Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) d action systémique. IFSI 1ère année ANGERS 2012

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1 Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) d action systémique IFSI 1ère année ANGERS

2 Généralités Les glucocorticoïdes sont utilisés en thérapeutique du fait de leur triple action Anti-inflammatoire Antiallergique Immunosuppressive 2

3 Rappels de physiologie Les glandes surrénales sont deux petits organes glandulaires coiffant le pôle supérieur des reins Cortex surrénalien Synthèse du cortisol Le cortisol et ses analogues naturels et sont appelés glucocorticoïdes» Effets métaboliques et antiinflammatoires Synthèse de l aldostérone L aldostérone et ses analogues naturels et synthétiques sont appelés minéralocorticoïdes Médulosurrénale» Permettent la réabsorption du sodium et par la même la rétention hydrosodée Production de catécholamines (adrénaline) 3

4 Surrénales 4

5 le cortisol Hormone cortico-surrénalienne Synthèse à partir du cholestérol Sécrétion nycthémérale : taux maxi à 8h et mini à minuit 5

6 Actions du cortisol (1) Réponse au stress Augmentation de la glycémie (néoglycogénèse) Mobilisation et redistribution des graisses de réserve Augmentation du catabolisme des protides Stimulation du SNC Augmentation des secrétions digestives (estomac, pancréas) 6

7 Actions du cortisol (2) Augmente la sécrétion d aldostérone (Par l intermédiaire du système rénine angiotensine) - Rétention urinaire hydrosodée - Fuite urinaire de potassium - Fuite urinaire de calcium et de phosphore 7

8 Actions du cortisol (3) Sécrétions antéhypophysaires Hormones thyroïdiennes Hormone de croissance Hormone sexuelles 8

9 Relation structure activité (1) L ensemble des corticoïdes naturels ou synthétiques, possède le noyau stéroïde sur lequel sont greffés des groupements chimiques communs indispensables à l activité biologique 9

10 Relation structure activité (2) Toute modification de l un de ces groupements peut entraîner une perte de l activité biologique Celle-ci peut être artificiellement modifiée soit dans le sens d une plus grande activité anti-inflammatoire, soit dans le sens d une activité minéralocorticoïde plus prononcée. 10

11 Relation structure activité (3) Activités comparatives de quelques corticoïdes DCI Spécialités Dose équivalente (mg) Freinage de l axe hypothalamohypophysaire Activité antiinflammatoire Activité minéralocorticoïde Cortisone CORTISONE 25 0,8 1 1 (court) Cortisol HYDROCORTISONE Prednisone CORTANCYL 5 3,5 0,8 4 Prednisolone SOLUPRED 5 4 0,8 4 Méthylprednisolone MEDROL 4 5 0,5 4 Triamcinolone KENACORT 4 5 0,1 5 (intermédiaire) Paraméthasone DILAR ,1 10 Dexaméthasone SOLUDECADRON 0, ,1 50 (long) Betaméthasone Cortivazol CELESTENE ALTIM 0,75 0, ,1 0,1 50 Très long 11

12 Mécanisme d action : action anti-inflammatoire (1) Phospholipides membranaires - Phospholipase A2 AIS + LIPOCORTINE Acide arachidonique Lipoxygénase Cyclo-oxygénase Leucotriènes Prostaglandines 12

13 Mécanisme d action : action antiinflammatoire (2) La lipocortine inhibe la phospolipase A2, d'où inhibition de la production de leucotriènes et de prostaglandines (PG). Les GC ont une action inhibitrice sur un grand nombre de médiateurs de l'inflammation : action anti-cytokine (IL1), anti-lymphokine, anti-prostanoïde... 13

14 Classement des corticoïdes selon leur durée d action Durée d action Action brève (8-12h) Dénomination Cortisone Hydrocortisone Action moyenne (12-36h) Action prolongée (+ 36h) Prednisone Prednisolone Methylprednisolone Triamcinolone Paraméthasone Bétaméthasone Dexaméthasone 14

15 Propriétés pharmacologiques (1) Effet anti-inflammatoire Action des GC aux différents stades de l'inflammation: vasoconstriction ( de l'extravasation liquidienne et cellulaire), du chimiotactisme (migration, recrutement) des polynucléaires au niveau du site inflammatoire, inhibition de nombreux médiateurs impliqués dans la réaction inflammatoire de la fonction phagocytaire et stabilisation des membranes lysosomales de la production de fibroblastes (retard de la cicatrisation). 15

16 Propriétés pharmacologiques (2) Cette activité AI est non spécifique et un arrêt de la corticothérapie avant la fin de la maladie sera suivi d'une rechute, voire d'un rebond des phénomènes inflammatoires L'effet des GC peut s'estomper progressivement à la suite d'une corticorésistance (due à une réduction du nombre des récepteurs spécifiques dans la zone lésée). 16

