Règles de prescription des opioïdes. O. Bredeau, V. Guastella, L. Labreze, D. Lefebvre-Kuntz,

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1 Règles de prescription des opioïdes O. Bredeau, V. Guastella, L. Labreze, D. Lefebvre-Kuntz, 1

2 Règles de prescription des opioïdes O. Bredeau, V. Guastella, L. Labreze, D. Lefebvre-Kuntz MISES EN GARDE Ce guide ayant été réalisé en février 2014, et de nouvelles données devenant sans cesse disponibles, les auteurs recommandent aux utilisateurs de se reporter aux mentions légales des produits (RCP) ainsi qu aux textes de référence (HAS, ANSM, ) en vigueur au moment de son utilisation. Les auteurs rappellent que l expertise clinique est indispensable et chaque prescription reste singulière. Cet outil est une aide à la prescription des opioïdes qui doit absolument tenir compte de l histoire du patient et de sa susceptibilité aux thérapeutiques. Il convient donc d adapter la prescription des opioïdes à chaque patient en fonction de ses caractéristiques cliniques. Cet outil a pour but de faciliter la prescription de ces antalgiques opioïdes. Trois sources d informations ont été retenues : 1. Les données officielles proviennent de documents élaborés par la HAS et l ANSM (anciennement Afssaps). 2. Les mentions légales des produits retenus (RCP sur les sites internet de l ANSM et de l EMA), 3. Et les données provenant de sociétés savantes telles que la Société Française de Médecine Générale (SFMG) ou le Collège des Médecins du Québec. D autre part ces données s appliquent à des personnes adultes et ne présentant pas de facteurs de risque pouvant nécessiter un ajustement lors de la prescription des opioïdes. RESPONSABILITÉ Dans la mesure où de nouvelles données deviennent disponibles, des modifications dans les traitements et les utilisations des produits peuvent être nécessaires. Si les auteurs et l éditeur se sont assurés de l exactitude des données au moment de la parution de ce guide, ils invitent le lecteur à valider les informations, en particulier les prescriptions médicamenteuses, au regard de la législation en vigueur et des recommandations officielles. La prescription reste sous la responsabilité du prescripteur. Les données relatives à la tolérance des produits cités dans cet ouvrage sont à prendre en compte lors de toute prescription. Il convient de se reporter aux résumés des caractéristiques (RCP) de chaque produit. Par ailleurs, l information fournie dans ces documents relative à des produits pharmaceutiques est destinée à l usage exclusif des professionnels de santé résidant sur le territoire Français. Les autres pays peuvent avoir des lois, réglementations et pratiques médicales différentes et nécessiter des références à une information différente ou complémentaire. L éditeur, les auteurs et les Laboratoires Grünenthal ne sauraient voir leurs responsabilités engagées à raison de tout préjudice, direct ou indirect, de quelque nature que ce soit, résultant pour tout ou partie de l utilisation des informations de ces documents. ACRONYMES RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit. HAS : Haute Autorité de Santé ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé. Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (ancien nom de l ANSM) EMA : European Medicines Agency 2

3 Introduction Ce programme a été réalisé sous l égide des docteurs O. Bredeau (Nîmes), V. Guastella (Clermont- Ferrand), L. Labreze (Bordeaux) et D. Lefebvre-Kuntz (Lille). L un des problèmes les plus fréquemment rencontrés en pratique quotidienne est celui de la prescription de stupéfiants tels que les opioïdes forts et des contraintes liées à la rédaction d une ordonnance sécurisée. En effet la prescription d opioïdes est soumise à des contraintes légales, parfois méconnues, mais dont le strict respect est une condition incontournable à la délivrance des traitements prescrits. Objectifs Mettre à disposition un guide permettant aux professionnels de santé d accéder aux différentes informations nécessaires à la rédaction d une ordonnance sécurisée et ainsi faciliter la délivrance des traitements prescrits et favoriser une meilleure observance. Ainsi les prescripteurs trouveront des informations sur : X Les principes généraux concernant la prescription de stupéfiants. X Les éléments à prendre en compte avant la prescription. X Les principes favorisant le bon usage des opioïdes forts. X Les principes inhérents à la rédaction d une prescription de stupéfiants tels que la rédaction d une ordonnance sécurisée, les traitements additionnels et les contraintes réglementaires spécifiques. X Les différentes étapes d un traitement à base d opioïdes. Conclusion Ce guide, élaboré avec le concours des Laboratoires Grünenthal, met à la disposition du prescripteur des informations provenant de sources officielles ou réglementaires et concernant la prescription des opioïdes forts à l aide d une ordonnance sécurisée. 3

4 Table des matières 1. Principes généraux Définition d un stupéfiant Pourquoi une classification spécifique? Comment une substance est-elle classée en stupéfiant? Qui peut prescrire des stupéfiants? 7 2. Avant la prescription Evaluation clinique Identification des croyances limitantes Identification des facteurs de risques de mésusage Analyse sémiologique de l intensité de la douleur Evaluer les attentes du patient Etablir un contrat d objectifs et de moyens Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts En cas de douleurs chroniques d origine cancéreuse (hors ADP) En cas de douleurs chroniques non liées au cancer En cas d accès douloureux paroxystiques liés au cancer Principes inhérents à la rédaction d une prescription de stupéfiants sur une ordonnance sécurisée Rédaction d une ordonnance sécurisée Utilisation d une ordonnance sécurisée (R CSP) Identification complète du prescripteur Date de l ordonnance Identification du bénéficiaire Une ligne pour chaque opioïde prescrit Sécurisation de l ordonnance Mentions générales 17

5 4.2. Traitements additionnels Evaluer la nécessité d interdoses Evaluer la nécessité d un citrate de fentanyl transmuqueux Evaluer la nécessité de traitements préventifs des effets indésirables Contraintes règlementaires spécifiques Délivrance Délai de présentation de l ordonnance Chevauchement Conservation des ordonnances Exemples d ordonnances Exemple de prescription de morphine à libération prolongée Exemple d ordonnance complémentaire de morphine à libération prolongée Exemple d ordonnance de fentanyl transdermique et de citrate de fentanyl transmuqueux Les différentes étapes d un traitement opioïde fort Principe de titration Titration des traitements opioïdes autres que les citrates de fentanyl transmuqueux Titration des citrates de fentanyl transmuqueux Traitement d entretien Traitement de fond Interdoses Accès douloureux paroxystiques Douleurs induites Douleurs de fin de dose Rotation des opioïdes Rotation des opioïdes forts par voie orale à l exception des citrates de fentanyl transmuqueux Cas particulier du passage de la morphine au fentanyl transdermique et du fentanyl transdermique à la morphine Cas des citrates de fentanyl transmuqueux Conclusion Références Mentions légales 32

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7 01. Principes généraux Principes généraux 1.1. Définition d un stupéfiant Les stupéfiants sont des substances psychotropes pouvant, dans le cadre d un usage détourné, être responsables de pharmacodépendance et faire l objet d abus. Pourquoi une classification spécifique? Le classement d une molécule en stupéfiant a pour but d encadrer son utilisation afin d éviter les cas d abus et d utilisations illicites. Elle permet la mise en place d un système assurant la surveillance des cas d abus et de dépendance liés à la prise de substances ou de plantes ayant un effet psychoactif ainsi que de tout médicament ou autre produit en contenant Comment une substance est-elle classée en stupéfiant? Lors de cette classification sont évalués : X Le potentiel de dépendance de la molécule. X Son action sur le système nerveux central. X Son potentiel d abus et d effets nocifs en comparaison avec les substances déjà classées comme stupéfiants. X Les risques sociaux et de santé publique Qui peut prescrire des stupéfiants? X Les médecins. X Les chirurgiens-dentistes pour l art dentaire. X Les sages-femmes dans la limite des spécialités figurant sur une liste limitative publiée au Journal Officiel. X Les vétérinaires pour l usage vétérinaire. 7 Principes généraux

