MÉCANISMES ET ÉPIDÉMIOLOGIE DES RÉSISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ LES BACTÉRIES À GRAM POSITIF

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1 MÉCANISMES ET ÉPIDÉMIOLOGIE DES RÉSISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ LES BACTÉRIES À GRAM POSITIF S A N D R I N E B O I S S E T, M C U - P H, B A C T É R I O L O G I E D U T H É R A P E U T I Q U E I N F E C T I E U S E 1 3 F É V R I E R

2 BACTÉRIES A GRAM POSITIF Staphylococcus Streptococcus Enterococcus Corynebacterium Listeria monocytogenes

3 STAPHYLOCOCCUS AUREUS

4 STAPHYLOCOCCUS Résistances naturelles : Acide nalidixique Colistine S. saprophyticus : = R fosfomycine

5 S. AUREUS SENSIBLE À LA PÉNICILLINE 1928 : S. aureus sensible à la pénicilline Alexander Fleming ( ) 3 Septembre 1928

6 HISTOIRE DES S. AUREUS RÉSISTANTS 1944 pénicillinase (actuellement 75% ville - 90% hôpital) 1961 : commercialisation de la méticilline Pénicilline M (oxacilline / cloxacilline) 1962 : apparition de la résistance à la méticilline Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) Résistance à toutes les béta-lactamines : SARM confinés aux structure de soins Emergence progressive, très liée à la consommation d antibiotiques Dissémination mondiale de 5 clones Multi-résistance : premières épidémies de SARM communautaires Australie, Europe, Amérique du Nord Clones indépendants entre eux et vis à vis des SARM hospitaliers Multi-résistance rare

7 RÉSISTANCE AUX b-lactamines

8 PENICILLINASE > 90% des S. aureus et des staphylocoques à coagulase négative (SCoN) gène blaz, transposon sur plasmide, plasmide de grande taille : autres gènes de résistance inactivation des pénicillines G, A, carboxy- et uréido-pénicillines, céfazoline sensibilité aux inhibiteurs de β-lactamases détection difficile : test à la nitrocéfine

9 BORSA & MODSA BORSA : borderline oxacillin S. aureus Pénicillinase hyper produite capable d hydrolyser partiellement les pénicillines M Ces souches ne possèdent pas le gène meca Activité restaurée par les inhibiteurs de β- lactamases MODSA : (Modified S. aureus) Ces souches ne possèdent pas le gène meca Bas niveau de résistance à la méticilline par modifications des PLP ayant une moindre affinité pour la méticilline Mécanismes rares!

10 GÈNE MEC A ET CASSETTE gène meca = fragment d ADN de 2,1 kb codant une protéine liant la pénicilline additionnelle (PLP2a) Cette transpeptidase PLP2a a une affinité faible vis-à-vis des -lactamines résistance à toute la famille des - lactamines, notamment à la méticilline ou à l oxacilline. Le gène meca est inclus dans un élément génétique mobile : la cassette staphylococcique (SCCmec, staphylococcal cassette chromosome mec).

11 COMPOSITION DE LA CASSETTE La cassette SCCmec comporte deux éléments essentiels : le complexe du gène meca gène meca et gènes régulateurs meci et mecr1 4 classes (A, B, C, D) décrites chez S. aureus SCCmec le complexe de gènes codant des recombinases ccr (cassette chromosome recombinase) qui assurent les phénomènes d intégration et d excision de la cassette gènes ccra et ccrb codant 2 recombinases mobilité SCCmec 5 types (1,2, 3, 4, 5) + autres éléments mobiles (résistance à d autres ATB). 20 à 80 kb Cassette SCCmec S. aureus orfx DR IR orfx ccrab2 Tn554 meci mecr1 meca pub110

12 COMPOSITION DE LA CASSETTE

13 DIFFÉRENTS TYPES SCCMEC La combinaison des différentes classes de complexe mec et des 5 types de recombinases permet de définir huit types de cassettes (I-VIII). Elles diffèrent : par leur structure et leur taille (20 à 66 kb) par leur répertoire de résistances aux antibiotiques ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2009, p

