Agranulocytose fébrile. Dr Emmanuel Forestier Service de maladies infectieuses Centre Hospitalier Métropole Savoie

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1 Agranulocytose fébrile Dr Emmanuel Forestier Service de maladies infectieuses Centre Hospitalier Métropole Savoie

2 Cas clinique Vous êtes médecin généraliste dans un charmant petit village en fond de vallée alpine. Vous vous apprêtez à fermer votre cabinet après une matinée de samedi chargée. Arrive Mr C (que vous connaissez bien) qui présente une température à 39.5 C 10 jours après une première cure de cis-platine et gemcitabine pour un cancer bronchique. L EG est conservé et l examen clinique est par ailleurs normal. Le bilan fait la veille montre à la NFS des PNN à 0,2G/l. Que faites vous?

3 Cas clinique Vous êtes urgentiste dans un charmant centre hospitalier de l arc alpin. Vous êtes de garde un samedi après-midi. Arrive Mr C (que vous ne connaissez pas) adressé par son médecin traitant pour une agranulocytose (PNN 0,2G/l) fébrile 10 jours après une première cure de cis-platine et gemcitabine pour un cancer bronchique. L EG s est altéré depuis qu il a vu son MT. L examen clinique montre une T à 38.7 C, une TA à 90/50, une FC à 115/min et une Sa02 à 94%. L examen clinique est normal par ailleurs. Que faites vous?

4 Cas clinique Vous êtes infectiologue dans un charmant centre hospitalier de l arc alpin. Votre collègue pneumologue vous demande votre avis à propos de Mr C hospitalisé depuis 6 jours pour une agranulocytose fébrile survenue 10 jours après une première cure de cis-platine et gemcitabine pour un cancer bronchique. Le bilan de première intention était négatif. Il est depuis 5 jours sous vancomycine et piper-tazo. Il reste fébrile à 39 C. Que faites vous?

5 La problématique Fièvre au cours des neutropénies Fréquente Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles (Cullen et al NEJM 2005;353:988-98) Leucémies/greffe: 70% des patients (Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87) Répétée Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes (Cullen et al NEJM 2005); Leucémies/greffe: 15% des patients (Akova et al CID 05) Rarement documentée Tumeurs solides: 5-7% (Cullen et al NEJM 05) Leucémies/greffe: 22-39% (Bucaneve et al NEJM 05)

6 La problématique Agranulocytose fébrile = affection grave Modèles animaux Infection plus fréquente, plus rapide, inoculum plus faible, peu de signes inflammatoires, décès plus fréquent Mortalité chez l homme 4% toute neutropénie fébrile 6 à 10% si bactériémie

7 La problématique Particularités du patient neutropénique Portes d entrée multiples: peau (KT) et muqueuse (tube digestif +++) Traitements immunosuppresseurs associés (corticoïdes, cytotoxiques) Peu de réaction inflammatoire 1 cas sur 2 sans autre signe que la fièvre Risque d aggravation lors de la remontée des PNN Causes de fièvre multiples (paranéoplasique, médicament, transfusion, mucite )

8 Freifeld CID 2011

9 Définitions Agranulocytose fébrile PNN < 500/mm 3 (ou attendus dans les 48h) Profonde < 100/mm 3 Fièvre 38,3 C une fois ou 38 C 1h Durée Courte 7 jours < longue Le risque d infection et de décès augmente avec la profondeur et la durée de l AF

10 Agranulocytose: étiologies Acquise Iatrogène (toxique ou immuno-allergique) Infectieuse Néoplasique (envahissement médullaire) Auto-immune Idiopathique Congénitale Maladie de Kostman, syndrome de Wiscott Aldrich

11 Agranulocytose fébrile: étiologies Etude multicentrique française (n = 513) Fièvre d origine inconnue: 59% Fièvre cliniquement documentée: 8% Fièvre microbiologiquement documentée: 33% (dont 88% de bactériémies) CG+: 63.9% SCN: 30.8% Streptocoques: 23.7% S. aureus: 8.3% BGN: 33.1% E. coli: 17.7% Pseudomonas: 7.7%

12 Données microbiologiques Wisplinghoff CID 2003; 36:

13 Données microbiologiques Sévérité variable selon le germe Blot F Crit Care Med 2001

14 Données microbiologiques En résumé Augmentation des CG+ (SCN, S. aureus) KT, prophylaxie par FQ Diminution des BG- (E.coli > P. aeruginosa) Sévérité BG- > CG+ Place des levures limitée (patient d hémato surtout) mais sévérité +++