8 02. Avant la prescription 2.1. Evaluation clinique Cette évaluation clinique va permettre d orienter le choix de la molécule et/ou de la forme galénique. Il convient de prendre en compte : X Le terrain et les comorbidités Insuffisances rénale, hépatique ou respiratoire. Dénutrition, aphagie ou dysphagie. Sueurs. Constipation, occlusion. Polymédication. X L âge X Le statut oncologique : Phase curative : traitement opioïde transitoire. Phase palliative : traitement opioïde susceptible : - D évoluer en même temps que la maladie cancéreuse. - D être administré sous forme injectable Identification des croyances limitantes Il est important d évaluer, avant la prescription d opioïdes forts, la qualité de la future observance du patient (1) en recherchant des croyances limitantes : X Le fatalisme, le caractère inéluctable de la douleur. X La crainte de l addiction, de l accoutumance, des effets secondaires. X Le fait que les opioïdes forts sont des médicaments réservés à la fin de vie. X L existence d une confusion entre prise en charge de la douleur et gravité de la maladie. X La conviction qu il est nécessaire d économiser les antalgiques pour qu ils ne perdent pas leur efficacité avec le temps. Avant la prescription 8

9 2.3. Identification des facteurs de risques de mésusage Le risque de mésusage lors de l utilisation des opioïdes forts au long cours pourrait concerner 3,3 % des patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses (2). Il est donc important de réaliser une évaluation de ce risque potentiel avant la prescription. Il existe des outils simples d évaluation de ce risque (1) : Tableau 1 : Outil d évaluation du risque de dépendance aux opioïdes (3) Femme Homme 1. Antécédents familiaux d abus de drogue : Alcool Drogues illégales Médicaments d ordonnance 2. Antécédents personnels d abus de drogues : Alcool Drogues illégales Médicaments d ordonnance Avant la prescription 3. Âge (cocher la case si âgé de 16 à 45 ans) Antécédents d abus sexuel à la préadolescence Maladie mentale Trouble déficitaire de l attention, trouble obsessionnel compulsif, maladie bipolaire, schizophrénie Dépression Score total : On peut placer le patient dans l une des trois catégories de risque de dépendance aux opioïdes : faible risque = 0-3 points ; risque moyen = 4-7 points ; risque élevé = 8 points et plus. Tableau 2 : Test «two-item conjoint screening» (TICS) (4) 1. Au cours de la derrière année, avez-vous bu, ou consommé des médicaments, plus que vous ne le vouliez? 2. Avez-vous ressenti le désir ou la nécéssité d arrêter de boire ou de consommer des médicaments durant la dernière année? Une réponse positive à l une des deux questions révèle une sensibilité de 81 % à la dépendance Analyse sémiologique de l intensité de la douleur La prescription d un opioïde doit toujours être précédée d une évaluation sémiologique très fine des variations de l intensité de la douleur au cours des 24 heures. 9 Avant la prescription

10 Cette évaluation doit permettre : X De rechercher des facteurs déclenchants et/ou aggravants. X D évaluer l intensité moyenne de la douleur au cours des 24 heures. X De rechercher l existence ou non de fluctuations de l intensité de la douleur qui pourront être : Spontanées, Induites : mobilisation, soins douloureux, Apparues en fin de dose, Liées à des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez un patient souffrant de douleur d origine cancéreuse, Grâce à une telle analyse de l intensité douloureuse, chaque situation clinique devrait pouvoir bénéficier d un traitement adapté : X Après titration, la douleur chronique sera, préférentiellement, prise en charge par un opioïde à libération prolongée (5). X En cas de fluctuations de l intensité de la douleur et, ce malgré un traitement de fond adapté et correctement pris, un opioïde à libération immédiate (LI) pourra être proposé (5). X En cas de douleurs induites, un traitement préventif à visée antalgique pourra être proposé lorsque ces situations peuvent être anticipées tout en respectant l autorisation de mise sur le marché (AMM) (6). X Les douleurs de fin de dose, survenant à la fin des 6 heures après la prise d une forme LI, des 12 heures après la prise d une forme libération prolongée (LP) et des 3 jours après la pose d un patch transdermique, pourront être prévenues par l augmentation de la dose du traitement de fond et/ou par un changement de galénique (7). X En cas d ADP liés au cancer, un traitement par citrate de fentanyl transmuqueux devra être proposé (7). Avant la prescription 10

11 Ainsi, pour chaque patient pris en charge et avant la rédaction d une ordonnance d opioïdes forts, il devrait être possible de modéliser les fluctuations de l intensité de la douleur ressentie sur une période de 24 heures. Figure 1 : Exemple d un patient souffrant d une douleur chronique nociceptive non liée au cancer Douleur chronique nociceptive non liée au cancer 10 Intensité de la douleur Fluctuations de la douleur Intensité moyenne de la douleur Avant la prescription h 24h Soin douloureux Douleur chronique nociceptive due au cancer Figure 2 : Exemple d un patient souffrant d une douleur chronique nociceptive due au cancer Accés douloureux paroxystique Accés douloureux paroxystique 10 Fluctuation de la douleur Intensité de la douleur Intensité moyenne de la douleur h 24h 11 Avant la prescription

12 2.5. Evaluer les attentes du patient X Faire exprimer les attentes du patient. X Evaluer ces attentes avec le patient et les replacer dans un contexte réaliste. Il est classique de considérer qu une réduction de 50 % de l intensité douloureuse est une attente réaliste (3) Etablir un contrat d objectifs et de moyens L établissement de ce «contrat» doit permettre au médecin d expliquer et de valider avec le patient les points suivants (5) : X Rationnel du choix d un traitement par opioïde fort dans le cadre d une prise en charge globale. X Objectifs thérapeutiques : diminution de l intensité douloureuse, amélioration de la qualité de vie, de la qualité du sommeil, X Conditions et modalités de prescription. X Suivi, adaptation et arrêt éventuel du traitement. X Effets indésirables attendus et leur prévention. Avant la prescription 12

13 03. Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts 3.1. En cas de douleurs chroniques d origine cancéreuse (hors ADP) Pour une douleur par excès de nociception d origine cancéreuse, la prescription doit reposer sur 5 principes (7, 8) : X Par voie orale : privilégier la voie orale ou une voie non invasive telle que la voie transdermique lorsque le traitement est équilibré. X A intervalles réguliers : prises à heures fixes en tenant compte de la cinétique des produits. X En respectant les 3 paliers de l OMS : prescription adaptée à l intensité de la douleur. X En réalisant une prescription personnalisée, à la carte : adaptée aux besoins individuels après validation des attentes et des besoins de chaque patient. X Avec un constant souci de détail : contrôle de l observance, strict respect de la prescription, suivi de la survenue d événements indésirables, 3.2. En cas de douleurs chroniques non liées au cancer Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts La prescription d opioïdes repose sur six points essentiels (5) : X La prise en charge des douleurs chroniques non liées au cancer (DCNC) est globale : la plainte du patient doit être évaluée en tenant compte des facteurs somatiques, psychologiques et socio-professionnels. X La stratégie d utilisation des antalgiques par paliers, préconisée par l OMS* pour le traitement des douleurs cancéreuses, ne s applique pas à tous les syndromes douloureux chroniques. X Le recours aux opioïdes forts dans les DCNC est un traitement de deuxième intention. X Les douleurs de type neuropathique (secondaires à des lésions ou à un dysfonctionnement du système nerveux) réagissent de manière imprévisible à un traitement opioïde. X Certains syndromes douloureux chroniques sont peu sensibles aux opioïdes et constituent une «non indication», notamment ceux dont le mécanisme physiopathologique n est pas clairement établi. * WHO s cancer pain ladder for adults - en avril 13 Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts

14 X En cas de doute sur l indication, il faut savoir solliciter un avis spécialisé auprès d un praticien d une structure de prise en charge de la douleur. X Les risques liés à l usage des opioïdes forts doivent être pris en compte : Survenue d effets indésirables : essentiellement troubles digestifs (nausées, vomissements lors de l instauration du traitement, constipation avec nécessité fréquente d avoir recours à un traitement laxatif pendant toute la durée du traitement), confusion, sédation, effets dysphoriques, altération du réflexe de toux, dépression respiratoire. Chez les sujets très âgés, il conviendra d être particulièrement vigilant. Possibilité d induire une dépendance physique et/ou psychique ou un phénomène de tolérance. Lors d une utilisation au long cours : éventuelle survenue d un dérèglement endocrinien, d une altération des réponses immunitaires, peut-être d altérations génétiques en rapport avec des propriétés génotoxiques potentielles En cas d accès douloureux paroxystiques liés au cancer Les ADP surviennent chez un patient souffrant de douleurs d origine cancéreuse (7, 10). X Des accès douloureux transitoires et spontanés peuvent survenir malgré un traitement de fond par opioïdes à posologie stable. X Les ADP surviennent sans lien ni avec la dose ni avec le rythme d administration du traitement de fond. Le paroxysme est atteint en moins de 3 minutes. Dans la moitié des cas, la douleur dure plus de 30 minutes. X Les ADP doivent être distingués des augmentations de l intensité de la douleur survenant en fin de dose du traitement de fond, des douleurs liées aux soins douloureux ainsi que des fluctuations nycthémérales de la douleur de fond. X Avant de commencer le traitement d un ADP, le traitement de fond par opioïde doit être stabilisé depuis au moins une semaine. Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts 14