14 DÉTECTION DE LA RÉSISTANCE À LA MÉTICILLINE Détection difficile chez les souches peuvent présenter une expression hétérogène de la résistance

15 EVOLUTION DES RECOMMANDATIONS Améliorer l expression de la résistance à l oxacilline in vitro : Mueller-Hinton incubé à 30 C Mueller-Hinton hypersalé à 37 C La présence du gène meca s est imposée comme référence pour la méticillino-résistance Marqueurs de substitution à l oxacilline: céphamycines (corrélation avec absence/présence de meca)

16 TEST CEFOXITINE 27 mm : souche meca - : S oxacilline mm :? PLP2a ou meca <25 mm : souche meca+ : R oxacilline Black : meca+ White : meca- Oxacilline Cefoxitine Skov et al. J Antimicrob Chemother Aug;52(2):204-7.

17 DÉTECTION DE LA PLP2A PAR IMMUNOCHROMATOGRAPHIE Clearview Exact PBP2a (Alere) A partir de l isolement primaire Différent pour les coag neg, meilleure sensibilité si après induction autour de la cefox La nature du milieu n influence pas le résultat

18 DÉTECTION SUR MILIEUX CHROMOGÈNES CHROMagar MRSA (CHROMAGAR) S. aureus ID (biomerieux) Colonies vertes : activité a-d-glucosidase Brillance MRSA (oxoïd) MRSA select (biorad) BD BBL CHROMagar MRSA (BD)

19 COMPARAISON DE 3 MILIEUX CHROMOGENES Temps de lecture important +++ Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28:

20 DÉTECTION PAR BIOLOGIE MOLÉCULAIRE

21 PCR kit commerciaux GenExpert (Cepheid), GeneOhm (BD), BD Max (BD) LightCycler MRSA Advanced Test (ROCHE) Genotype MRSA (Biocentric/Hain), Evigene MRSA kit (I2A) KITS COMMERCIAUX

22 HISTOIRE DE L ÉPIDÉMIOLOGIE meca s est installé initialement dans un clone identifié au Danemark conservation des souches depuis les années 50 = clone archaïque Puis implantation dans 5 lignées pandémiques Clone ibérique (Espagne, Europe, Etats-Unis) Clone Brésilien Clone Hongrois Clone New-York-japon Clone Pédiatrique

23 QU EST QU UN CLONE? A l intérieur d une espèce bactérienne, les individus n existent pas à l unité car les bactéries se divisent en permanence : la descendance d une même cellule bactérienne en se divisant forme un clone Clones = souches de S. aureus ayant un ancêtre commun

24 CARACTÉRISATION GÉNÉTIQUE DES SOUCHES DE S. AUREUS L appartenance d une souche à un clone est démontrée en caractérisant la souche par : le séquençage de 7 gènes de ménages : MLST (multilocussequencetyping). Un type de séquence ST est attribué à chaque souche analysée. Tous les ST ayant 5 des 7 gènes en commun sont regroupés dans un même complexe clonal CC. La caractérisation du nombre et la structure des répétitions dans la séquence codante pour la protéine A : spa typing. L analyse de ces répétitions par PCR permet d attribuer à chaque souche un profil «spa type» dont la définition et la nomenclature sont standardisées au niveau international. La caractérisation de la cassette contenant le gène de résistance meca à la méticilline: SCCmec. Il existe 8 grands types de cassettes et plusieurs sous-types.

