Principe actif: ménotropine d urine humaine; pays de provenance de l urine: Chine.

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1 Merional HG Composition Principe actif: ménotropine d urine humaine; pays de provenance de l urine: Chine. Excipients Poudre lyophylisée: lactose monohydrate. Solvant: chlorure de sodium 0,9%. Forme galénique et quantité de principe actif par unité 1 flacon de poudre lyophilisée contient: ménotropine avec 75, resp. 150 U.I. d activité folliculostimolante humaine et 75, resp. 150 U.I. d activité lutéinisante humaine. Indications/Possibilités d emploi Stimulation du développement folliculaire en cas d infertilité. Stimulation folliculaire simple Aménorrhée hypo- ou normogonadotrope, oligoménorrhée, cycles anovulatoires et insuffisance lutéale, n ayant pas répondu de manière adéquate à un traitement par le clomiphène. Stimulation folliculaire multiple Induction d une superovulation contrôlée chez des patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée. Posologie/Mode d emploi Le but de la thérapie est d induire un développement follicullaire avec des doses individuellement ajustées de Merional HG, puis de déclencher l ovulation avec une injection d hcg. La maturation folliculaire sera contrôlée par échographie, dosages hormonaux (oestrogènes) et dans

2 le cadre d une évaluation clinique. Seul l examen échographique permet de déterminer la taille et le nombre de follicules en voie de maturation (voir «Mises en garde et précautions»). Stimulation folliculaire simple En général, le traitement débute dans la première semaine du cycle, après menstruation spontanée ou induite, à raison de 75 UI/jour (ou 150 UI tous les 2 jours). Le traitement sera poursuivi jusqu à l obtention d un taux adéquat d oestrogènes (oestradiol plasmatique 1,1 2,9 nmol/l = pg/ml) et d un développement folliculaire approprié (diamètre du follicule dominant 18 mm). Si une réponse ovarienne n est pas obtenue, le traitement peut être interrompu ou il sera poursuivi avec une posologie augmentée à 2 flacons de Merional HG 75 UI/jour (= 150 UI d hmg). Le même cycle de traitement devrait être répété au moins deux fois avant d augmenter la posologie. Si les taux plasmatiques des oestrogènes augmentent trop vite (>100% en 2 3 jours), la posologie de Merional HG doit être diminuée. Si Merional HG est utilisé en combinaison avec de la FSH, son dosage devra être diminué en conséquence. En général, la phase de traitement avec Merional HG dure de 7 12 jours (maximum). Stimulation folliculaire multiple En général, le traitement prévoit l injection de UI après le 2 ème ou 3 ème jour du cycle, jusqu à l obtention d une maturation folliculaire adéquate. Dans certains cas (patientes avec faible réponse), des dosages plus élevés seront év. nécessaires. Dans la plupart des cas, le traitement ne dure pas plus de 10 jours. Si Merional HG est utilisé en combinaison avec la FSH, son dosage doit être diminué en conséquence. Déclenchement de l ovulation heures après la dernière injection de Merional HG on injecte une seule dose de UI d hcg, pour autant que les résultats cliniques et endocrinologiques indiquent une réponse ovarienne adéquate et non excessive (voir «Mises en garde et précautions»). L ovulation a lieu heures plus tard. On recommandera à la patiente d avoir des rapports sexuels tous les jours à partir du jour de l administration d hcg et jusqu à la période présumée d ovulation. Si aucune grossesse n est obtenue en dépit de la mise en évidence d une ovulation, le même cycle de traitement doit être répété de la même façon au moins deux fois avant d augmenter la posologie. Mode d administration Merional HG peut être injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Contre-indications