15 04. Principes inhérents à la rédaction d une prescription de stupéfiants sur une ordonnance sécurisée (11, 12) 4.1. Rédaction d une ordonnance sécurisée Arrêté du 31 Mars Utilisation d une ordonnance sécurisée (R CSP*) : X Papier sans azurant optique de couleur blanc naturel. X Pré-impression, de couleur bleue, permettant l identification du prescripteur. 1 X Filigrane représentant un caducée entier et deux caducées partiels. X Un double carré, en bas à droite, réalisé à l aide de micro-lettres formant le texte «ordonnance sécurisée» et destiné à l inscription, par le prescripteur, du nombre total de lignes de prescriptions. 2 X Un numéro d identification du lot d ordonnances, en bas et à gauche, porté verticalement dans la marge. 3 X Pas de contrainte de format. Principes inhérents à la rédaction d une prescription * CSP = Code de la Santé Publique Figure 3 : Modèle d ordonnance sécurisée 15 Principes inhérents à la rédaction d une prescription

16 Identification complète du prescripteur X Nom, prénom. X Adresse professionnelle ou en cas de structure de soins : nom et adresse de l établissement, unités de soins, X Numéro de téléphone, télécopie ou auxquels le prescripteur peut être joint. X Qualité. X N d identification (Numéro RPPS ou ADELI) Date de l ordonnance Identification du bénéficiaire X Nom, prénom. X Sexe, âge. X Si nécessaire : taille et poids (en particulier pour les enfants) Une ligne pour chaque opioïde prescrit Avec : X Dénomination commune internationale (avec éventuellement le nom de la spécialité). X Dosage de la spécialité : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses). X Nombre d unités par prise : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses). X Nombre de prises : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses). X Nombre de conditionnements (facultatif si la durée est précisée). X Non substituable éventuellement. Principes inhérents à la rédaction d une prescription 16

17 Sécurisation de l ordonnance X Numérotation de chaque ligne de prescription. X Une ligne par produit prescrit et par dosage. X Nombre total de lignes de spécialités prescrites dans le carré en bas à droite. X Signature du prescripteur juste sous la dernière ligne de prescription. X Trait entre la dernière ligne de prescription et la base de l ordonnance Mentions générales X Durée du traitement : Ecrire en toutes lettres la durée du traitement (chiffre entre parenthèses). Durée maximale possible : 7 à 28 jours sauf pour la buprénorphine : 30 jours. X Délivrance : Préciser, pour chaque ligne de traitement, la délivrance souhaitée. Choisir, si possible et du fait des conditionnements, un multiple de 7 jours. X Fractionnement : En plus de la durée maximale de traitement, une durée maximale de fractionnement est également fixée au cas par cas par arrêté ministériel (R CSP). Il y a la possibilité de demander une délivrance en une seule fois en mentionnant sur l ordonnance «délivrance en une seule fois». En dehors de cette précision le/la pharmacien(ne) ne délivrera que la quantité correspondant à chaque fractionnement (R CSP). X Renouvellement : Pas de renouvellement automatique. X Chevauchement : Pas de chevauchement de deux ordonnances sauf si mention expresse «en complément de l ordonnance du...» (R CSP). Le prescripteur peut rédiger l ordonnance manuellement ou informatiquement Principes inhérents à la rédaction d une prescription 17 Principes inhérents à la rédaction d une prescription

18 4.2. Traitements additionnels Evaluer la nécessité d interdoses En cas de fluctuations de l intensité de la douleur de fond (surtout en début de traitement), prévoir des interdoses sous forme LI en association au traitement de fond. Figure 4 : Exemple d un patient souffrant d une douleur chronique nociceptive non liée au cancer Douleur chronique nociceptive non liée au cancer 10 Fluctuations de la douleur Intensité de la douleur Intensité moyenne de la douleur h 24h Soin douloureux Opioïde LP toutes les 12h Opioïde LI en interdose si besoin Opioïde LP toutes les 12h Si besoin, traitement antalgique à visée préventive Opioïde LP toutes les 12h Principes inhérents à la rédaction d une prescription 18

19 Evaluer la nécessité d un citrate de fentanyl transmuqueux Les citrates de fentanyl par voie transmuqueuse sont indiqués dans le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d origine cancéreuse. L accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d une douleur persistante par ailleurs traitée par un traitement de fond (16). Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d oxycodone par jour, au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d un autre opioïde pendant une durée d au moins une semaine (16). Figure 5 : Exemple d un patient souffrant d une douleur chronique nociceptive due au cancer Douleur chronique nociceptive due au cancer Accés douloureux paroxystique Accés douloureux paroxystique 10 Fluctuations de la douleur Intensité de la douleur h 24h Opioïde LP toutes les 12h Opioïde LI en interdose si besoin Citrate de Fentanyl en cas d ADP Opioïde LP toutes les 12h Citrate de Fentanyl en cas d ADP Opioïde LP toutes les 12h Intensité moyenne de la douleur Principes inhérents à la rédaction d une prescription 19 Principes inhérents à la rédaction d une prescription

20 Evaluer la nécessité de traitements préventifs des effets indésirables Evaluer plus spécifiquement la nécessité de traitements préventifs des nausées, des vomissements et de la constipation. Tableau 3 : Evènements indésirables les plus fréquemment rencontrés lors de la prescription d un opioïde fort. Type d événement indésirable Incidence Facteurs favorisants Causes / diagnostic différentiel Constipation Sécheresse de la bouche Nausées, vomissements Somnolence Troubles psychiatriques et cognitifs Constante pendant tout le traitement 95 % pendant tout le traitement 15 à 30 % en début de traitement 20 à 60 % en début de traitement 10 % surtout en phase avancée de cancer Prurit 2 à 10 % Sédentarité Déshydratation Co-prescription de psychotropes Faible dose d opioïde Constipation sévère Co-prescription de psychotropes Insuffisance rénale Psychotropes Fortes doses d opioïdes Déshydratation Morphine épidurale ou intrathécale Myoclonies 43 % Doses élevées de morphine Dépression respiratoire Dysurie / Rétention d urine D après Binhas et al. (8) Exceptionnelle Surdosage Insuffisance rénale Insuffisance respiratoire Psychotropes Causes médicamenteuses ou anatomiques Diabète Hypothyroïdie Causes métaboliques ou anatomiques (occlusion) Psychogène Causes métaboliques ou organiques (métastase cérébrale) Angoisse et problèmes psychiatriques Causes organiques ou médicamenteuses Rythme respiratoire inférieur à 8 = signe de dépression secondaire à un opioïde 3 à 23 % Patients âgés Confirmé par le globe vésical 4.3. Contraintes règlementaires spécifiques Délivrance La quantité d opioïdes délivrée par le/la pharmacien(ne) dépend de 4 paramètres : XXLa durée maximale qui est fixée par décret ministériel. XXLa durée totale de traitement mentionnée par le prescripteur. XXLa durée de la délivrance souhaitée et mentionnée par le prescripteur. XXLe fractionnement, qui est également fixé pour chaque produit et pour chaque forme galénique par décret ministériel. Principes inhérents à la rédaction d une prescription 20