25 CARACTÉRISATION GÉNÉTIQUE DES SOUCHES DE S. AUREUS En plus, on caractérise les souches par Le type d allèle, agr. Il existe 4 types d allèles agrqui représentent le fond génétique de la souche analysée. Le profil toxinique

26 SARM DE L HÔPITAL ET SARM DES VILLES SARM hospitaliers = HA-MRSA (Healthcare associated MRSA) très résistant +++ aminosides, cyclines, quinolones, macrolides Grosse cassette SCCmec manque de fitness Patients à risque : long séjour SARM communautaires = CA-MRSA (communityacquired MRSA) Peu de résistance : Acide Fusidique ± Kanamycine/Tobramycine Cassette SCCmec plus petite, pas de perte de fitness, diffusion rapide

27 SARM HOSPITALIERS PANDÉMIQUES : HA-MRSA

28 Stabilisation et décroissance dans la majorité des pays Sauf pour Italie, Bulgarie, Allemagne et Slovénie EARSS 2011

29 EPIDÉMIOLOGIE DES SARM EN FRANCE : EARSS hôpitaux Dauwalder et al. JCM 2008

30 EPIDÉMIOLOGIE DES S. AUREUS AU CHU GRENOBLE EN 2011 : SASM : 3311 souches SARM : 733 souches SARM/ S. aureus : 18.1% (2010 : 21.9% : 22.6%)

31 RESISTANCE DES SASM Glycopeptides Cotrimoxazole Fucidine Fluoroquinolones Rifampicine Fosfomycine Pristinamycine Erythomycine Tobramycine Gentamicine

32 RÉSISTANCE DES SARM Gentamicine Tobramycine Erythomycine Pristinamycine Fosfomycine Rifampicine Fluoroquinolones Fucidine Cotrimoxazole GISA (nombre de souches)

33 POURCENTAGE DE BACTÉRIÉMIE À SARM ,1 18,1 14, ,3 12, ,4 11,4 9, % SAMR

34 RELATIONS PHYLOGÉNÉTIQUES DES 5 PRINCIPAUX COMPLEXES CLONAUX DE CA-MRSA

35 Migrations des SARM-co à CA-MRSA & MIGRATION travers le monde ST80 «USA300» Frank R DeLeo Lancet 2010 Frank R DeLeo Lancet 2010

36 PRÉVALENCE DES SARM COMMUNAUTAIRES Bien que la diffusion des souches CA-MRSA soit mondiale, leur distribution n est pas géographiquement uniforme. Etats-Unis : 59% des S. aureus isolés des infections de la peau et de tissus mous d origine communautaire. Situation alarmante! Afrique du Nord, prévalence des CA-MRSA est de 48,8 %. En Europe, la distribution n est pas uniforme : pays à faible diffusion : Royaume-Uni avec moins de 2 % de CA- MRSA pays à forte diffusion telle la Grèce avec 75 % de souches CA- MRSA En France, prévalence des CA-MRSA faible : 3,6 %

37 LES SARM COMMUNAUTAIRES EN FRANCE Clone ST80 profil caractéristique de résistance aux antibiotiques Résistant pénicilline, oxacilline, kanamycine, tétracycline Intermédiaire acide fusidique cassette SCCmec le plus souvent de type IV ou V souvent présence de la leucocidine de Panton Valentine (PVL) Clone Géraldine (clone communautaire et hospitalier) Cassette SCCmec type I tronquée phénotype de résistance aux antibiotiques caractéristique : résistant pénicilline, oxacilline, kanamycine, tobramycine Intermédiaire acide fusidique. Présence du gène codant la toxine du choc toxique staphylococcique (TSST-1) et non pas la PVL.

38 CARACTÉRISTIQUES Caractéristiquescliniques DE CES 2 CLONES decesdeuxclones Robert et al., Robert et al AAC 2011

39 HISTOIRE D UN NOUVEAU CLONE DE SARM EMERGENT : ST398 1ères souches isolées aux Pays-Bas chez le porc dès février 2003 (Van Loo et al. 2007) et aussi en France à la même période chez l homme (Armand-Lefevre et al. 2005). Le portage humain d un tel clone a été statistiquement corrélé au réservoir animal (porc, bovin) et à la profession d éleveurs et ce clone était responsable de plus de 20 % des infections rapportées chez l homme aux Pays-Bas. Détection aux Pays-Bas en 2003 : 0% en 2007 : 33% > 50 en 2010 Bull. Acad. Vét. France Tome 163

