Le tableau clinicobiologique. Diagnostic génétique de l hémochromatose. Mini-revue

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1 Mini-revue Hématologie 2004 ; n 6 : Diagnostic génétique de l hémochromatose Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 04/10/2017. V. David 1 A.-M. Jouanolle 1 J. Mosser 2 P. Brissot 3 Y. Deugnier 3 J.-Y. Le Gall 2 1 Laboratoire de génétique moléculaire et hormonologie, CHU Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guilloux, Rennes Cedex 9 2 UMR 6061 CNRS Faculté de médecine, 2 av. du Professeur Léon Bernard, Rennes 3 Service des maladies du foie, U620, Rennes L hémochromatose classique (HFE1) est connue comme une maladie due à une surcharge ferrique progressive, héréditaire, suivant un modèle autosomal récessif, et affectant des sujets d origine caucasienne. En Europe du Nord, 90 % des cas sont liés à l homozygotie, à cause de la mutation C282Y du gène HFE1. Le tableau clinique classique de l hémochromatose : hyperpigmentation diffuse (mélanodermie), hépatomégalie, diabète et cardiopathies ne sont que rarement observés. La plupart du temps, le diagnostic est suspecté sur des signes plus précoces et des symptômes comme l asthénie, l arthropathie, l élévation du niveau d aminotransférase et des anomalies biochimiques du métabolisme du fer. La saturation accrue de la transferrine est le test isolé le plus sensible pour la détection phénotypique de la maladie. La découverte du gène HFE1 a permis une puissante analyse de sang liée à la génétique : la présence de la mutation C282Y à l état homozygote laisse, dans la plupart des cas, établir le diagnostic de manière non invasive (c est-à-dire sans biopsie du foie). À côté de cette entité classique, plusieurs autres formes rares de surcharge héréditaire du fer ont été décrites : HFE2 ou hémochromatose juvénile, due aux mutations de deux gènes différents, l hémojuvéline (HFE2A) et l hepcidine (HFE2B) ; HFE3, liée aux mutations du gène du récepteur 2 de la transferrine (TfR2) ; HFE4, due aux mutations de la ferroportine codant SLC40A1 ; et pour finir une forme héréditaire impliquant le gène H-ferritine. Mots clés : hémochromatose, diagnostic, génétique, transferrine, ferritine Correspondance et tirés à part : V. David Le tableau clinicobiologique de l hémochromatose est connu depuis la fin du XIX e siècle ; il a cependant fallu attendre le milieu des années 1970 pour que soient démontrés son caractère héréditaire et sa transmission autosomique récessive [1]. Le gène, maintenant appelé HFE1, a été cloné en 1976 [2]. Outre ses implications plus fondamentales sur le métabolisme du fer, cette identification a été rapidement suivie d un démembrement nosologique de l hémochromatose génétique, en montrant que ce phénotype pouvait relever d anomalies de gènes différents. Le clonage de HFE1, suivi de l identification de cinq autres gènes res- 447

2 448 ponsables de phénotypes hémochromatose, a modifié la stratégie diagnostique des surcharges martiales. Hémochromatose HFE1 La forme classique de l hémochromatose, maintenant désignée par HFE1, est considérée comme une anomalie de la régulation intestinale du fer se traduisant par son accumulation progressive généralisée, en particulier dans le tissu hépatique, avec une prédominance hépatocytaire et centrolobulaire. Le tableau clinique, rarement observé aujourd hui en raison d une prise en charge précoce, apparaît habituellement entre 30 et 40 ans chez l homme, plus tardivement chez la femme pour des raisons physiologiques (pertes de fer du fait des règles et éventuellement des grossesses). Ce tableau clinique associe de façon variée différents signes et syndromes : mélanodermie (en fait coloration brun-grisâtre de la peau), cirrhose évoluant dans un tiers des cas vers un hépatocarcinome, diabète insulinodépendant, insuffisance hypophyso-gonadique, cardiomyopathie hypertrophique, arthropathies dont la plus caractéristique touche les 2 e et 3 e articulations métacarpophalangiennes. Devant ce type de manifestations, le diagnostic est évoqué sur la base des résultats biologiques : augmentation de la sidérémie, augmentation du