orale et peut en augmenter l efficacité [3]. Dans la seconde étude pivot, il apparaît des événements cutanés de type dermatites et rashs [8]. Dans ces deux essais, la principale différence est notée dans le bras DHA-PQP et concerne l allongement de l espace QT de l électrocardiogramme (ECG) apparaissant surtout au deuxième jour. Sa survenue est corrélée au pic plasmatique de la PQP [5]. Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 2 - avril-mai-juin

3 P. LE GARLANTEZEC, ET AL. Actuellement, aucune donnée ne montre que ce traitement conduise à des événements cliniques significatifs d arythmie. Néanmoins, en l absence de recul suffisant, l AMM en Europe recommande de contre-indiquer l association DHA-PQP en cas d antécédents familiaux de mort subite ou d allongement de l intervalle QT, ou en cas d antécédents personnels d allongement de cet intervalle, de prédispositions cardiaques d arythmie, de désordres électrolytiques, d association avec d autres médicaments connus pour augmenter l intervalle QT ou de leur utilisation récente. D autre part, un ECG est recommandé chez les patients à haut risque de développer une arythmie associée à l allongement de l espace QT ou en cas d interaction médicamenteuse consécutive à l association à un inhibiteur du CYP3A4 pouvant augmenter les effets de la PQP [5]. Parmi les autres associations recommandées par l OMS, certains produits ont montré des profils de tolérance peu favorables. Citons l AQ, qui peut provoquer des agranulocytoses et à doses élevées des convulsions, ou la sulfadoxine, qui peut provoquer des effets gastro-intestinaux et des réactions d hypersensibilité. La méfloquine est bien tolérée à l exception des rares effets neuropsychiatriques potentiellement sévères [2]. Indications thérapeutiques Traitement curatif du paludisme non compliqué à P. falciparum Les dérivés de l artémisinine associés à un antipaludique sont indiqués en première intention dans le paludisme non compliqué à P. falciparum [2]. L OMS recommande l utilisation des associations suivantes : DHA-PQP, ART-LUM, ATQ-PRO (tableau 1) [9]. Ce sont des associations fixes disponibles en Europe [11]. Les formes contenant des associations fixes sont préférables pour éviter la prise de dérivés de l artémisinine en monothérapie, génératrice de résistances [12]. Le choix est guidé par le niveau de résistance de la région de provenance des cas traités [2]. Pour les cas provenant des zones de fortes résistances à P. falciparum (Cambodge et région frontalière de la Thaïlande), les dérivés de l artémisinine sont moins efficaces et, dans ce cas, la combinaison ATQ-PRO est préférée [11]. En France, ce traitement de première ligne est disponible en ville, contrairement à l association ART-LUM, qui reste réservée à l usage hospitalier. En cas d intolérance aux traitements de première ligne, notamment pour des raisons cardiaques, la méfloquine est un recours possible (effets cardiaques et neuropsychiatriques). L association de la quinine, soit à la doxycycline (seulement pour les enfants âgés de plus de 8 ans), soit à la clindamycine dans les autres cas, est l autre alternative de seconde ligne, en dépit d un profil de tolérance moins bon de la quinine. Traitement présomptif En complément de la prophylaxie personnelle antivectorielle et d une chimioprophylaxie antipaludique dans des situations particulières, l OMS recommande un traitement de réserve pour le voyageur isolé éprouvant des signes de paludisme et se trouvant dans l une des situations suivantes : impossibilité d obtenir un traitement médical dans les 12 h suivant le début des symptômes, séjours fréquents pendant de courtes périodes en région à risque. Dans ces cas le traitement recommandé est identique au traitement du paludisme d importation [13]. Traitement curatif du paludisme à P. vivax L OMS recommande la chloroquine en première ligne pour le traitement du paludisme à P. vivax. En seconde ligne de traitement ou en cas d infection à