21 Tableau 4 : Durée des prescriptions et des fractionnements fixée par décret ministériel (12) Durée de prescription D.C.I. Liste Formes pharmaceutiques Voie d administration 12 semaines Clonazépam Liste I Comprimé et solution buvable en gouttes Orale Méthylphénidate Stupéfiant / PIH* Comprimé et comprimé à libération prolongée Orale Morphine sous forme de préparations à libération prolongée Stupéfiant Gélule à libération prolongée / Comprimé à libération prolongée Système actif pour perfusion Orale Injectable 28 jours 28 jours mais fractionnement pour 14 jours 28 jours mais fractionnement pour 7 jours 14 jours mais fractionnement pour 7 jours Morphine sous forme de préparations orales autres que les formes à libération prolongée Stupéfiant Solution buvable / Comprimé / Gélule Orale Hydromorphone Stupéfiant Gélule Orale Oxycodone Stupéfiant Comprimé pelliculé à libération prolongée / Comprimé orodispersible / Gélule / Solution buvable Système actif pour perfusion Orale Injectable Oxybate de sodium Stupéfiant Solution buvable Orale Clorazépate dipotassique Liste I Comprimé Orale Tianeptine Liste I Comprimé Orale Fentanyl Stupéfiant Dispositif transdermique Transdermique Buprénorphine Liste I Comprimé Orale Fentanyl Stupéfiant Dispositif transmuqueux, préparations buccales et préparations nasales Transmuqueux Méthadone Stupéfiant Gélule Orale Méthadone Stupéfiant Sirop Orale Flunitrazepam Liste 1 Comprimé Orale Principes inhérents à la rédaction d une prescription 21 Principes inhérents à la rédaction d une prescription * PIH : Prescription Initiale Hospitalière **RH : Réserve Hospitalière

22 Durée de prescription D.C.I. Liste Formes pharmaceutiques Voie d administration Alfentanyl Dextromoramide Stupéfiant / RH Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Solution injectable (Ampoule) Injectable Injectable Stupéfiant Comprimé Orale Fentanyl sous forme de préparations injectables Stupéfiant / RH Solution injectable (Ampoule) Solution injectable (Ampoule / Réserve hospitalière) Injectable Morphine sous forme de préparations injectables autres que celles administrées par des systèmes actifs de perfusion Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Injectable 7 jours Pentazocine sous forme de préparations injectables Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Injectable Péthidine Phénopéridine Oxycodone sous forme de préparations par voie rectale Oxycodone sous forme de préparations injectables autres que celles administrées par des systèmes actifs de perfusion Rémifentanil Sufentanil Stupéfiant Stupéfiant / RH Solution injectable (Ampoule) Solution injectable (Ampoule) Injectable Injectable Stupéfiant Suppositoire Rectale Stupéfiant Stupéfiant / RH Stupéfiant / RH Solution injectable (Ampoule) Lyophilisat pour solution injectable (réserve hospitalière) Solution injectable (réserve hospitalière) Injectable Injectable Injectable Ainsi, pour un même traitement, plusieurs délivrances sont possibles. Sur la base de la prescription d un opioïde fort pour 28 jours et soumis à un fractionnement de 7 jours, les délivrances suivantes sont possibles : Principes inhérents à la rédaction d une prescription 22

23 XXPas de consignes particulières de la part du prescripteur : 4 délivrances pour 7 jours. XXUne délivrance pour 28 jours en une fois si le prescripteur a précisé sur l ordonnance «délivrance en une fois» Délai de présentation de l ordonnance Le délai a été porté de 24 heures à 3 jours. Ainsi l ordonnance doit être présentée dans les 3 jours suivants la date de sa rédaction ou suivants la fin de la fraction ou de la délivrance précédente (R CSP). Dans le cas contraire, elle ne sera exécutée que pour la durée de prescription ou de fraction de traitement restante. Le pharmacien sera obligé de déconditionner la spécialité pour ne délivrer que le nombre exact d unités prescrites. Il est donc important d informer le patient et de l inciter à présenter son ordonnance dans les 3 jours suivants sa rédaction Chevauchement Une nouvelle ordonnance, contenant également un stupéfiant, ne peut être ni établie ni exécutée pendant la période déjà couverte par une précédente ordonnance prescrivant de tels médicaments, sauf si le prescripteur en décide autrement par une mention expresse portée sur la nouvelle ordonnance «ordonnance en complément de l ordonnance du :» (R CSP) Conservation des ordonnances Pas d obligation expresse de conservation pour le médecin mais une conservation obligatoire par le pharmacien pendant 3 ans Exemples d ordonnances Exemple de prescription de morphine à libération prolongée XXOrdonnance pour 28 jours à présenter à la pharmacie impérativement dans les trois jours. XXUne (1) gélule de morphine LP de trente (30) milligrammes toutes les douze (12) heures. QSP pour 28 jours à délivrer en une (1) fois. XXEn cas de douleur, une (1) gélule de morphine LI de cinq (5) milligrammes sans dépasser une (1) gélule toutes les heures et sans dépasser 4 prises successives en 4 heures et ne pas dépasser plus de 4 prises par jour. Me rappeler si ce traitement est insuffisant. Principes inhérents à la rédaction d une prescription 23 Principes inhérents à la rédaction d une prescription

24 Exemple d ordonnance complémentaire de morphine à libération prolongée X Ordonnance à présenter à la pharmacie si possible le jour même. X Connaissant l ordonnance en date du je prescris en complément pour huit (8) jours une (1) gélule de morphine LP de dix (10) milligrammes toutes les douze (12) heures pour atteindre une dose totale journalière de quatre-vingt (80) milligrammes de morphine LP Exemple d ordonnance de fentanyl transdermique et de citrate de fentanyl transmuqueux X Ordonnance pour 14 jours à présenter à la pharmacie impérativement dans les trois jours. X Un (1) patch de fentanyl transdermique de cinquante (50) microgrammes/heure à appliquer en continu pendant trois (3) jours. QSP 3 semaines à délivrer en une (1) fois. X En cas de pic douloureux, prendre cent (100) microgrammes de citrate de fentanyl transmuqueux. Délivrance pour sept (7) jours. Me rappeler en cas d efficacité insuffisante et/ou la nécessité de traiter plus de 4 pics douloureux par jour. Principes inhérents à la rédaction d une prescription 24

25 05. Les différentes étapes d un traitement opioïde fort 5.1. Principe de titration Titration des traitements opioïdes autres que les citrates de fentanyl transmuqueux La titration doit être utilisée systématiquement lors de l initiation d un traitement par opioïde fort (titration initiale). Elle doit également être utilisée en cours de traitement pour optimiser le rapport bénéfices/risques du traitement antalgique et ainsi permettre un réajustement posologique (titration permanente). Les titrations initiale ou permanente peuvent se faire, soit par une forme à libération prolongée associée à une forme à libération immédiate soit par une forme à libération immédiate seule (14). Figure 6 : Titration initiale (exemple de la morphine) (14) Mise en route d un traitement opioïde : l exemple de la morphine Initiation du traitement par la morphine Morphine LI - Préconisation : La dose de départ est de 10 mg par prise toutes les 4 heures. Cette dose est également recommandée en cas de recours d emblée au niveau 3 de l OMS pour des douleurs très intenses. Cela correspond à une dose totale de 60 mg par jour de morphine. Oui Douleur soulagée? Morphine LP - Préconisation : Morphine LP : 30 mg matin et soir après un passage par un niveau 2 de l OMS bien conduit. Cette dose est également recommandée en cas de recours d emblée au niveau 3 de l OMS pour des douleurs très intenses. Douleur soulagée? Douleur mal soulagée? Non 25 Préconisation : Poursuite du traitement. Après 2 à 3 jours, si les malades sont équilibrés sous morphine LI, il est recommandé de prescrire une morphine LP. La dose quotidienne totale doit être répartie en deux prises par 24 h soit une toutes les 12 h. Oui Les différentes étapes d un traitement opioïde fort Préconisation : Le malade peut prendre une dose de 5 à 10 mg (environ 10 % de la dose journalière) toutes les heures sans dépasser 4 prises successives en 4 heures avant d en référer au médecin. Douleur soulagée? Non Douleur non soulagée après 4 prises successives Préconisation : Une réévaluation en hospitalisation est nécessaire. Les différentes étapes d un traitement opioïde fort