coefficient de saturation de la transferrine, hyperferritinémie, reflet quantitatif de la surcharge martiale. Le diagnostic est définitivement prouvé par la ponction biopsie hépatique, qui permet de visualiser la surcharge ferrique à prédominance hépatocytaire et de la quantifier de façon précise par un dosage du fer après minéralisation tissulaire. Les résultats de la thérapeutique, c est-à-dire des saignées, dépendent fortement de la précocité du diagnostic : à un stade évolué, seule la cardiomyopathie est régressive, contrairement aux autres atteintes tissulaires (cirrhose, diabète, arthropathies, endocrinopathies). En revanche, lorsque le diagnostic est posé avant la constitution des lésions tissulaires et qu est instauré un rythme adapté de saignées, l espérance de vie des patients rejoint celle de la population générale [3]. La nécessité d un diagnostic et d un traitement précoce avant l apparition des signes cliniques est donc rapidement apparue et le diagnostic biologique s est substitué au diagnostic clinique. Une telle stratégie a fait disparaître le tableau classique de la maladie, qui ne s observe plus que de façon tout à fait exceptionnelle. Actuellement, le diagnostic d hémochromatose est le plus souvent évoqué devant des signes mineurs tels qu asthénie, arthralgies, augmentation inexpliquée des transaminases, ou porté de façon fortuite devant des perturbations biologiques dont la plus spécifique est l augmentation du coefficient de saturation de la transferrine. Dans ces conditions, l apport de la génétique moléculaire, c est-à-dire la recherche de mutations dans le gène HFE1, éventuellement dans les autres gènes HFE, est devenu décisif. Le gène HFE1 Le gène de l hémochromatose HFE1 a été localisé dès 1975 sur le bras court du chromosome 6, en 6p21-3, sur la base d une forte association avec l antigène tissulaire HLA-A3, et cloné en 1996 ; il est en fait situé en 6p22 à environ 4,5 mégabases télomériques à HLA-A. Il s étend sur 12,2 kb, est organisé en 7 exons et code une protéine présentant de très fortes homologies avec les molécules HLA de classe 1, en particulier HLA-A2 et HLA-G. La protéine HFE est en effet une glycoprotéine de 343 acides aminés constituée de trois domaines extracellulaires a1, a2 et a3, d un domaine transmembranaire unique et d une courte extrémité COOH terminale intracytoplasmique ; le domaine a3 comportant un pont disulfure est de type immunoglobulin-like qui se lie à la b2 microglobuline. Malgré sa très forte homologie avec les molécules HLA classe 1, les études structurales montrent que HFE n est pas capable de lier les peptides endogènes, ni d ailleurs de fixer avec une grande affinité les métaux. Une telle molécule HLA classe 1 n avait a priori aucun rapport avec le métabolisme du fer. La preuve définitive de son implication a été apportée par des souris dont le gène HFE avait été inactivé (HFE-/-), et qui montraient un phénotype de surcharge en fer tout à fait semblable à celui de l hémochromatose [4] ; le clonage du gène HFE1 a également donné une explication à l observation qui avait été faite peu de temps auparavant d une surcharge en fer chez les souris invalidées pour le gène de la b2 microglobuline [5]. Mutations du gène HFE1 C282Y Localisée dans l exon 4, il s agit d une transition guanine/adénine en position 845, ayant pour conséquence le remplacement de la cystéine 282 par une tyrosine et entraînant la disparition du pont disulfure du domaine a3 et la capacité de celui-ci à se lier à la b2 microglobuline. Cette mutation C282Y est originaire d Europe, où elle présente un gradient décroissant nord-ouest/sud-est, les fréquences les plus élevées d hétérozygotes étant retrouvées en Irlande (20 %) et en Bretagne (16 %) [6]. Elle est également présente dans les zones d émigration européennes, essentiellement États-Unis, Canada et Australie, mais n est pas retrouvée dans les populations africaines et asiatiques. L hémochromatose HFE1, maladie héréditaire autosomique récessive au sens mendélien du terme, doit maintenant être considérée comme l homozygotie C282Y. La fréquence des homozygotes C282Y chez les sujets hémochromatosiques suit le même gradient décroissant nordouest/sud-est : elle est de plus de 95 % dans le Nord-Ouest de l Europe et peut descendre à 40 % dans le Sud de l Italie [7] et à 30 % en Grèce [8], suggérant l existence d autres gènes responsables du phénotype hémochromatose. Dans les études de population en Europe de l Ouest, en particulier en Bretagne, la fréquence des homozygotes

