L imagerie moléculaire pré-clinique: un outil pour étudier la biochimie du vivant

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1 IN2P3 INC INEE INSB L imagerie moléculaire pré-clinique: un outil pour étudier la biochimie du vivant David Brasse Institut Pluridisciplinaire Hubert-Curien UMR 7178, UdS, CNRS Colloque Imagerie Bio-Santé, 17 juillet 2014

2 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro

3 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale

4 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale Dépistage rapide in vivo

5 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale Dépistage rapide in vivo Imagerie corps entier 246 mm

6 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale Dépistage rapide in vivo Imagerie corps entier Procédure non-invasive

7 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale Dépistage rapide in vivo Imagerie corps entier Procédure non-invasive Preuve de concept en instrumentation

8 Pourquoi l imagerie du petit animal? In vivo in vitro Etude longitudinale Dépistage rapide in vivo Imagerie corps entier Procédure non-invasive Preuve de concept en instrumentation Pont entre les études animales et humaines Accélérateur dans R&D pharmaceutique Un outil essentiel pour la recherche translationnelle

9 Imagerie moléculaire du petit animal IRM Autoradiographie Manchester institute Système TEP Ultrason Système TDM Julich Research center Système TEMP Système optique

10 Pourquoi se focaliser sur l imagerie TEP et TEMP? Meikle et al, PMB 50, 2005

11 Principe de l imagerie d émission Acte I Acte II Traceur caractéristique d une fonction métabolique ou physiologique radiotraceur Marquage de la molécule Acte III Injection et étude de la répartition de la molécule marquée

12 Technique d imagerie associée Emetteurs γ Technetium 99m Iode 123 Thallium 201 γ Emetteurs β+ Oxygen 15 Carbone 11 Fluor 18 Brome 76 β+ Tomographie par émission monophotonique (TEMP) Tomographie par émission de positons (TEP)

13 Instrumentation TEMP MILabs

14 Imagerie synchronisée de la perfusion cardiaque chez la souris

15 Instrumentation TEP kev 511 kev Δt < 5 ns FDG, 60 min PI

16 FLT: 3 -deoxy-3-18f-fluorothymidine

17 Quelles sont les marges de progression? En terme de Instrumentation? Méthodologie? Molécules?

18 «Dézoomer» est l une des clés pour l imagerie TEMP Plus grande efficacité de détection Meilleure résolution spatiale - Etudes dynamiques - imagerie sur animal éveillé? Développement de détecteurs hautement résolus

19

20 Absolute detection efficiency FWHM (mm) Taille des cristaux R4 Focus micropet II Ø=1,25mm Ø=1mm d = 2,2 mm 1,51 mm 0,975 mm Tai et al 12% 10% Inveon 8% NanoScan 6% MiCES 127 mm 76 mm 4% Argus Focus micropet II R4 labpet8 Yap-PET 2% ClearPET quad-hidac Atlas A-PET micropet Tier-PET MAD-PET 0% Volumetric resolution (µl) Type de cristaux dominé par LSO:Ce Couplage Photodétecteur / cristaux LTMH k Champ de vue axial 3 2,5 2 1,5 1 0,5 MiCES micropet II 2 d 2 Focus A-PET ClearPET Atlas ,0022D r b Tier-PET Yap-PET labpet8 ratpet p MAD-PET Crystal section (mm) b 0

21 Absolute detection efficiency Comment passer ce verrou et s inscrire dans cette zone hachurée? Résolution spatiale: 1 µl 0,975 mm taille du cristal? Efficacité de détection: 10 % 127 mm champ de vue axial 12% 10% Inveon 8% 6% MiCES NanoScan 4% 2% 0% Argus Focus micropet II R4 labpet8 Yap-PET ClearPET quad-hidac Atlas A-PET micropet Tier-PET MAD-PET Volumetric resolution (µl)

22 Profondeur d interaction (DOI) Compromis entre résolution spatiale et efficacité de détection Passer d une détection 2D à 3D Lawrence Berkley Laboratory UC Davis r INFN, Pisa University Stanford University Géométrie axiale?

23 detection efficiency (%) La géométrie axiale : une possible solution 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Axial length (mm) Champ du vue axial: 100 mm Résolution spatiale: 1 µl Efficacité de détection: 50 % Salvador et al, IEEE TNS, 2009 Salvador et al, IEEE TNS, 2010 Brard et al, IEEE TNS, 2013 Nouveaux développements: Détecteur plus compacte Electronique de lecture Compatibilité IRM

24 Approche multimodale TEP/TDM TEP/IRM

25 Banc multimodal: Approche séquentielle IPHC

26 Banc multimodal: Approche combinée + = ClearPET (EPFL) XPAD (CPPM) XPAD3 camera RX Tube CT PET+CT PET modules C Morel, CPPM

27 Du noir & blanc à la couleur uct Imagerie K-edge de l iode et l argent I CuSO 4 H 2 O AgNO 3 I (E 1I E 2I ) (E 2I -E 3I ) (E 1Ag E 2Ag ) (E 2Ag -E 3Ag ) AgNO 3 I Iode Argent C Morel, CPPM

28 Approche combinée TEP/TDM une évolution technique une révolution clinique (Johannes Czerning) TEP/IRM une révolution technique une évolution clinique (Thomas. Beyer) Systèmes séparés Systèmes en ligne Systèmes simultanés Nouveaux développements: Détecteur plus compacte Electronique de lecture Compatibilité IRM

29 IMNC, CPPM Imagerie sur animal éveillé Projet PixSic Objectifs: Eviter le biais introduit par l anesthésie Etude temps réel du comportement Approche imagerie multimodale hippocampus specific binding 0,0012 0,001 0,0008 0,0006 0,0004 0, P10 P09 P08 P07 P06 P05 P04 P03 P02 P01

30 Méthodologie en imagerie TEMP Acquisition µct : < 1min., résolution 100 µm, dose = 6 mgy Localization 3D, corrections, carte anatomique pour fusion Acquisition 2D: scintigraphie <3 min., résolution 1 mm (2D) Left Top Bottom Right

31 Imagerie de la lumière Cerenkov : Solution unique pour imager les émetteurs β- 1,6 MBq P32 IV injection

32 Un exemple de mauvaise résolution en TEP Courtesy of Crump Institute une histoire de molécule

33 «Nouveaux» isotopes CYRCE ARRONAX - Radionucléides innovants pour la médecine nucléaire - Rb-82, Ge-68/Ga-68, Cu-64/67, Sc-44/47, Zr-89 - Tc-99m - 2 centres de recherche et production (ARRONAX, Cyrcé) Tc-99m / Rb-82 Tumor angiogenesis (FDG/Cu-DOTA) Subatech, IPHC, ARRONAX

34 Cluster de compétences autour de l Imagerie Moléculaire Recherche fondamentale en Biologie Développement/Production d isotopes de radiopharmaceutiques, d agents de contraste Hôtellerie animale Développement d instruments dédiés Plateforme d imagerie multimodale Traitement du signal/image Analyse des données

35 Cluster de compétences autour de l Imagerie Moléculaire Recherche fondamentale en Biologie Développement/Production d isotopes de radiopharmaceutiques, d agents de contraste Hôtellerie animale Développement d instruments dédiés Plateforme d imagerie multimodale Traitement du signal/image Analyse des données