26 Figure 7 : Titration permanente (exemple de la morphine) (14) Titration permanente Douleur soulagée? Oui Préconisation : Titration ultérieure : Il peut être nécessaire d augmenter ultérieurement la dose de morphine. La mise à disposition de formes LI permet une augmentation plus fine que l augmentation des doses par palier d environ 50 % telle que recommandée par l OMS (1997). La morphine LI permet une adaptation du traitement plus rapide et plus sûre. Si le malade doit prendre régulièrement plus de 3 à 4 interdoses par jour (interdose de 10 % de la dose journalière ; hors douleurs des soins), ces interdoses doivent être intégrées dans la dose totale quotidienne de morphine après 2 à 3 jours environ. Si le malade est totalement soulagé mais que les effets indésirables sont trop gênants, il faut se poser la question d une diminution de la dose de morphine LP. Non Préconisation : Vérification de l observance du traitement. Identifier la présence d une composante neuropathique et la traiter. Revoir les traitements co-antalgiques. Évaluer la composante anxio-dépressive. Effectuer soit : - une rotation d opioïdes par changement de la molécule, - changer de voie d administration de l opioïde Titration des citrates de fentanyl transmuqueux Il n y a pas de stratégie de titration commune à l ensemble des citrates de fentanyl transmuqueux (7,10). En effet, du fait de dosages, de spécificités galéniques et de profils de cinétique différents, chaque citrate de fentanyl transmuqueux dispose d un algorithme de titration propre. Il convient de se référer aux RCPs des citrates de fentanyl transmuqueux pour avoir accès à chaque titration spécifique (15-21). Cependant les points communs entre les différents citrates de fentanyl transmuqueux sont les suivants : X Prévenir le patient que les différents ADP ne sont pas comparables et qu il est donc illusoire de vouloir traiter efficacement tous les ADP. X Commencer par le dosage le plus faible. X En théorie : Attendre 4 heures (2 heures avec Abstral ) (16) avant de traiter un autre ADP. Traiter l épisode suivant avec la dose qui s est avérée efficace pour l ADP précédent. Ne pas traiter plus de 4 ADP par 24 heures. X En cas d efficacité insuffisante prendre une deuxième dose après 10 minutes (Instanyl ), après 15 à 30 minutes (Abstral, Recivit ), après 30 minutes (Actiq, Effentora ) après la première dose. Pas de deuxième dose possible avec Breakyl et Pecfent : attendre le prochain ADP (16-21). Les différentes étapes d un traitement opioïde fort 26

27 À ce jour 7 traitements à base de citrate de fentanyl transmuqueux sont disponibles et indiqués dans le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d origine cancéreuse. Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d oxycodone par jour, au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d un autre opioïde pendant une durée d au moins une semaine. Tableau 5 : Tableau comparatif des différents dosages des spécialités à base de citrate de (16-22) fentanyl transmuqueux Spécialité Abstral Comprimé sublingual Doses Actiq Comprimé avec applicateur buccal Breakyl Film orodispersible Effentora Comprimé gingival Instanyl Solution pour pulvérisation nasale Pecfent Solution pour pulverisation nasale Recivit Comprimé sublingual 50 µg X 100 µg X X X X 133 µg X 200 µg X X X X X 267 µg X 300 µg X 400 µg X X X X X X 533 µg X 600 µg X X X X 800 µg X X X X X 1200 µg X X 1600 µg X 27 Les traitements à base de citrate de fentanyl sont des stupéfiants dont la prescription sur ordonnance sécurisée est limitée à 28 jours avec une délivrance fractionnée de 7 jours. Les différentes étapes d un traitement opioïde fort Les différentes étapes d un traitement opioïde fort

28 5.2. Traitement d entretien Traitement de fond Après la titration initiale, une forme LP ou un patch transdermique est à privilégier comme traitement de fond de la douleur chronique (9). En cas de forme orale LP, la dose quotidienne est à répartir en deux doses égales, une toutes les 12 heures. En cas de patch transdermique la dose quotidienne est délivrée pour une durée de 3 jours. Afin d éviter d utiliser des doses trop élevées et donc d augmenter le risque de survenue d effets indésirables, il n est pas recommandé de vouloir prendre en charge, avec le traitement de fond, toutes les fluctuations nycthémérales de l intensité de la douleur. Ainsi, il est préférable de proposer un traitement qui permet de contrôler 90 % de l intensité douloureuse quotidienne et d avoir un objectif d obtenir un soulagement de 50 % Interdoses (9,14) En cas de fluctuations de l intensité de la douleur et, après avoir vérifié que le traitement de fond est adapté et correctement pris, un opioïde LI pourra être proposé. La dose de chaque interdose devra correspondre à 6 à 10 % de la dose totale quotidienne de l opioïde LP. Le patient ne devra pas prendre en général plus de 4 interdoses par 24 heures. Si le traitement requiert plus de 4 interdoses, le traitement de fond devra alors être augmenté de la dose totale des interdoses prises par 24 heures. Exemple : Avec un traitement de fond de 100 mg par 24 heures de morphine LP, chaque interdose sera de 10 mg de morphine LI. Si le patient nécessite plus de 4 interdoses par 24 heures, son traitement de fond de morphine LP sera augmenté à 140 mg par 24 heures et chaque interdose sera alors de 15 mg de morphine LI Accès douloureux paroxystiques Après titration initiale et une fois la dose efficace établie, c est-à-dire chaque ADP efficacement traité par une seule prise, les patients devront utiliser cette dose pour tous les ADP en limitant leur consommation à un maximum de quatre ADP traités par 24 heures. Si le nombre d ADP, nécessitant un traitement par citrate de fentanyl transmuqueux, dépasse le nombre de 4 par 24 heures pendant plusieurs jours, un réajustement de la dose du traitement de fond sera alors nécessaire. Les différentes étapes d un traitement opioïde fort 28

29 Les ADP peuvent varier en intensité et la dose requise pourra augmenter avec le temps en raison de la progression de la maladie cancéreuse sous-jacente. Une deuxième prise pourra alors être nécessaire pour traiter le même ADP, exception faite pour Pecfent et Breakyl avec lesquels il est nécessaire d attendre un deuxième accès (22). Si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d une prise, la dose d entretien de citrate de fentanyl transmuqueux devra être modifiée pour correspondre à la somme des deux prises nécessaires à soulager un ADP Douleurs induites (6) En cas de douleurs induites anticipables, telles que des douleurs de soins ou de rééducation, un traitement préventif à visée antalgique pourra être proposé. Le traitement retenu devra prendre en compte l intensité douloureuse attendue. Une stratégie reposant sur les différents paliers de l OMS est préconisée Douleurs de fin de dose (7) En cas de douleur de fin de dose (survenant à la fin des 6 heures pour une forme LI, des 12 heures pour une forme LP et des 3 jours pour un patch transdermique) un réajustement du traitement de fond devra être proposé Rotation des opioïdes (9) La rotation des opioïdes se définit par la substitution d un opioïde par un autre et se justifie en cas de diminution du rapport bénéfices/risques. La raison principale d une rotation est la survenue d effets indésirables particulièrement invalidants et difficiles à traiter. La rotation des opioïdes doit être envisagée de manière réfléchie. Ainsi la survenue d effets indésirables lors de l augmentation des doses d opioïdes ne doit pas entrainer automatiquement une rotation. De plus la rotation systématique après un certain temps et ce, malgré une efficacité antalgique et des effets indésirables acceptables, dans le seul but d éviter l apparition d une tolérance n apparait pas justifiée. 29 Le principe d une rotation repose sur trois hypothèses : des mécanismes pharmacologiques différents selon les opioïdes, des voies métaboliques différentes et une tolérance croisée partielle entre les différents opioïdes. Les différentes étapes d un traitement opioïde fort Les différentes étapes d un traitement opioïde fort

30 Rotation des opioïdes forts par voie orale à l exception des citrates de fentanyl transmuqueux (9) X La rotation doit tenir compte des doses équianalgésiques connues. Même si ces doses ne sont données qu à titre indicatif, elles permettent de fournir une base pour réaliser une rotation. Il ne s agit que d une estimation et il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité. X Ainsi il est recommandé de prescrire, pour le nouvel opioïde, des doses 25 à 50 % inférieures à celles reconnues comme équianalgésiques chez les patients très fragiles, cachectiques ou très âgés (14). X En cas de forme LI, la première prise devra s effectuer à l heure théorique de la prise suivante de l opioïde à remplacer. X En cas de forme LP (12 heures) et afin d éviter une perte d efficacité, il est recommandé de commencer le nouveau traitement 6 heures après la dernière prise de l opioïde à remplacer Cas particulier du passage de la morphine au fentanyl transdermique et du fentanyl transdermique à la morphine (15) X Passage de la morphine orale au fentanyl transdermique Se référer au RCP pour le rapport de conversion. Prescrire la dernière dose de morphine LP lorsque le premier patch est appliqué. Mettre à disposition un médicament de secours sous forme LI. Adapter la posologie en prenant en compte les doses supplémentaires utilisées pour les fluctuations de l intensité douloureuse. X Passage du fentanyl transdermique à la morphine orale Se référer au RCP pour le rapport de conversion. Prendre en compte une diminution de 50 % des taux de fentanyl par tranches supérieures ou égales à 17 heures. Première administration de la morphine à libération prolongée 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique. Pendant les 12 à 24 premières heures après le retrait du dispositif, utiliser uniquement le médicament de secours si besoin Cas des citrates de fentanyl transmuqueux Du fait de dosages, de spécificités galéniques et de profils de cinétique différents, il n est pas possible de réaliser une rotation entre les différents citrates de fentanyl transmuqueux sur la base d une équianalgésie 1/1. Il est nécessaire de réaliser une nouvelle titration initiale comme s il s agissait d un nouveau traitement. 30