3 Grossesse, allaitement, insuffisance ovarienne primaire (hypogonadisme hypergonadotrope), hypersensibilité connue à la gonadotrophine ménopausique humaine (hmg), ainsi qu à d autres gonadotrophines (FSH, hcg) ou à l un des ingrédients indiqués sous «Composition», stérilité sans atteinte de la maturation folliculaire normale (sauf pour les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée), kystes ovariens sans rapport avec le syndrome des ovaires polykystiques, hémorragies gynécologiques pathologiques, carcinomes de l ovaire, de l endomètre ou du sein, tumeurs de l hypophyse ou de l hypothalamus, hyperprolactinémie, endocrinopathie d origine thyroïdienne ou surrénale non traitée. Mises en garde et précautions Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité et après exclusion de toute autre cause d infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique), et seulement lorsqu un suivi endocrinologique et clinique approprié au traitement peut être assuré. Avant le début du traitement, les causes d infertilité de la patiente et de son partenaire doivent être examinées de façon approfondie et les éventuelles contre-indications à une grossesse être exclues. La patiente et son partenaire doivent être informés qu un traitement de l infertilité par des gonadotrophines comporte les risques suivants: Hyperstimulation ovarienne La stricte observance de la posologie recommandée et des contrôles prescrits réduit le risque d une hyperstimulation ovarienne. Le risque d une hyperstimulation ovarienne et d une ovulation multiple doit toutefois être pris en considération. C est la raison pour laquelle la patiente doit être étroitement surveillée pendant toute la durée du traitement et pendant les 2 semaines suivant l administration d hcg. Dans les études cliniques, l incidence d un syndrome d hyperstimulation ovarienne grave a été inférieur à 1%. En général, une réponse ovarienne excessive au traitement par Merional HG ne provoque des effets indésirables graves que chez des patientes ayant reçu l hcg pour déclencher l ovulation (d ordinaire 1 2 semaines après l injection d hcg et l ovulation) ou celles enceintes. Si des symptômes tels que douleurs pelviennes et/ou sensations de tension abdominale (év. accompagnées de nausées et vomissements), ainsi qu un grossissement des ovaires devaient se manifester, ou si la réponse oestrogénique ou les examens sonographiques révèlent une réaction ovarienne excessive, le traitement par Merional HG doit être suspendu. Les critères d évaluation d une réponse ovarienne excessive après une stimulation folliculaire simple sont l augmentation du taux plasmatique d oestradiol à plus de 4000 pmol/l ou 1100 pg/ml et/ou la présence de plus de 3 follicules d un diamètre d au moins 16 mm. Une stimulation multifolliculaire augmente le risque d hyperstimulation lorsque le taux plasmatique d oestradiol dépasse 11 nmol/l ou 3000 pg/ml et que plus de 20 follicules ont un diamètre égal ou supérieur à 12 mm. Un taux d oestradiol dépassant 20 nmol/l ou 5500 pg/ml et la présence de plus de 40 follicules sont

4 des contre-indications à l administration d hcg. L abstinence sexuelle est alors recommandée. En cas d hyperstimulation ovarienne, d ascite avec ou sans épanchement pleural, d hydrothorax ou d hémoconcentration, un hyperaldostéronisme secondaire ou und hypercoagulabilité du sang peuvent se manifester. Ces symptômes doivent être contrôlés avec des mesures appropriées, renonçant dans la mesure du possible à des examens du bas-ventre pas absolument indispensables. En absence de grossesse, ces symptômes régressent spontanément dès les prochaines règles. Les cas sévères exigent néanmoins un traitement intensif. Lors de traitements de stimulation de la croissance folliculaire multiple, l aspiration de tous les follicules avant l ovulation peut diminuer le risque d une hyperstimulation ovarienne. Grossesses multiples Environ 20% de toutes les grossesses obtenues après un traitement par Merional HG/hCG sont des grossesses multiples et la majorité de celles-ci sont des grossesses gémellaires. Lors d un traitement d infertilité dans le cadre d une procréation médicalement assistée, le risque d une grossesse multiple augmente en proportion au nombre d ovules ou d embryons implantés. Avortements Le taux d avortements spontanés est plus élevé que dans la population générale, mais il est comparable à celui de femmes présentant des troubles de la fertilité. Des grossesses ectopiques peuvent se produire surtout chez les femmes avec des affections tubaires dans l anamnèse. Interactions Aucune interaction cliniquement significative n a été rapportée à ce jour. Une désensibilisation concomitante de l hypophyse par un agoniste de la GnRH peut rendre nécessaire l augmentation de la dose de Merional HG pour obtenir une réaction ovarienne adéquate. Grossesse/Allaitement Il existe des évidences de risque foetal basées sur l expérience chez l être humain et l animal, démontrant qu il dépasse largement les effets thérapeutiques positifs possibles. Pour cette raison le médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il n est pas connu si l hmg passe dans le lait maternel et quels effets elle pourrait exercer sur le nourrisson allaité. Par conséquent Merional HG est contre-indiqué chez la femme qui allaite. Effet sur l aptitude à la conduite et l utilisation de machines Jusqu à ce jour on ne connaît aucune influence de Merional HG sur l aptitude à la conduite et