40 NOUVEAU CA-MRSA : ST398 co-résistance aux antibiotiques : surtout tétracyclines (+/- macrolides) portage nasal chez l homme + fréquent chez les éleveurs de porc, les vétérinaires, voire les employés d abattoir Histoire initiale de SARM mais circulation de SASM ++ & pas de lien retrouvé avec le réservoir animal Pouvoir pathogène : Souche de colonisation +++ Majorité d infections cutanéo-muqueuses et pulmonaires avec quelquefois des souches SASM. + rare : infections invasives : bacteriémie, endocardite, VAP, défaillance multiviscérale, pneumopathie

41 Première souche isolée chez les vaches laitières en angleterre Nouveau gène mec : <65% d homologie avec meca Nouvelle casette SCCmec: type XI Résistance isolée à la méticilline PCR meca négative

42 MECC EN FRANCE 1 er cas détecté : homme de 67 ans, hospitalisé à Aix-en-Provence en Novembre 2007, pour infection sur prothèse de genou gauche. 2 nd cas chez 2 vaches avec des mammites dans la même ferme en Meurthe et Moselle en décembre 2008.

43 STAPHYLOCOQUE ET AMINOSIDES inactivation enzymatique : ANT = aminosides nucléotidyltransférase AAC = aminosides acétyltransférase APH = aminosides phosphotransférase souvent plusieurs enzymes par souche Phénotypes : K, KT, KTG gentamicine R R à tous les aminosides

44 STAPHYLOCOQUE ET MACROLIDES Méanisme le plus fréquent = Modification de la cible ARNr 23S par méthylation méthylation de l adénine de l ARNr 23S (A 2058, A2059) gène erm (A, B ou C): erythromycin ribosome methylase phénotype MLSb : macrolides, lincosamides, synergistine B inductible : R érythromycine, clarithromycine, azithromycine (macrolides en C14) constitutif : R à tous les macrolides, télithromycine, lincosamides, synergistine B

45 STAPHYLOCOQUE ET AUTRES ATB Fluoroquinolones : résistances par mutation des cibles et/ou efflux topoisomérases : ADN gyrase (gyra et gyrb) et topoisomérase IV (parc, pare) résistance croisée : R à toutes les FQ Tétracyclines : efflux (tet K, tet L) et modification du ribosome (tet M) Rifampicine : résistances par mutation de la cible ARN polymérase : rpob Fosfomycine : mutants du système de transport de la fosfomycine Acide fusidique : mutants fusa codant pour EF-G (facteur d élongation / ribosome) Rifampicine, fosfomycine, acide fucidique PAS de monothérapie

46 STAPHYLOCOCCUS ET GLYCOPEPTIDES 3 catégories GISA Sensibilité diminuée, population homogène La majorité de la population est de sensibilité diminuée hvisa Sensibilité diminuée, population hétérogène Une fraction de la population (10-6 à 10-9) exprime la résistance VRSA Résistance vraie Haut niveau de résistance, mécanisme différent

47 RECOMMANDATION DU CA-SFM POUR LA DETECTION Modification des concentrations critiques des glycopeptides pour les staphylocoques avec différence entre S. aureus et SCN en 2011 S.aureus et vancomycine/ teicoplanine : une seule concentration critique (2mg/L) SCN : une seule concentration critique différente pour vancomycine (2mg/L) et teicoplanine (4mg/L)

48 MÉCANISME DE RÉSISTANCE DES GISA ET HGISA Epaississement de la paroi Biosynthèse du Peptidoglycane accrue Augmentation des couches polysaccharidiques => Augmentation du nombre de cibles des Glycopeptides Inductible par les Glycopeptides Pas de support génétique connue Résistance non transférable K Sieradzki and A Tomasz. J Bacteriol 1997

49 EPIDÉMIOLOGIE DES GISA Les souches GISA (homogènes) sont rares Une dizaine de cas documentés dans le monde depuis 1996 Après exposition prolongée à la vancomycine +++ Les souches hgisa sont plus fréquentes 1 à 25 % des SARM selon les régions en France Exceptionnellement SASM Peuvent diffuser en l absence de sélection par un GP En augmentation = «Vancomycin creep» 2000 à 2005 : de 1 mg/l des CMI vanco vis-à-vis des S. aureus catégorisés sensibles Ho PL, J Infect, 2010