31 06. Conclusion X La prescription d opioïdes forts repose sur des critères cliniques et des recommandations très précis. X La décision de prescrire un opioïde fort ne peut se faire qu après une évaluation complète et précise des besoins et des attentes de chaque patient. Une telle prescription doit être individualisée et associée à l établissement d un contrat d objectifs et de moyens. X Enfin, en cas de besoin, il ne faut pas hésiter à demander l avis d un spécialiste. 31

32 07. Références 1. SFMG. Comment bien prescrire un opioïde fort dans les douleurs sévères? n 2, Fishbain D.A. et al. What percentage of chronic non-malignant pain patients exposed to chronic opioid analgesic therapy develop abuse/addiction and/or aberrant drug-related behaviors? A structure evidence-based review. Pain Medecine 2008, 9, Collège des Médecins du Québec. Douleur chronique et opioïdes : l essentiel. Montréal Brown R.L. et al. A two-item screening test for alcohol and other drug problems. J. Fam. Pract. 1997, 44, Afssaps. Mise au point sur le bon usage des opioïdes forts dans le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses OMéDIT. Prévention de la douleur induite par les soins chez le patient adulte. Juin 2012 Binhas M. et al. Douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l adulte : mise au point sur les recommandations concernant les traitements antalgiques médicamenteux. Annales Françaises Anesthésie Réanimation. 2007, 26, 6, Poulain P. et al. Mise au point sur l utilisation du fentanyl transmuqueux chez le patient présentant des douleurs d origine cancéreuse. Douleur Analg. 2012, 25, Krakowski I. et al. Standards, options et recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l adulte. Bull. Cancer, 2002, 89, 12, HAS. Les médicaments des accès douloureux paroxystiques du cancer Droit Pharma. reg.htm Meddispar. - Mise à jour du 04/01/ ANSM. Durée maximale de prescription des médicaments classés comme stupéfiants. Sept Référentiels inter-régionaux en soins oncologiques de support. Prise en charge de la douleur chez l adulte RCP Durogésic, RCP Recivit. 16. RCP Abstral, RCP Actiq, RCP Breakyl, RCP Effentora, RCP Instanyl, RCP Pecfent, 32

33 08. Mentions légales RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual. COMPOSITION : Chaque comprimé de RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual contient 210 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 133 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual contient 420 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 267 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual contient 630 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 400 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual contient 840 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 533 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual contient 1260 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 800 microgrammes de fentanyl. Excipients : Hydrogénophosphate de calcium anhydre, Cellulose microcristalline, Phosphate disodique anhydre, Hypromellose, Macrogol, Stéarate de magnésium, Maltodextrine, Dioxyde de titane (E171), Triacétine, Encre d impression [shellac, oxyde de fer noir (E172)]. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 0,651 mg de sodium. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé sublingual blanc, triangulaire, convexe, de 5,6 mm de hauteur, avec une impression à l encre noire sur une face : «1» pour RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual, «2» pour RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual, «4» pour RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual, «5» pour RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual, «8» pour RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual. DONNÉES CLINIQUES : INDICATIONS : RECIVIT est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour les douleurs chroniques d origine cancéreuse. L accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d une douleur persistante par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION : L initiation et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la surveillance d un médecin expérimenté dans la gestion de traitements opioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins doivent tenir compte du potentiel d abus de fentanyl. Afi n de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose la plus "effi cace" adaptée à un patient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration. RECIVIT n'est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d'autres médicaments contenant du fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profi ls pharmacocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sont signifi cativement différents. Les patients doivent être informés du fait qu ils ne peuvent pas prendre deux formulations différentes de fentanyl simultanément pour le traitement d accès douloureux paroxystiques, et d arrêter tout autre produit à base de fentanyl antérieurement prescrit pour les accès douloureux paroxystiques avant de passer à RECIVIT. Le nombre de dosages différents de RECIVIT prescrit au patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel. RECIVIT doit être placé directement sous la langue et le plus loin possible. Les comprimés de RECIVIT ne doivent pas être avalés, mais ils doivent fondre complètement dans la cavité sublinguale, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual. Si, 30 minutes après la prise, il reste des morceaux de comprimé de RECIVIT, ils peuvent être avalés. Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent utiliser de l eau pour humidifi er la muqueuse buccale avant la prise de RECIVIT. Une fois sorti de la plaquette thermoformée, le comprimé ne doit pas être conservé étant donné que l intégrité du comprimé ne peut pas être garantie et qu un risque d exposition accidentelle peut survenir (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions d emploi» pour les mises en garde concernant l enfant). Les patients doivent être informés de conserver RECIVIT dans un endroit sous clé, hors de la portée des enfants. Titration de la dose : Avant de déterminer la posologie optimale de RECIVIT pour chaque patient, il est nécessaire de s assurer que la douleur de fond est contrôlée par un traitement opioïde et qu il ne présente pas plus de 4 épisodes d ADP par jour. L objectif de la titration de la dose consiste à identifi er une dose d entretien optimale pour le traitement continu des accès douloureux paroxystiques. Cette dose optimale devrait apporter une analgésie adéquate avec un niveau acceptable d effets indésirables. La dose optimale de RECIVIT doit être déterminée individuellement par titration progressive pour chaque patient. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de RECIVIT utilisée doit être de 133 microgrammes, en augmentant la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles. Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu à ce qu une dose optimale ait été atteinte. La substitution d autres produits contenant du fentanyl par RECIVIT ne doit pas être effectuée avec un rapport de 1:1 compte tenu 33

34 des différents profils d absorption. Si les patients passent d un autre produit contenant du fentanyl à RECIVIT, une nouvelle titration de la dose avec RECIVIT est nécessaire. Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et toute pathologie associée. Tous les patients doivent débuter le traitement avec un seul comprimé sublingual de 133 microgrammes. Si une analgésie adéquate n est pas atteinte dans les 15 à 30 minutes suivant l administration d un comprimé sublingual, un comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) de 133 microgrammes peut être administré. Si le traitement d un accès douloureux paroxystique nécessite plus d une unité de dosage, une augmentation de la dose jusqu au dosage de comprimé suivant devra être envisagée (voir figure «Procédé de titration de RECIVIT»). L augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu à obtention d une analgésie adéquate. A partir de la dose de 533 microgrammes, le dosage du comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) peut être de 133 à 267 microgrammes. Cela est illustré dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase de titration, le nombre maximal de comprimés sublinguaux à administrer pour un seul accès douloureux paroxystique ne doit pas être supérieur à deux (2). Procédé de titration de RECIVIT : Dose initiale : 133 µg Soulagement adéquat de la douleur en minutes Oui Non Prenez un deuxième comprimé (voir tableau pour déterminer le dosage du deuxième comprimé) Utilisez cette dose pour traiter les accès douloureux paroxystiques ultérieurs. Utiliser la dose supérieure suivante de RECIVIT pour traiter le prochain accès douloureux paroxystique Dosage (microgrammes) du comprimé supplémentaire Dosage (microgrammes) du premier comprimé par accès (second), à administrer si nécessaire minutes après douloureux paroxystique le premier comprimé Si la dose supérieure permettant d obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant le comprimé de 67 ou de 133 microgrammes). Les doses supérieures à 800 microgrammes n ont pas été évaluées au cours des études cliniques. Afin de minimiser le risque d effet indésirable lié aux opioïdes et d identifier la dose appropriée, les patients doivent être suivis soigneusement par un professionnel de santé pendant le processus de titration. Traitement d entretien : Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, le patient doit continuer à utiliser cette dose. La consommation doit être limitée à quatre doses de RECIVIT par jour. Réajustement de la dose : En cas d observation d une modification importante de la réponse à la dose de titration (analgésie ou effet indésirable) une réadaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d une dose optimale. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus). Si le patient présente systématiquement plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour, la posologie de l opioïde à longue durée d action utilisé pour traiter la douleur de fond doit être réévaluée. En cas de modification de cet opioïde à longue durée d action ou de sa posologie, la dose de RECIVIT doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l utilisation d une dose optimale. Toute nouvelle adaptation de la dose d un analgésique, quel qu il soit, doit être surveillée par un professionnel de santé. Arrêt du traitement : Le traitement par RECIVIT doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit poursuivi conformément à la prescription. Si l arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risque d effets liés à un sevrage brutal. Utilisation chez les sujets âgés : Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est 34