15 Thérapeutique

16 Thérapeutique Bilan initial Patients à haut risque Neutropénie profonde prolongée Signes cliniques et biologiques de gravité Sepsis sévère Transa > 5N, Cl créat < 30mL/min Atteinte digestive Infection de KT Infection pulmonaire chez BPCO MASCC score < 21

17 Thérapeutique Bilan initial MASCC Score < 60 ans 2 Ambulatoire 3 Importance de l AEG liée à l AF 0/3/5 Pas d hypota (> 90mmHg) 5 Pas de déshydratation 3 Pas de BPCO 4 Pas d infection fongique antérieure 4

18 Thérapeutique Bilan initial Données cliniques ATCD de portage de BMR Ttt prophylactique (FQ, antifongique) Biologie NFS, (CRP), iono, urée, créat, BH 2 hémocultures (avec différentielle si KT) Autres prélèvements microbio selon clinique Radiologie RP si signes clinique d atteinte respiratoire

19 Thérapeutique

20 Thérapeutique Commentaires On ne sait pas ce qu on traite, et le plus svt on ne le saura jamais mais il faut traiter vite! Contraintes Clinique et imagerie peu contributifs Réévaluation indispensable à 72 heures Aggravation précoce = échec Amélioration même imparfaite = succès Prise en compte des résultats microbiologiques et paracliniques

21 PEC ambulatoire Thérapeutique Commentaires A discuter au cas par cas Evaluation clinique rigoureuse En lien avec spécialiste en charge du patient Ciprofloxacine ou ofloxacine? Pas de FQ si utilisées en prophylaxie. Place de la ceftriaxone? Alternative AUGMENTIN: clindamycine

22 PEC hospitalière Thérapeutique Commentaires Stratégie ESCIL Place des aminosides Place des «anti Gram +» Place des antifongiques Place des facteurs de croissance Mesures d hygiène

23 Problématique Thérapeutique Commentaires Mortalité élevée = Nécessité d une ATB efficace rapide si infection bactérienne Antibiothérapie à spectre large = Pression de sélection

24 Thérapeutique Stratégies ESCIL Escalade «Privilégie» les ATB Desescalade «Privilégie» le patient ATB spectre étroit initiale Adaptation selon prélèvement Elargissement si aggravation Arrêt précoce (72h) des ATB si apyréxie depuis 48h et prélèvement neg ATB spectre large initial Restriction spectre si bactério neg et initialement pas grave Arrêt précoce (72h) des ATB si apyréxie depuis 48h et prélèvement neg Averbuch et al

25 Thérapeutique Place des aminosides Référence historique du traitement de l AH: β lactamine + aminoside Pas de bénéfice démontré et plus d EI association vs monothérapie Mais Augmentation prévalence des BMR Cas particulier des sepsis sévères et choc Restent indiqués dans ces situations Paul. Cochrane Database Systematic Reviews 2003

26 Thérapeutique Place des anti-gram + Référence: vancomycine - Alternatives: daptomycine, linézolide, ceftaroline Pour Augmentation de la fréquence des CG+ Pourrait diminuer l exposition aux antifungiques Couvertures des entérocoques si usage C3G Contre CG+ moins grave que BG- Effets indésirables Vanco: insuffisance rénale Linézolide: tox médullaire Coût (dapto, linézolide, cefta) Pas de bénéfice démontré (mais études anciennes) Paul et al Cochrane 2014 Vardakas Lancet ID 2005; 5:

27 Thérapeutique Place des anti Gram + En première intention si Sepsis sévère ou choc septique Pneumopathie à la radio Infection de KT suspectée ou prouvée Infection peau et tissus mous Mucite sévère si ATB prophylaxie par FQ Hémoc + à CG+ genre staph Colonisation connue à SARM, ERG ou PSDP Reco IDSA 2010

28 Thérapeutique Place des antifungiques Toujours si infection documentée à levures Patient à haut risque En cas d AF longue, fièvre persistante après 4 à 7 jours malgré une antibiothérapie à large spectre Discuter ttt préemptif si très haut risque Patient à bas risque Pas d indication à un traitement empirique Reco IDSA 2010