5 l utilisation de machines. Effets indésirables Les effets indésirables sont répertoriés selon leur classe organique et leur fréquence d apparition: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000). Troubles généraux et réactions au site d injection Fréquents: réactions locales à l endroit de l injection, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, douleurs pelviennes, tension dans les seins. Troubles des organes de reproduction et des seins Fréquents: hyperstimulation ovarienne légère à modérée, agrandissement des ovaires, formation de kystes ovariens, grossesse multiple non désirée. Rares: hyperstimulation ovarienne grave avec ascite, hydrothorax, hémorragies intra-abdominales, diarrhée, hémoconcentration, oligurie et hypotension. Troubles gastro-intestinaux Fréquents: ballonnements, nausées, vomissements. Troubles cardiaques et de la circulation sanguine Rares: thrombo-embolies artérielles, occlusions vasculaires périphériques et cérébrales, embolies pulmonaires ou infarctus. Le principe actif contenu dans ce médicament est extrait de l urine humaine. Le risque de transmission d agents infectieux de nature connue ou inconnue ne peut donc être définitivement exclu. Surdosage Les effets d un surdosage de Merional HG ne sont pas connus jusqu à présent. Néanmoins, un syndrome d hyperstimulation ovarienne ne peut être exclu (voir «Mises en garde et précautions»). Propriétés/Effets Code ATC: G03GA02

6 Merional HG contient de la gonadotrophine humaine ménopausique (hmg) hautement purifiée extraite de l urine de femmes ménopausées. Pour obtenir une activité FSH à peu près égale à l activité LH, Merional HG est standardisé par adjonction de gonadotrophine chorionique humaine (hcg) hautement purifiée extraite de l urine de femmes enceintes. Chez la femme, l hmg induit la croissance et la maturation folliculaire, ce qui augmente la synthèse d oestrogènes. La prolifération de l endomètre est ainsi stimulée, ce qui permet l implantation et la nidation de l ovule fécondé. Pharmacocinétique Absorption La bioéquivalence des concentrations plasmatiques de FSH et LH après injection sous-cutanée et intramusculaire d hmg-ibsa n a pas été prouvée. Après administration unique de 300 U.I. d hmg-ibsa, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été calculés (valeur moyenne ± écart type): FSH C max (IU/l): s.c. 7,5 ± 2,8, i.m. 6,5 ± 2,1. T max (h): s.c. 21,8 ± 9,3, i.m. 19,4 ± 7,4. AUC 0 inf (IU h/l): s.c. 525,8 ± 95,8, i.m. 486,6 ± 131,3. LH C max (IU/l): s.c. 0,47 ± 0,32, i.m. 0,63 ± 0,52. T max (h): s.c. 9,8 ± 3,8, i.m. 9,1 ± 3,3. AUC 0 inf (IU h/l): s.c. 8,92 ± 7,61, i.m. 11,23 ± 8,77. Elimination La concentration sérique de FSH diminue avec une demi-vie de 45,2 h (i.m.), resp. de 41,1 h (s.c.). L hmg est excrétée principalement par voie rénale. Cinétique pour certains groupes de patients

7 On ignore si les paramètres pharmacocinétiques de l hmg subissent une modification chez les patientes en insuffisance rénale ou hépatique. Données précliniques On ne dispose pas de données précliniques. Remarques particulières Incompatibilités Ce médicament ne peut être mélangé qu aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation». Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l emballage après la mention «EXP». Remarques concernant le stockage Conserver à température ambiante (15 25 C), à l abri de la lumière et hors de la portée des enfants. Remarques concernant la manipulation La solution d injection doit être préparée immédiatement avant son emploi à l aide de la seringue préremplie de solvant fournie dans la confection. D éventuels restes de solution pas tout de suite employés doivent être éliminés. Numéro d autorisation (Swissmedic). Titulaire de l autorisation IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano. Mise à jour de l information Novembre 2010.