50 IMPORTANCE CLINIQUE DES GISA Apparition inquiétante car impasse thérapeutique Augmentation des CMI corrélée à une mauvaise évolution clinique Corrélation entre la CMI vancomycine et le pronostic des infections à SARM Source : Soriano A., CID, 2008 => Nécessaire de les détecter mais difficile

51 DÉTECTION SUR L ANTIBIOGRAMME ATB Charge du disque Concentrations critiques (mg/l) Diamètres critiques (mm) S R S R Vancomycine 30 µg 2 > Teicoplanine 30 µg 2 > Critères de suspicion de la sensibilité diminuée aux GP : => CMI Méthode par diffusion en milieu gélosé : Diamètre de la zone d inhibition autour d un disque < 17 mm Diamètre de la zone d inhibition autour du disque de teico < 3 mm à celui autour du disque de vanco Quelques colonies présentes dans la zone d inhibition de l un des deux GP Phénomène d interaction (synergie ou antagonisme) entre l un des deux GP et un disque d oxacilline à 5 µg Méthodes automatisées : souches catégorisés I ou R à l un des deux GP

52 MÉTHODES DE DÉTECTION Etest Très bonne technique 2McF, BHI Incubation 48h Lecture parfois difficile si souche hétérogène : attention aux microcolonies dans la zone d inhibition Coût élevé, non automatisable Analyse de population inoculum 2 McF, 50 l, cœur cervelle «gold standard» mais long, fastidieux, réservé à des laboratoires spécialisés

53 CNR des Staphylocoques, LYON ANALYSE DE POPULATIONS témoin Vanco 2 mg/l Vanco 4 mg/l Analyse de population : inoculum 2 McF, 50 l, cœur cervelle Vanco 6 mg/l Vanco 8 mg/l Vanco 16 mg/l

54 ANALYSE DE POPULATIONS

55 ÉPIDÉMIOLOGIE DES SARM GISA AU CHU DE GRENOBLE nombre de patients

56 VRSA Actuellement 10 souches VRSA découvertes depuis 2002 (USA, Iran, Inde) Aucun lien entre elles Co-infection préalable ERG-SARM Acquisition de l opéron VanA décrit chez les entérocoques : haut niveau de résistance Pas de problèmes de détection

57 STREPTOCOCCUS CF C OURS DU PNEUMOCOQUE

58 ENTEROCOCCUS

59 RÉSISTANCE NATURELLE pénicillines (G), M, céphalosporines (C3G) aminosides (bas niveau) acide nalidixique Fluoroquinolones Phénicolés Macrolides Cotrimoxazole Colistine

60 ENTÉROCOQUE ET BETA-LACTAMINES Production d une PLP5 naturelle de faible affinité pour les β-lactamines R naturelle de bas niveau Chez E. faecalis, l ampicilline a une relative affinité Résistance par augmentation de la production de PLP5 <5% des souches Chez E. faecium Résistance modérée par hyperporduction de PLP5 (CMI entre 4 et 16 mg/l) R haut niveau : mutations au niveau du gène codant pour la PLP5 (CMI entre 16 et 256 mg/l)

61 ENTÉROCOQUES ET AMINOSIDES Résistance naturelle de bas niveau CMI=4-256 mg/l β-lactamine + aminoside : synergie bactéricide R de haut niveau par acquisition d un gène codant pour une enzyme modificatrice (CMI > 500mg/l) perte de la synergie β-lactamine + aminoside EARSS 2011, 33.7% des souches de E. faecalis présentait un haut niveau de résistance à la gentamicine