29 Thérapeutique Place des antifungiques Quels antifungiques? En première intention: AmphoB liposomale, ou casponfungine, ou voriconazole Discuter fluconazole en première intention si pas d ATCD de ttt récent avec azolé, de portage de Candida non albicans, et absence de signe de gravité Adaptation selon les résultats des prélèvements Reco IDSA Pappas CID 2009

30 Antibiothérapie des neutropénies fébrile CHRU Lille 2013 Neutropénies courtes (lymphomes, MM - hors autogreffe) Neutropénie < 8j chez un patient sans ATB/hopital dans les 3 mois Pas de notion de BMR Patient stable: neutropénie fébrile sans signe de gravité - Céfotaxime - ou Claventin 100 mg/kg/j 200 mg/kg/j (max 20g) Sepsis sévère = sepsis + hypoperfusion et/ou défaillance d organe 100 mg/kg/j Gentamicine - Céfotaxime + OU - ou Claventin Lévofloxacine (si CI aminosides et pas de prophylaxie) 200 mg/kg/j (max 20g) Sepsis sévère et portage CONNU de BLSE 7 mg/kg/j 500mg/12h J1 Puis 500mg/j 50 mg/kg/j (max 3g) Imipénème + Genta ou levo (si CI aminosides) Changement pour autre β-lactamine IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ecbu A discuter si BLSE sensible autre βlactamine

31 Echec 1 ère ligne, ou 1 ère ligne si > 8j de neutropénie ou notion de BMR ou patient hospitalisé et/ou sous C3G/quinolones dans les 3 mois 200 mg/kg/j (max 20g) 100 mg/kg/j (max 8g) 60 mg/kg/j (max 6g) 50 mg/kg/j (max 3g) Pipé/Tazo Ceftazidime Cefepime Imipénème Exception Monothérapie si NF sans signe de gravité BLSE documenté Si sepsis sévère/choc septique/bgn multi-r Ajouter: Si choc septique/cg+/ilc/ceftazidime Ajouter: Amikacine 20 mg/kg /j 3 j Vancomycine 40 mg/kg/j Gentamicine 7 mg/kg si BLSE Arret si pas de CG+ aux HC Ciprofloxacine 400mg/8h si CI aminosides Imipénème si portage BLSE CONNU Changement pour autre β-lactamine : IMPERATIF si pas de BLSE aux hémocs/ecbu A discuter si BLSE sensible autre βlactamine

32 RÉEVALUATION A 72h SUCCES CLINIQUE ECHEC CLINIQUE HC - HC + HC - Adaptation ATBGr Arret aminoside/fq J3 Modif b-lactamine Selon clinique/atcd/bmr Arret vanco si HC- Sortie neutropénie: Arret b-lactamine Poursuite même TT jusqu à J5 Neutropénie < 10j (7j TT min) Antifongique Scan tho Neutropénie > 10j 3ème ligne: «rattrapage» = Cas par cas Amorce de remontée de PNN: Discuter arret ATB si 7j TT min et 72h apyrexie min Cas particulier de P. aeruginosa Pas d éléments prédictifs de souches multirésistantes Choc/portage/infection à PA/HC à BGN non amélioré sous TT initial: discuter Colimycine: à UI/Kg en 3 perfs + ceftazidime (bolus 2g, puis 100mg/kg/j) + amikacine 25 mg/kg

33 Thérapeutique Place des facteurs de croissance Indication en prévention de la survenue d une agranulocytose Pas d indication en cas d agranulocytose fébrile installée Reco IDSA 2010

34 Mesures d hygiène Pas d isolement en chambre seule, application des précautions standard (hors greffe de moëlle) Eviter les plantes en pot et les fleurs dans les chambres

35 Questions sans réponse Durée de traitement des bactériémies Arret ou pas ATB quel que soit niveau de PNN? Impact BMR/ATB inadapté et mortalité Pas significatif, mais Prise en compte d un portage/atcd de BMR Uniquement selon sévérité clinique? Carbapénémases Obsession de l épargne des carbapénèmes

36 Traitements prophylactiques Antibiotiques FQ si neutropénie profonde et prolongée attendue Antifongiques Réservés aux patients d hématologie Antiherpétiques Réservés aux patients d hématologie

37 Conclusion Evaluation initiale du patient fondamentale Trouver le bon compromis entre «paracétamol monothérapie» et «vanco-imipénème-genta-caspo pour tout le monde» Affaire de spécialiste, quand même