3 C282Y est d environ 5 [9]. Dans ces régions, il s agirait donc de la maladie héréditaire la plus fréquente, susceptible de bénéficier d un dépistage systématique en raison d un traitement simple et efficace. L intérêt d un tel dépistage systématique est cependant aujourd hui remis en cause par la faible pénétrance de cette homozygotie suggérée par plusieurs études récentes de population : non seulement l expression clinique de la maladie est faible, certains auteurs retenant le chiffre de 1 % [10], mais l expression biologique constante chez les hommes n est retrouvée que chez environ la moitié des femmes [11]. Les facteurs, sans doute en majorité génétiques, qui conditionnent cette expressivité clinique et biologique restent à découvrir. H63D et S65C Une vaste littérature a été consacrée à ces deux mutations largement répandues dans la population générale et à leur implication dans le déterminisme des surcharges martiales [12-14]. On peut aujourd hui les considérer comme de simples facteurs adjuvants de ces surcharges, en particulier à l état hétérozygote composite C282Y/H63D ou C282Y/ S65C, mais ne pouvant constituer la base d un conseil génétique. L absorption intestinale du fer En l absence de voie spécifique d excrétion, l homéostasie générale du fer repose sur une régulation étroite de l absorption intestinale, ayant lieu essentiellement dans le duodénum? HMOX1 Hème Hème Biliverdine Fe 2+ Fe 3+ DCYT Fe 2+ NRAMP2 et le jéjunum proximal au niveau des entérocytes des villosités, issus de la différentiation des cellules cryptiques. Les mécanismes de cette absorption intestinale sont encore imparfaitement connus. Ils concernent au pôle apical de l entérocyte deux voies différentes (figure 1) : une voie du fer héminique impliquant un transporteur spécifique pour le moment non identifié, ce fer héminique étant ensuite libéré de l hème sous l action de l hèmeoxygénase 1 (HMOX1), une voie du fer minéral dont les acteurs sont beaucoup mieux connus : le fer ferrique Fe +++ est réduit en fer ferreux Fe ++ sous l action de la ferri-réductase membranaire DCYTB, appartenant à la grande famille des cytochromes b. Ces ions ferreux pénètrent ensuite dans la cellule grâce au transporteur transmembranaire N-RAMP2 (encore appelé DCT1, DMT1 et SLC11A2) ; il s agit d un transporteur de cations divalents non spécifique du fer. Au pôle basolatéral de l entérocyte, la sortie du fer résulte de sa prise en charge par le transporteur IREG1 (ou ferroportine, SLC11A3 ou SLC40A1). IREG1 est couplé à l héphastine, ferroxydase transmembranaire et protéine cuivrique homologue de la céruloplasmine qui oxyde le fer ferreux en fer ferrique avant que celui-ci ne soit pris en charge par la transferrine sérique et distribué à tout l organisme. Le parcours intracellulaire de l ion ferreux entre les pôles apical et basolatéral de l entérocyte reste hypothétique ; cependant une partie du fer absorbé peut être stockée par la ferritine. Le rôle de HFE dans la régulation de cette absorption est démontré par la physiopathologie de l hémochromatose, mais les mécanismes en cause sont spéculatifs. La protéine Ferritine? IREG Héphaestine + apotf holotf Figure 1. Absorption intestinale du fer. 449