P. vivax chloroquinorésistant, il est recommandé de prescrire les dérivés de l artémisinine associés à l un des antipaludiques suivants : MQ, PQP ou AQ [12]. L association DHA-PQP est efficace sur P. vivax et pourrait en diminuer les rechutes [14]. Cas particuliers Femme enceinte Chez la femme enceinte, seule la quinine a prouvé son innocuité et est utilisée en première intention. En cas d intolérance, l association ATQ-PRO ou ART-LUM est possible en seconde ligne. En revanche, l association DHA-PQP n a actuellement pas d indication chez la femme enceinte en raison du faible nombre de cas documentés, et ne peut donc pas être recommandée dans cette situation [5, 12]. Un registre d utilisation en cas de grossesse a été mis en place par le laboratoire pharmaceutique commercialisant l association DHA-PQP en Europe, afin d obtenir des données chez la femme enceinte. Allaitement Aucune donnée n est disponible sur le passage de DHA-PQP dans le lait. Les femmes recevant l association DHA-PQP ne doivent pas allaiter pendant le traitement. En pratique L AMM de l association DHA-PQP concerne les adultes et les enfants à partir de 6 mois avec un poids supérieur à 5kgen traitement du paludisme non compliqué. Le nombre de comprimés est adapté au poids (tableau 2). L administration est quotidienne à heure fixe, en une prise unique pendant trois jours à jeun ou à distance d au moins 3 h des repas. Cette dernière disposition vise à augmenter l effet de la PQP et à diminuer le risque de toxicité cardiaque [5]. Elle constitue un avantage, en termes d utilisation pratique, par rapport à l ART-LUM, surtout dans certaines régions défavorisées, dans Tableau 2. Posologie de l association DHA-PQP adaptée au poids du patient Table 2. Dosage for the DHA-PQP combination, based on body weight Poids corporel (kg) Dosage du comprimé et nombre de comprimés par prise 5à < 7 1/2 comprimé 160/20 mg 7à< 13 1 comprimé 160/20 mg 13 à < 24 1 comprimé 320/40 mg 24 à < 36 2 comprimés 320/40 mg 36 à < 75 3 comprimés 320/40 mg 75 à comprimés 320/40 mg > 100 Il n existe pas de données permettant d établir la posologie adaptée chez les patients pesant plus de 100 kg 138 Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 2 - avril-mai-juin 2015

4 Traitement du paludisme d importation Composition Indication Efficacité Schéma thérapeutique Tolérance Avantages versus ATQ-PRO Inconvénients Renseignements administratifs Tableau 3. Résumé des avantages et inconvénients de l association dihydroartémisinine-pipéraquine Table 3. Summary of the advantages and disadvantages of the combination of dihydroartemisinin and piperaquine Association fixe : un comprimé sécable contenant dihydroartémisinine (320 mg) + pipéraquine (40 mg) et un comprimé avec la moitié des doses (160 mg/20 mg) non disponible en France en novembre 2013 Traitement des formes non compliquées de paludisme à P. falciparum chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois pesant au moins 5 kg Non-infériorité par rapport aux autres dérivés de l artémisinine en association et moins de réinfection Schéma de prise simple : nombre de comprimés adapté au poids (tableau 2) àprendre quotidiennement à heure fixe, en une prise unique pendant 3 j à jeun ou à distance d au moins 3 h des repas. En cas de vomissement, dans les 30 mn qui suivent la prise! réadministrer la dose En cas de vomissement 30 à 60 mn après la prise! réadministrer la moitié de la dose Principaux effets secondaires : cardiaques (allongement de l espace QT) digestifs (nausées, vomissement, diarrhée, douleurs abdominales), neurologiques (céphalées, acouphènes), cutanée (rashs, dermites) Prise à jeun, schéma de prise plus simple et plus court comme ATQ-PRO, disponibilité en ville comme ATQ-PRO Les comprimés peuvent être écrasés etmélangés avec de l eau. Une forme orodispersible est en attente. Tolérance : moins de vomissement, pouvant contribuer à une meilleure efficacité Utiliser avec prudence aux âges extrêmes de la vie et