35 éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer les risques d'effets indésirables. Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec RECIVIT chez le sujet âgé. Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux : Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une anomalie des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubrique «Mises en garde spéciales et précautions d emploi»). Population pédiatrique : Compte tenu de l absence de données de sécurité et d efficacité pour cette population, RECIVIT ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition». Patients non traités par un traitement de fond morphinique (voir rubrique «Indications») en raison d un risque accru de dépression respiratoire. Administration concomitante ou pendant les 2 semaines suivant l utilisation d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères. Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureux paroxystiques. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI : Les patients et le personnel soignant doivent être informés que RECIVIT contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent toujours être conservés hors de la vue et de la portée des enfants et des personnes non concernées par le traitement. Une évaluation du risque éventuel d exposition accidentelle des enfants aux médicaments doit être entreprise pour chaque patient ambulatoire. Le produit ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevant pas un traitement de fond par des opioïdes, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire pouvant être fatale. Il est important que le traitement opioïde à longue durée d action utilisé pour le traitement des douleurs de fond du patient ait été stabilisé avant l instauration du traitement par RECIVIT et que le patient continue à être traité avec l opioïde à longue durée d action pendant la prise de RECIVIT. Comme avec tous les opioïdes, une accoutumance, une dépendance physique et/ou psychologique et l'abus de fentanyl sont susceptibles de se produire. Cependant, l addiction iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation strictement thérapeutique des opioïdes. Le risque est considéré comme faible chez les patients cancéreux souffrant d'accès douloureux paroxystiques, mais peut être plus élevé chez les patients ayant des antécédents d abus d autres substances ou de dépendance à l'alcool. Les patients traités par des opioïdes requièrent une surveillance particulière en ce qui concerne les signes d'abus ou d'addiction. Comme pour tous les opioïdes, l utilisation de fentanyl est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significatif. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints d une broncho-pneumopathie chronique obstructive non-sévère ou d une autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire, étant donné que même aux doses thérapeutiques usuelles, RECIVIT peut réduire davantage la fonction respiratoire pouvant entraîner une insuffisance respiratoire. RECIVIT ne doit être administré qu avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l hypercapnie, comme les patients présentant des signes d hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés qu en cas d absolue nécessité. Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante. RECIVIT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L influence d un dysfonctionnement hépatique et rénal sur la pharmacocinétique du médicament n a pas été évaluée. Toutefois, lors d une administration intraveineuse, il a été démontré que la clairance du fentanyl est altérée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, en raison d'une altération de la clairance métabolique et des protéines plasmatiques. Après administration de RECIVIT, l insuffisance hépatique et rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets opioïdes. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère. Le traitement avec RECIVIT doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une hypovolémie ou une hypotension. RECIVIT n a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d augmentation de l exposition systémique au médicament peut exister chez ce type de patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.syndrome sérotoninergique Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque RECIVIT est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]. Cela peut se produire aux doses recommandées. Le syndrome sérotoninergique peut s accompagner d altérations de l état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d arrêter le traitement par RECIVIT. Ce médicament contient 0,651 mg de sodium par comprimé. Ceci est à prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS : Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les substances actives qui inhibent le CYP3A4, comme les macrolides (telles que l'érythromycine, la clarythromycine, la telithromycine), les antifongiques azolés (tels le kétoconazole, l'itraconazole et le fluconazole) ou certains inhibiteurs de protéases (tels que le ritonavir, l indinavir, le nelfinavir, le saquinavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, provoquant ainsi une augmentation ou une prolongation des effets morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante. L'administration concomitante d inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazepine, le phénobarbital ou la phénytoine peut réduire l efficacité de RECIVIT. L utilisation 35

36 concomitante d'autres dépresseurs du Système Nerveux Central (SNC) tels que d autres dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (tels que les benzodiazépines), hypnotiques, antipsychotiques, clonidine et d autres substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation peuvent survenir. L alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques à base de morphine. Par conséquent, l administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l alcool avec RECIVIT n est pas recommandée. Médicaments sérotoninergiques L administration concomitante de fentanyl et d un agent sérotoninergique, tel qu un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital. RECIVIT est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) durant les 14 jours précédents car une potentialisation sévère et imprévisible par les IMAO a été rapportée avec les analgésiques morphiniques. L utilisation concomitante d'antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (exemples: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du fentanyl chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données de sécurité préclinique»). Le risque potentiel chez l homme n est pas connu. RECIVIT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu en cas de nécessité absolue. Suite à un traitement prolongé, le fentanyl peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le foetus ou le nouveau-né. Si RECIVIT est administré, un antidote pour l enfant doit être immédiatement disponible. Allaitement : Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl. Fertilité : Il n existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l homme. Lors des études chez l animal, la fertilité des mâles et femelles était altérée à des doses sédatives (voir rubrique «Données de sécurité préclinique»). EFFETS SUR L'APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES : Aucune étude n'a évalué les effets de RECIVIT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiques opioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaire à l exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduire d un véhicules ou l utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement par RECIVIT leur provoque une somnolence, des vertiges, ou des troubles visuels. EFFETS INDÉSIRABLES : Les effets indésirables typiques des morphiniques peuvent être observés lors de la prise de RECIVIT. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent en intensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologie adéquate. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant aboutir à l'apnée ou arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension, le choc et la réaction anaphylactique. Tous les patients doivent être attentivement suivis afin de détecter ces effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluent : nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements. Étant donné que les études cliniques menées avec du fentanyl en formulation buccale ont eu pour but d'évaluer l'efficacité et la tolérance du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus recevaient en même temps d'autres morphiniques (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par RECIVIT. Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques menées avec RECIVIT étaient attendus et sont typiques des autres formulations buccales de fentanyl. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec RECIVIT et/ou d autres médicaments contenant du fentanyl, durant les essais cliniques ou en post-marketing. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et par fréquence (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent 1/10, fréquent 1/100 à < 1/10, peu fréquent 1/1000 à < 1/100, rare 1/10000 à < 1/1000, très rare < 1/10000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)): Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, oedème de la langue, oedème de la lèvre. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : anorexie. Affections psychiatriques : Fréquent : confusion, anxiété, hallucinations, dépression, labilité émotionnelle. Peu fréquent : rêves anormaux, dépersonnalisation, troubles de la pensée, euphorie. Fréquence indéterminée : insomnie. Affections du système nerveux : Très fréquent : somnolence étourdissement, céphalée. Fréquent : perte de connaissance, convulsion, vertiges, myoclonie, sédation, paresthésie (incluant hyperesthésies/paresthésies péribuccales), démarche anormale/incoordination, dysgueusie. Peu fréquent : coma, troubles de l élocution. Affections oculaires : Fréquent : troubles visuels (vision floue, vision double). Affections vasculaires : Peu fréquent : vasodilatation. Fréquence indéterminée : bouffée vasomotrice et bouffée de chaleur. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très fréquent : dyspnée. Peu fréquent : dépression respiratoire. Fréquence indéterminée : oedème pharyngé. Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales Fréquent : sècheresse buccale, dyspepsie, stomatite, affections linguales (par exemple : sensation de brûlure, ulcères), flatulence, distension abdominale. Peu fréquent : Iléus, ulcères buccaux, saignement des gencives. Fréquence indéterminée : diarrhées, rétraction gingivale, gingivite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : prurit, sueurs, érythème. Peu fréquent : urticaire. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : rétention urinaire. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent : asthénie. Fréquent : réactions au site d'administration y compris irritation, douleur et ulcère, malaise. Fréquence indéterminée : fatigue, oedème périphérique, syndrome de sevrage, fièvre. Investigations : 36