4 450 HFE est retrouvée à l aide d anticorps spécifiques à la membrane plasmique de divers types cellulaires ainsi qu à la membrane basolatérale des cellules polarisées de l estomac et du colon. Il a été montré que HFE était alors capable de former un complexe avec le récepteur de la transferrine, diminuant dans un rapport de 5 à 10 l affinité de celui-ci pour son ligand et entraînant donc une diminution de la captation du fer par la cellule [15]. Cette observation faite in vitro ne correspondrait à aucune réalité biologique. De toute façon, dans l intestin, la protéine HFE n a été caractérisée que dans les cellules des cryptes et avec une localisation non pas membranaire mais périnucléaire. Les autres hémochromatoses L étude de quelques cas sporadiques ou familiaux présentant des tableaux d hémochromatose non explicables par une homozygotie C282Y a conduit récemment à l individualisation de cinq autres formes de surcharge en fer héréditaire : hémochromatose type 2 (HFE2) (maintenant appelée 2A) ou hémochromatose juvénile : son tableau clinique s individualise simplement par une évolution accélérée avec, au premier plan, cardiomyopathie et hypogonadisme. Le gène localisé en 1999 en 1q21 vient d être cloné, il code l hémojuvéline dont les liens avec le métabolisme du fer sont pour le moment incompris [16], un autre type d hémochromatose juvénile, HFE2B. Récemment décrite, elle est due à des mutations du gène HAMP (codant l hepcidine) rapportées dans deux familles grecques consanguines [17]. L hepcidine est un peptide de 25 acides aminés, d abord caractérisé pour son activité antibactérienne, puis reconnu récemment comme un acteur déterminant du métabolisme du fer, potentiellement comme l agent hormonal de régulation des stocks tissulaires en fer [18, 19], hémochromatose type 3 (HFE3) : son tableau est identique à celui de HFE1 ; il s agit d une affection due à des mutations dans le deuxième récepteur de la transferrine (TfR2). La maladie n a été décrite que dans quelques familles en Italie [20-22] et plus récemment au Portugal [23], hémochromatose type 4 (HFE4) : cette affection présente trois particularités par rapport aux autres hémochromatoses : sa transmission est autosomique dominante et, sur le plan biologique, elle est caractérisée par une discordance entre une forte augmentation de la ferritinémie et un coefficient de saturation de la transferrine normal ou peu élevé [24] ; enfin sur le plan histologique, les dépôts de fer prédominent largement dans les cellules réticulo-endothéliales (cellules de Küppfer). Elle apparaît comme la plus fréquente des hémochromatoses après HFE1, avec un large spectre de mutations décrites dans la plupart des pays européens [25, 26], hémochromatose type 5 (HFE5) : décrite dans une seule famille japonaise, la maladie est également à transmission dominante et est due à une mutation dans le motif IRE des chaînes H de la ferritine [27]. Diagnostic 1. Il est devenu tout à fait exceptionnel que le diagnostic d hémochromatose soit évoqué devant l un des tableaux classiques de l affection ; dans la majorité des cas, ce diagnostic est porté devant quelques signes d appel et surtout à l occasion d un bilan biologique faisant apparaître une augmentation du pourcentage de saturation de la transferrine et/ou une hyperferritinémie. L une ou l autre de ces situations conduit à la prescription d une recherche de mutations C282Y : Si le sujet est homozygote C282Y, le diagnostic d hémochromatose HFE1 est établi et doit conduire à un bilan destiné à évaluer l importance de la surcharge martiale et ses conséquences tissulaires. Il a été montré que la ferritinémie, en dehors de tout autre contexte pathologique, en particulier inflammatoire, est un bon index quantitatif de cette surcharge. Cette surcharge peut également être estimée de façon non invasive par IRM hépatique ou RMN. Lorsque la ferritinémie est inférieure à 1000 lg/l, en l absence d hépatomégalie ou de signes de cytolyse telle qu une élévation des transaminases, il est admis que le risque de fibrose est nul et la ponction biopsie hépatique est donc sans objet. Au contraire, lorsque l une de ces conditions n est pas remplie, la biopsie s impose pour rechercher une fibrose et donc un risque évolutif vers la cirrhose et le cancer hépatocellulaire. Le nombre et le rythme des saignées seront adaptés à la valeur de ce bilan martial ; La recherche de mutations H63D et S65C est très souvent prescrite en même temps que la recherche de C282Y : elle conduit à mettre en évidence des génotypes de type hétérozygote composite C282Y/H63D et C282Y/S65C. Ces génotypes peuvent favoriser une surcharge en fer, en association avec d autres facteurs génétiques et/ou iatrogènes mais ne permettent pas de faire un conseil génétique dans la famille. 