62 EARSS 2011: E. FAECALIS ET AMINOSIDES

63 ENTÉROCOQUES ET GLYCOPEPTIDES Naturellement sensibles aux glycopeptides CMI modale à la vancomycine : 1 mg/l CMI modale de la teicoplanine : 0,5 mg/l Sauf E. gallinarum, E. casseliflavus, E. flavescens (< 3% des entérocoques isolés) Résistance naturelle de bas niveau à la vancomycine (CMI 2-32 mg/l) avec une sensibilité conservée à la teicoplanine 1 ers à avoir acquis une résistance plasmidique acquise aux GP

64 APPARITION DES VRE 1986 : premiers entérocoques résistants à la vancomycine Etats-Unis Sélection par surconsommation de vancomycine par voie oral Epidémies liées à la diffusion de souches clonales au sein d un hôpital ou entre hôpitaux. Portage extra-hospitalier faible. Europe Rôle de la chaîne alimentaire? Isolement de E. faecium VanA chez le bétail au Royaume-Uni, en Allemagne et au Danemark Rôle de l avoparcine utilisé comme facteur de croissance chez les animaux en Europe (interdit depuis 1997)? Portage dans la population communautaire (discuté)

65 MÉCANISME DE RÉSISTANCE Support génétique Plusieurs gènes «Van» groupés en opérons Modification de la cible Acquisition de nouvelles enzymes synthétisant des précurseurs de faible affinité pour les GP Remplacement du résidu D-Ala-D-Ala terminal par un D-Ala-D-Ser ou un D-Ala-D-Lac Elimination des précurseurs normaux de haute affinité (synthétisés par les enzymes normales)

66 PHÉNOTYPES DE RÉSISTANCE Résistance acquise Type VanA VanB VanD VanG VanE Niveau Haut Variable Modéré Faible CMI-Van 64-> CMI-Tei , ,5 0,5 0,5-1 Résistance naturelle VanC1/C2/C3 Bas niveau Expression Inductible Inductible Constitutive Inductible Inductible Constitutive inductible Localisation Plasmide Chromosom e plasmide Transférable Tn1546 Tn1547 ou Tn1549 Cible modifiée Espèces D-Ala-D- Lac E. faecium E. faecalis E. avium E. durans Chromosome Chromosome Chromosom e Chromosome D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser D-Ala-D-Ser E. faecium E. faecalis E. faecium E. faecium E. faecalis E. gallinarum E.casseliflavus E.flavescens

67 DÉTECTION DES SOUCHES ERV Détermination des CMI Lorsque par la méthode de diffusion en gélose, après 24h d incubation : Diamètre de la zone d inhibition autour d un disque < 17 mm Diamètre de la zone d inhibition autour du disque de vanco < 3 mm à celui autour du disque de teico Quelques colonies présentes dans la zone d inhibition de l un des deux glycopeptides Lorsque les souches sont catégorisés I ou R à l un des deux GP par les méthodes automatisés ATB Charge du disque Concentrations critiques (mg/l) Diamètres critiques (mm) S R S R Vancomycine 30 µg 4 > Teicoplanine 30 µg 4 >

68 IMPORTANT : IDENTIFICATION DE L ESPÈCE E. faecium/e. faecalis : risque d épidémies E. casseliflavus/e. gallinarum/e. flavescens : pas de risque Galeries d identification : confusion fréquente E. faecium et E. gallinarum!!

69 DÉTECTION SUR MILIEU CHROMOGÈNE ChromID VRE (BioMérieux) 2 substrats chromogènes (α-glucosidase, β-glucosidase) α-glucosidase : bleu vert E. faecalis β-glucosidase : violet E. faecium Vancomycine (8 mg/l)

70 PCR maison DÉTECTION PAR BIOLOGIE MOLECUALIRE PCR + Hybridation GénoType Enterococcus (Hain Lifescience) Principe Extraction de l ADN à partir de la culture Amplification de l'adn par PCR (amorces biotinylées) Hybridation des amplicons sur bandelettes (sondes) Révélation chromogénique (streptavidine-pal + substrat) Délai < 5h Identification : spécificité 100% Détection génotype 100%

71 EARSS 2011 : E. FAECIUM ET VANCOMYCINE

72 EPIDEMIOLOGIE FRANCE Jusqu en 2003 : proportion de VRE stable (< 2%) avec de rares épidémies de diffusion limitée Emergence en 2004 : signalements d infections nosocomiales à ERG et survenue d épidémies hospitalières d ampleur inhabituelle Enjeu : Evolution vers un état endémique comme aux Etats-Unis Risque de transfert des plasmides de résistance aux SARM!