37 Fréquent : diminution de poids. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : Fréquent : blessures accidentelles (par exemple: chutes). Des symptômes de sevrage morphiniques tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: SURDOSAGE : Les symptômes attendus en cas de surdosage de fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, la perte de connaissance, le coma, l'arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire pouvant entraîner le décès. Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement les éventuels morceaux de RECIVIT de la bouche en assurant la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Instaurer, si nécessaire, une ventilation assistée (assistance respiratoire). Le traitement d une ingestion accidentelle chez une personne qui n a jamais reçu de traitement morphinique, nécessite de mettre en place une voie d abord veineuse et d administrer de la naloxone ou un autre antagoniste opioïde selon l état clinique. La durée de la dépression respiratoire suite au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote. Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit en question. Le traitement du surdosage chez les patients recevant un traitement morphinique de fond, nécessite une voie intraveineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle est associée au risque de survenue d'un syndrome de sevrage aigu. Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale. Le fentanyl et d autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, une ventilation assistée et l administration d un antagoniste des morphiniques ainsi que d un relaxant musculaire, peuvent être nécessaires. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES : Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03. Le fentanyl est un analgésique opioïde agissant principalement sur le récepteur morphinique μ. Son action thérapeutique principale est l analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l euphorie. L effet analgésique du fentanyl est lié à son taux plasmatique. En général, la concentration efficace et la concentration à laquelle une toxicité apparaît augmentent avec l augmentation de l accoutumance aux morphiniques. Le risque d apparition d une accoutumance varie fortement en fonction des individus. Par conséquent, la dose de RECIVIT doit être adaptée individuellement afin d obtenir l effet désiré (voir rubrique «Posologie et mode d administration»). L efficacité et la tolérance de RECIVIT ont été évaluées dans une étude croisée, randomisée en double aveugle versus placebo, chez 91 patients cancéreux traités par morphiniques et présentant 1 à 4 épisodes d accès douloureux paroxystiques par jour. Le critère principal d évaluation qui était la somme des différences d intensité de la douleur dans les 30 minutes (SDID 30) suivant la prise du traitement, était statistiquement différent comparativement au placebo (p<0,0001). Les sommes des différences d intensité de la douleur des épisodes d ADP traités par RECIVIT étaient aussi significativement différents comparativement au placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu à 60 minutes (respectivement p=0,02 après 6 minutes et p<0,0001 après 60 minutes) (voir figure 1 ci-dessous). Évolution du score moyen (+/- ES) des SDID en fonction du temps population mitt : 37 Fig.1 Fig.1

38 La différence moyenne d intensité de la douleur était signifi cativement supérieure pour les épisodes d ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu à 60 minutes (respectivement p=0,003 et p<0,0001) (voir fi gure 2 ci-dessous). Fig.2 Le soulagement moyen de la douleur était signifi cativement supérieur pour les épisodes d ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la 6e minute après la prise du traitement et jusqu à 60 minutes (respectivement p=0,002 et p<0,0001). Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl, provoquent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients sous traitement opioïde de fond étant donné que ces patients développent une accoutumance aux effets dépresseurs respiratoires. Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d autres cas une dysurie. Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l origine de l effet constipant du fentanyl. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES : Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal prononcé et ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques. La forme galénique de RECIVIT repose sur une technologie permettant une libération rapide de fentanyl et augmente le taux et la proportion de fentanyl absorbé par la muqueuse buccale. La biodisponibilité absolue de RECIVIT n a pas été déterminée mais est estimée à environ 70 %. Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales moyennes varient de 360 à 2070 pg/ml (après administration de 133 à 800 µg de RECIVIT) et sont atteintes dans les 50 à 90 minutes. Distribution : Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonne distribution extravasculaire, avec un volume apparent de distribution important. Après administration sublinguale de RECIVIT, le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente un équilibre du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés (cerveau, coeur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (tissus musculaires et adipeux) et le plasma. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Biotransformation et élimination : Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée est éliminé par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs. Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et seul 1 % environ est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La phase terminale d élimination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et le compartiment tissulaire profond. Après administration de RECIVIT, la demi-vie d élimination terminale est d environ 12 heures. Linéarité/non-linéarité : Une proportionnalité de la dose a été démontrée entre 133 microgrammes et 800 microgrammes. Insuffisance rénale/hépatique : Une insuffi sance hépatique ou rénale peut provoquer une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les sujets âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques «Posologie et mode d administration» et «Mises en garde spéciales et précautions d emploi»). DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE : Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n ont pas révélé de risque particulier pour 38

39 l homme. Les études de toxicité sur le développement embryo-foetal conduites chez le rat et le lapin n ont révélé aucune malformation ou modifi cation du développement lors de l administration de RECIVIT pendant la période d'organogenèse. Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat et le lapin, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/ kg/jour, voie sous-cutanée) qui concordait avec les effets sédatifs du fentanyl dans les expérimentations animales. De plus, les études chez les rats femelles ont révélé une fertilité réduite et une mortalité embryonnaire accrue. Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux de survie de la descendance était signifi cativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, des réfl exes et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou de diminution de l allaitement ou un effet direct du fentanyl sur la descendance. Les études de carcinogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L analyse de coupes de cerveau provenant de l étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n est pas connue. DONNÉES PHARMACEUTIQUES : CONSERVATION : 3 ans. Ce médicament ne nécessite pas de de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l emballage d'origine à l abri de la lumière. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION : Les comprimés sublinguaux contenant encore une substance active ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères. Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être invités à éliminer tout produit inutilisé conformément à la réglementation nationale et locale en vigueur. DONNÉES ADMINISTRATIVES : Stupéfi ant. Prescription sur ordonnance sécurisée limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée à 7 jours. Remboursé Sec. Soc. 65 %. Agréé Collect. Comprimés sublinguaux sous plaquette thermoformée (polyamide-alu-pvc/alu-pet) avec fermeture de sécurité enfant et opercule pelable. RECIVIT 133 µg, comprimé sublingual : :15 comprimés Prix Public TTC : 94, : 30 comprimés Prix Public TTC : 185,74. RECIVIT 267 µg, comprimé sublingual : : 30 comprimés Prix Public TTC : 185,74. RECIVIT 400 µg, comprimé sublingual : : 30 comprimés Prix Public TTC : 185,74. RECIVIT 533 µg, comprimé sublingual : : 30 comprimés Prix Public TTC : 185,74. RECIVIT 800 µg, comprimé sublingual : : 30 comprimés Prix Public TTC : 185,74. DATE APPROBATION/REVISION : AMM obtenue le 27 Janvier 2014 ; modifi ée le 24/11/2015. TITULAIRE DE L AMM : LABORATOIRES GRUNENTHAL, Immeuble EUREKA - 19, rue Ernest RENAN CS NANTERRE CEDEX. Tel : www. grunenthal.fr. Information médicale et scientifique : ism.fr@grunenthal.com. REC /035-MLLC Le fi chier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclaré auprès de la CNIL. En application des dispositions des articles 32 et suivants de la loi «Informatique et libertés» du 6 août 2004, vous disposez d un droit d accès et de rectifi cation, de vos coordonnées auprès du Pharmacien Responsable de notre Laboratoire. Selon les principes édictés par la Charte de la visite médicale, pour toute question ou observation sur le déroulement de la visite, merci de contacter l'information Scientifi que et Médicale des Laboratoires Grünenthal. 39

40 Traitement des Accès Douloureux Paroxystiques (ADP)* chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde** pour les douleurs chroniques d origine cancéreuse. Pour ceux qui souffrent d Accès Douloureux Paroxystiques liés au cancer CHAQUE MINUTE COMPTE GRÜNENTHAL, le laboratoire expert en antalgie, REC083/ visa n 16/01/ /PM/004 - Janvier 2016 INNOVE RECIVIT, une formulation sublinguale innovante permettant une ANALGÉSIE RAPIDE, DÈS LA 6ème MINUTE(1) Code d accès : Avis de la Commission de Transparence de Recivit du 19 mars *L accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d une douleur persistante par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. **Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d oxycodone par jour, au moins 8 mg d hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d un autre opioïde pendant une durée d au moins une semaine.(1) Recivit 133 µg comprimé sublingual, Recivit 267 µg comprimé sublingual, Recivit 400 µg comprimé sublingual, Recivit 533 µg comprimé sublingual, Recivit 800 µg comprimé sublingual (citrate de fentanyl). Les Laboratoires Grünenthal 19 rue Ernest Renan Nanterre Cedex Tél : information médicale et scientifique : ism.fr@grunenthal.com 40