17 Propriétés pharmacologiques (3) Effet anti-allergique Inhibition de la dégranulation des mastocytes et des basophiles blocage du relargage des médiateurs de l'allergie Effet immunosuppresseur Action sur la réponse immunitaire de type cellulaire (lymphocytes de type T) et à un moindre degré celle de type humoral (lymphocytes de type B). Action sur les 3 étapes de la réponse immunitaire : la reconnaissance de l'antigène, l'amplification de la réponse et la phase effectrice de la réponse 17

18 Propriétés pharmacologiques (4) NB : Activités anti-inflammatoire et anti-allergique dès les faibles posologies Activité immuno-suppressive liée à la dose et la durée du traitement. 18

19 Propriétés pharmacologiques (5) Effets métaboliques (1) Métabolisme glucidique action sur la néoglycogénèse entraînant une hyperglycémie, induction d'une insulino-résistance diminution de l'utilisation périphérique du glucose chez les patients sous traitement prolongé à fortes doses, malgré l'existence d'un hyper-insulinisme réactionnel. Métabolisme lipidique action lipolytique hypercholestérolémie et modification de la répartition du tissu adipeux (répartition centripète facio-tronculaire) 19

20 Propriétés pharmacologiques (6) Effets métaboliques (2) Métabolisme protéique : du catabolisme protidique aussi bien dans les muscles que dans le tissu de soutien et les os fonte musculaire, atrophie cutanée, ostéoporose chez l'adulte, arrêt de croissance chez l'enfant Métabolisme phospho-calcique : de l'absorption intestinale et de la réabsorption tubulaire rénale du calcium, d'où négativation du bilan calcique parfois ostéoporose précoce Équilibre hydro-électrolytique : rétention sodée, excrétion potassique urinaire : oedème, hypertension, hypokaliémie 20

21 Indication des glucocorticoïdes Rhumatologie polyarthrite rhumatoïde, arthrose, rhumatisme articulaire aigu Gastroentérologie maladie de Crohn, hépatite chronique, rectocolite ulcéro-hémoragique Neurologie œdème cérébral, sclérose en plaque polymyosite, névralgie Hématologie thrombocytopénie, anémie hémolytique Dermatologie pemphigus Transplantation greffe prévention du rejet du greffon Cancérologie TTT adjuvant, anti-tumoral, antalgique, anti-émétisant, TTT des réactions II à la radiothérapie Pneumologie Broncho-pneumopathie chronique obstructive, asthme sévère Allergologie prévention des accidents allergiques maladie sérique, œdème angioneurotonique héréditaire Néphrologie glomérulonéphrites Réanimation urgences état de choc Traitement substitutif insuff. surrénalienne aiguë ou chronique 21

22 Effets indésirables (1) Effets d'apparition précoce (1) Troubles digestifs La corticothérapie est moins agressive pour la muqueuse digestive que les AINS. En revanche, les GC peuvent atténuer les signes de perforations digestives. Mais pas de prescription systématique d'un protecteur gastrique Risque infectieux : (action immunosuppressive) incidence accrue des infections bactériennes, virales (herpès, zona, rougeole), parasitaires, mycosiques, voire même du réveil d'une tuberculose ancienne 22

23 Effets indésirables (2) Effets d'apparition précoce (2) Troubles neuropsychiatriques troubles mineurs très fréquents (75%), avec euphorie, disparition de la sensation de fatigue et insomnie modérée. troubles plus importants possibles : psychoses cortisoniques (5%) avec manifestations anxieuses et/ou dépressives (risque suicidaire), symptômes confusionnels Nécrose aseptique des os (forte dose) 23

24 Effets indésirables (3) Effets d'apparition tardive (1) (au long cours, souvent effets dose-dépendants) - Complications métaboliques : - rétention hydrosodée à l'origine d'une prise de poids mais aussi d'une hypertension artérielle. Effet atténué par un régime pauvre en sel (sel diététique) - -création ou aggravation d'une hyperlipidémie, démasquage d'un diabète - hypokaliémie (précaution en cas de troubles cardiaques connus) - Effets osseux : - risque d'ostéoporose pour des fortes doses (> 15 mg de prednisone /j pendant 6 mois) ou des doses plus faibles (< 7 mg /j pendant 2 ans). - En pratique, apport en Ca++ recommandé, ou prescription de biphosphonates 24

25 Effets indésirables (4) Effets d'apparition tardive (2) Complications oculaires : risque de cataracte, kératite, ulcération de la cornée Adiposité cushingoïde, facio-tronculaire («moon face»), avec cou déformé en "buffalo neck", vergetures, peau fine et ecchymotique contrastant avec l'amaigrissement des membres inférieurs, acné, hirsutisme. Ces effets peuvent apparaître malgré des règles hygiéno-diététiques sévères. 25