73 VRE COLONISATION ET INFECTION E. faecalis E. faecium

74 EPIDÉMIES VRE phases épidémiques - Mars : 7 patients - juillet février 2012 : 21 patients (dont un faux-positif non confirmé par la culture) 3 clones différents en typage moléculaire - clone St-Julien A1 : 23 patients - clone GRE-A1 : 1 patient - clone GRE-A2 : 1 patient + autres clones Prélèvements cliniques 8 patients ont eu un prélèvement clinique positif à VRE dont deux patients avec hémocultures positives

75 CORYNEBACTERIUM

76 CORYNEBACTERIUM ET RÉSISTANCES peu de résistances naturelles sauf fosfomycine, imidazolés, pénicilline M, aztréonam, ceftazidime sauf C. jeikeium, et C. urealyticum : fréquence des R acquises, modifiant le phénotype de base résistance > 80% acquise aux β-lactamines, aminosides, macrolides, fluoroquinolones absence de pénicillinases ou céphalosporinases R souvent croisée aux β-lactamines par modification des PLP sensibilité habituelle à la pristinamycine sensibilité constante aux glycopeptides

77 LISTERIA

78 LISTERIA ET RESISTANCE Résistances naturelles : oxacilline, céphalosporines, lincosamides, fosfomycine, fluoroquinolones (bas niveau) Résistance acquise : pas de conséquence clinique jusqu à présent car ne touchent pas les antibio de premières lignes Cependant augmentation des CMI aux aminopénicillines surveillance ++. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p

79 LES ANTIBIOTIQUES LES PLUS RÉCENTS

80 DAPTOMYCINE Lipopeptides Bactéricide Composé semi-synthétique: Streptomyces roseosporus Action Ca++-dépendante sur la membrane plasmique (dépolarisation et effet bactéricide) Spectre limité aux bactéries à Gram positif aérobies ou anaérobies Cibles: SARM, GISA, GRE Fréquence de mutants spontanés < Mécanismes de R complexes (mutations mprf : régulation de la charge membranaire bactérienne Détection phénotypique difficile (Ca++) Ann. N.Y. Acad. Sci (2013)

81 TIGÉCYCLINE Glycylcyclines Composé dérivé de la minocycline (formulation IV Inhibition de la synthèse protéique au site A du ribosome 30S (bloque l attachement de l aminoacyl ARNt) Bactériostatique Spectre large: Staphylococcus (SARM, GISA), Streptococcus, Enterococcus (VRE), Campylobacter, Haemophilus, Moraxella, Neisseria, Pasteurella, certaines entérobactéries, Acinetobacter, Stenotrophomonas, Anaérobies, etc. Activité conservée vis-à-vis des souches R aux tétracyclines par efflux ou protection ribosomale Résistance par efflux chez Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter. Pas de souche «naturelle» de sensibilité diminuée isolée jusqu alors. Diagn Micorbiol Infct Dis (2013)

82 LINEZOLIDE Oxazolidinone Composé synthétique Inhibition de la synthèse protéique (inhibition de l initiation par action au niveau du site P de l ARNr23S) Action limitée aux bactéries à Gram positif (résistance naturelle par efflux chez les bactéries à Gram négatif) Spectre: Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Corynebacterium, Anaérobies à Gram positif, Mycobacterium sp. (not. MTB), Nocardia sp. Résistance par mutations du ribosome 23S positions 2505, 2447, 2500, 2576, fréquence faible (10-9 à ) rarement décrites chez Enterococcus, S. aureus, S. epidermidis Résistance par methylation ribosomale gène cfr chez S. aureus et S. sciuri, méthylation de A2503