en cas d insuffisance rénale et hépatique Contre-indiqué en cas de risque d augmentation de l espace QT (antécédents, situations favorisant ou associations médicamenteuses potentialisant la prolongation de QT, désordre électrolytique). Faire un ECG chez les patients à haut risque de développer une arythmie associée àun allongement de l espace QT ou en cas d IAM consécutive à l association à un inhibiteur du CYP3A4 IAM : l Eurartesim 1 interagit avec d autres médicaments selon trois mécanismes : il est métabolisé par le CYP3A4 : sa concentration et donc ses effets (dont effets cardiaques) pouvant être augmentés en cas d association avec un inhibiteur (e.g., inhibiteur des protéases) ou diminués en présence d un inducteur (e.g., rifampicine). il est inhibiteur enzymatique : peut augmenter les concentrations des substrats de CYP3A4 (e.g., ciclosporine) et CYP2C19 il est inducteur enzymatique : peut diminuer celles des substrats de CYP2E1 (théophylline) Disponible en ville, commercialisation par le laboratoire Sigma Tau (Europe) lesquelles l accèsàun repas ou à des boissons lactées peut être difficile [3]. Pour les patients incapables d avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation [5]. Le plan de prise est lui aussi plus simple que l ART-LUM. Si le patient vomit dans les 30 mn qui suivent la prise, la dose doit être réadministrée, et, s il vomit dans l intervalle (30-60 mn), il faut réadministrer la moitié de la dose. On ne doit pas dépasser, chez un même patient, plus de deux cures par an et respecter entre deux un intervalle minimal de deux mois, du fait de la longue demi-vie de la PQP [5]. Compte tenu de la toxicité cardiaque, chez les patients susceptibles d avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l intervalle QT pendant le traitement par DHA-PQP, un ECG doit être réalisé avant le traitement, puis avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 h après la dernière dose, car le risque d allongement de l intervalle QT peut être majoré durant cette période. Chez les patients ayant présenté un allongement supérieur à 500 ms, l ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48 h suivantes. Ces patients ne doivent pas recevoir d autre dose de DHA-PQP, et un autre traitement antipaludique exempt de cet effet indésirable doit être instauré, en utilisant par exemple l association ATQ-PRO. En cas de désordre électrolytique (hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésie), l association DHA-PQP est contre-indiquée du fait du risque majoré d allongement de l espace QT. Ce cas peut notamment se produire chez le jeune enfant en cas de vomissements. La PQP est métabolisée par l isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ce qui signifie que sa concentration et donc les effets cardiaques peuvent augmenter en cas d association à un inhibiteur du CYP3A4 (e.g., inhibiteur des protéases, vérapamil). Les inducteurs enzymatiques peuvent en diminuer les effets (rifampicine, millepertuis, phénytoïne, carbamazépine). Ce principe actif est d autre part lui-même un inhibiteur enzymatique (3A4 et 2C19) et un inducteur de l isoenzyme 2E1, pouvant ainsi modifier les concentrations plasmatiques, respectivement, des statines ou de la ciclosporine (en les augmentant) ou de la théophylline (en les diminuant). Du fait de sa demi-vie élevée, ce risque d interaction médicamenteuse est à prendre en compte dans les trois mois suivant la fin du traitement [3, 5]. La DHA-PQP ne doit pas être associée à d autres médicaments pouvant modifier l espace QT (phénothiazines, kétoconazole) [5]. Conclusion Le tableau 3 résume les avantages et les inconvénients de l association DHA-PQP qui est un antipaludique efficace disponible en ville. Son schéma de prise est plus simple que celui de l association ART-LUM et son profil de tolérance est comparable aux autres associations à base d artémisinine. En Europe, il peut être proposé en première ligne de traitement d un paludisme non compliqué dû à P. falciparum. Compte tenu des effets cardiaques potentiels et du manque de données de tolérance dans le paludisme d importation, un plan de gestion des risques a été mis en place par le laboratoire. Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 2 - avril-mai-juin