2. Dans quelque cas, un tableau clinicobiologique indéniable de surcharge en fer ne correspond pas à une homozygotie C282Y. Il est alors justifié d entreprendre, surtout s il existe une histoire familiale, la recherche systématique d autres mutations du gène HFE1 et des autres gènes HFE. Quelques notions pourront éventuellement servir à un ordre préférentiel de ces analyses : Un tableau classique d hémochromatose peut faire évoquer des mutations dans le gène TfR2, mais en pratique les mutations de ce gène sont rarissimes dans les populations d Europe du Nord ; Une expression clinicobiologique précoce orientera dans un premier temps vers les gènes de l hémojuvéline (HFE2A) et de l hepcidine (HFE2B) ; Une histoire familiale avec transmission dominante, une hyperferritinémie sans augmentation conséquente du pourcentage de saturation de la transferrine, éventuellement les données de l histologie, doivent orienter vers une hémochromatose de type 4. En termes de fréquence, ces anomalies de

5 Abstract Genetical diagnosis of hemochromatosis Classical hemochromatosis (HFE1) is known as a progressive iron overload disease, inherited in an autosomal recessive pattern, affecting subjects of Caucasian descent. In Northern Europe 90 % of cases are related to homozygosity for the C282Y mutation of the HFE1 gene. Classical clinical features of hemochromatosis: diffuse hyperpigmentation (melanodermia), hepatomegaly, diabetes and cardiopathy are rarely observed. Most of the time, the diagnosis is suspected on earlier signs and symptoms like asthenia, arthropathy, aminotransferase elevation and biochemical abnormalities of iron metabolism. Increased transferrin saturation is the most sensitive single test for phenotypic detection of the disease. The discovery of the HFE1 gene has provided a powerful genetic blood test: the presence of the mutation C282Y at the homozygous state permits, in most cases, to establish the diagnosis in a non invasive way (i.e. without a liver biopsy). Besides this classical entity several other rare forms of hereditary iron overload have been described: HFE2 or juvenile hemochromatosis due to mutations in two different genes, hemojuvelin (HFE2A) and hepcidin (HFE2B), HFE3 related to mutations in the transferrin receptor 2 gene (TfR2), HFE4 due to mutations in SLC40A1 coding ferroportin, and lastly an hereditary form involving the H ferritin gene. Key words: hemochromatosis, diagnosis, genetic, transferring, ferritin la ferroportine sont la deuxième cause de phénotype hémochromatosique. Il conviendra d écarter le syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie dû à des mutations du gène des chaînes L de la ferritine et qui se distingue du syndrome précédent par l absence de surcharge hépatique en fer. Conseil génétique Le conseil génétique de l hémochromatose HFE1 repose maintenant sur la génétique moléculaire, c est-à-dire sur la recherche de la mutation C282Y dans la famille d un probant homozygote. Cette recherche de mutation doit être effectuée chez les frères et sœurs du probant, tout sujet homozygote C282Y diagnostiqué devant ensuite faire l objet d un bilan complet suivi d une surveillance biologique, éventuellement d un traitement. Les enfants du probant ont une chance sur deux d être hétérozygotes, ce qui ne correspond à aucun risque particulier : chez ces enfants la recherche de C282Y ne présente donc pas d intérêt. Cependant la fréquence de la mutation est telle (15 % dans l Ouest de la France) que la probabilité d un mariage homozygote/hétérozygote, et donc d un homozygote parmi les enfants, est loin d être négligeable ; pour pallier cette éventualité, le moyen le plus simple est de faire une recherche de mutation chez le conjoint du probant. RÉFÉRENCES 1. Simon M, Bourel M, Genetet B, Fauchet B. Idiopathic hemochromatosis - Demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. N Engl J Med 1977 ; 297 : Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. 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