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27 Effets indésirables (5) Accidents de sevrage Reprise évolutive de l'affection après arrêt brutal ou trop rapide du TTT. Cède à la reprise thérapeutique Insuffisance surrénalienne : souvent masquée pendant le TTT, apparaît à la suite d'un arrêt brutal ou progressif (dose proche de 5 mg/jour), ou à l'occasion d'un stress (chirurgical, infectieux...). 1ers signes : asthénie, troubles digestifs, chute de TA, adynamie progressive ré-augmentation des doses, puis lente des posologies, avec respect strict de la prise matinale Syndrome de sevrage : avec asthénie = état de dépendance psychique aux corticoïdes; prévenu par une très progressive des doses. S'atténue à la reprise du TTT 27

28 Contre indications Pas de CI absolue à la corticothérapie. Les éventuelles pathologies associées doivent être traitées conjointement. Surveillance minutieuse des patients dans les cas suivants : diabète, hypertension, athérome, ulcère, sujets âgés, enfants, infection évolutive (virale, mycosique), antécédents psychiatriques (psychose grave), insuffisance rénale, ostéoporose... En cas de grossesse, surveillance accrue du fœtus 28

29 Interactions médicamenteuses Anti-arythmiques, digitaliques, autres hypokaliémiants Acide acétylsalicylique (risque de surdosage salicylé à l'arrêt de la corticothérapie) Anticoagulants oraux, héparine (augmentation du risque hémorragique) Insuline, antidiabétiques oraux ( de la tolérance au glucose entraînant hyperglycémie avec parfois cétose) Inducteurs enzymatiques (important en cas de traitement substitutif) 29

30 Corticothérapie en cure courte (< 15 j) Modalités d un traitement par corticoïde En général bien tolérée car peu d effets indésirables d apparition précoce (effets neuropsychiques possibles dès les 1ers jours de TTT, attention aux infections non traitées). En général, doses matinales (1 mg/kg/j) rapidement dégressives, mais arrêt brutal possible (<15 j) 30

31 Indications de la corticothérapie en cure courte Poussées inflammatoires aiguës ou allergiques, Névralgies communes hyperalgiques Thérapeutique adjuvante de néoplasies Thérapeutique des hypercalcémies Pathologies ORL : infectieuse avec antibiothérapie inflammatoire 31

32 Corticothérapie au long cours (> 3 mois) Modalités d un traitement par corticoïde Pour la mise en route du traitement : examens références pour la surveillance du TTT. Examen clinique général : poids, taille, TA Bilans glucidique, lipidique, rénal Examen ophtalmologique, endoscopie gastrique si antécédent d'ulcère Radiographie pulmonaire et intradermoréaction, radio du rachis lombaire Régime hyposodé + supplémentation K +, Ca 2+, P, augmentation de la ration protéique 32

33 Phase d attaque et prescription initiale Choix du produit : produits d'action courte (CORTANCYL, MEDROL, SOLUPRED), en prise matinale Voie d'administration : orale pour des TTT de longue durée, voie IV en urgence ou pour bolus Préférer initialement une dose forte (2-3 mg/kg/j) puis réduire par paliers (-10% de la posologie antérieure tous les 5 à 15 jours). En TTT d'entretien, on doit utiliser la dose minimale efficace. Prise de GC le matin, tous les jours (ou 1 jour sur 2, à double dose) en TTT d'entretien ou chez l'enfant Posologie : selon la sévérité de la maladie en pratique, dose forte : 1 mg/kg/jour, dose moyenne : 0,5 mg/kg/jour dose faible : 0,1 mg/kg/jour (= dose max pour une bonne tolérance au long cours). 33

34 Surveillance du traitement Examen clinique : poids, PA, états digestif, psychique, visuel, croissance chez l'enfant Examens biologiques : glycémie, ionogramme Effets indésirables surtout pour des doses > 8 mg/j d'équivalent prednisone 34

35 Phase de sevrage Étape délicate exposant à 3 risques : reprise évolutive de la maladie (le sevrage n'est envisageable que si l'on peut espérer une guérison du processus sous-jacent), insuffisance surrénalienne du fait de la persistance du freinage de l'axe HH, syndrome de sevrage stéroïdien si arrêt brutal d'un TTT à forte dose : anorexie, nausées, douleurs articulaires et musculaires. 35

36 Corticothérapie IntraVeineuse d'assaut = CIVA = bolus Perfusion IV lente (3 h) d'une forte dose (de 100 mg à 1 g de méthylprednisolone) sous surveillance ECG, sans obligatoirement poursuite de traitement per os Indications = accidents allergiques graves, poussées inflammatoires graves, oedèmes cérébraux... 36

37 Conclusion La corticothérapie reste irremplaçable dans le traitement de nombreuses affections. La meilleure connaissance des règles d'utilisation permet de réduire au minimum les conséquences défavorables d'un tel traitement 37