5 P. LE GARLANTEZEC, ET AL. Conflits d intérêt :aucun. Références 1. Institut de veille sanitaire. Recommandations sanitaires pour les voyageurs BEH 2013 ; : World Health Organization «Guidelines for the treatment of malaria second edition» Genève : WHO Library 2010 ; 194p. 3. Keating GM. Dihydroartemisinin/Piperaquine: a review of its use in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Drugs 2012 ; 72 : Prospective, Qinghaosu. Prescrire 1994 ; 14 : European public assessment reports of Eurartesim «résumé des caractéristiques du produit» London : European Medicines Agency 2011 ; 61p. 6. Gargano N, Cenci F, Bassat Q. Antimalarial efficacy of piperaquine-based antimalarial combination therapies: facts and uncertainties. Trop Med Int Health 2011 ; 16 : Valecha N, Phyo AP, Mayxay M, et al. An open-label, randomised study of dihydroartemisinin-piperaquine versus artesunate-mefloquine for falciparum malaria in Asia. PLoS One ; 5 : e Bassat Q, Mulenga M, Tinto H, et al. Dihydroartemisinin-piperaquine and artemether-lumefantrine for treating uncomplicated malaria in African children: a randomised, non-inferiority trial. PLoS One ; 4 : e Four Artemisinin-Based Combinations (4ABC) Study Group. A head-tohead comparison of four artemisinin-based combinations for treating uncomplicated malaria in African children: a randomized trial. PLoS Med 2011 ; 8 : e Arténimol + pipéraquine (Eurartesim 1 ). La revue Prescrire ; 33 : Askling HH, Bruneel F, Burchard G, et al. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases Study Group on Clinical Parasitology. Management of imported malaria in Europe. Malar J ; 11 : World Health Organization «Malaria report 2012» Genève : WHO Library 2012 ; 124p. 13. Schlagenhauf P, Petersen E. Standby emergency treatment of malaria in travelers: experience to date and new developments. Expert Rev Anti Infect Ther 2012 ; 10 : Sutanto I, Tjahjono B, Basri H, et al. Randomized, open-label trial of primaquine against vivax malaria relapse in Indonesia. Antimicrob Agents Chemother 2013 ; 57 : Lu pour vous Morand J.-J. Grossesse et maladies tropicales Bourée Patrice, Ensaf Alireza Lavoisier Médecine Sciences, 2015, 250 p. Cet ouvrage, bien iconographié, sera particulièrement apprécié tant des étudiants que des médecins œuvrant en métropole ou sous les tropiques, notamment dans le cadre d organisations non gouvernementales. En effet, la morbidité et la mortalité des femmes enceintes est particulièrement importante dans les pays à ressources faibles, principalement situés dans ces zones tropicales. Elles résultent le plus souvent d infections, notamment du paludisme. De plus, les voyages concernent désormais également les femmes enceintes. Enfin, la pathologie des migrantes est fréquente en France, dans les grandes villes. De ce fait, et parce que le diagnostic et le traitement des parasitoses et des infections tropicales ont certaines particularités chez la femme gestante, ce travail de synthèse est très utile. Il débute par un chapitre sur les vaccinations nécessaires, utiles, d indication discutable ou à éviter (notamment pour les vaccins vivants atténués). Il aborde la plupart des parasitoses mais développe de façon plus détaillé le paludisme, notamment son traitement et sa prophylaxie. Les grandes infections virales (dont les arboviroses, Ebola, la fièvre Zika, le MERS-CoV) sont analysées. La malnutrition, ainsi que les hémoglobinopathies (drépanocytose) sont étudiées quant au retentissement sur la grossesse et le fœtus. Enfin, l ouvrage se conclut sur des tableaux syndromiques synthétiques (anémie, diarrhée, fièvre, hyperéosinophilie). 140 Médecine et Santé Tropicales, Vol. 25, N8 2 - avril-mai-juin 2015