Le risque viral digestif POTHIER Pierre
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- Geoffroy Robichaud
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1 Le risque viral digestif POTHIER Pierre Centre National de Référence des virus entérique, Laboratoire de virologie, CHU de Dijon XXIIIe Congrès National de la SF2H, Lille, 8 juin 2012
2 Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité Mortalité infantile : 4,6 millions jusqu à la fin des années 70, 3,3 millions durant les années 80, 2,5 millions durant les années 90, et 1,8 millions dans les années Kosek M et al., Bulletin of the World Health Organization 2003,
3 Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité Baisse de la mortalité et une morbidité qui reste élevée Kosek M et al., Bulletin of the World Health Organization 2003,
4 Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité Cas communautaires en Europe Selles négatives 45% 10% Virus 45% Selles négatives 53% Bactéries-parasites Virus 33% 0 4 ans Tous âges confondus 14%
5 Les gastro-entérites virales en Europe Cas communautaires Selles négatives 45% Virus 45% Selles négatives 53% Virus 33% 10% Bactéries-parasites 14% 0 4 ans Tous âges confondus
6 Les gastro-entérites virales mortalité vs morbidité Adapté de Glass RI, 2008
7 Facteurs du risque viral digestif Les virus responsables de gastro-enérites. Caractéristiques génétiques des principaux virus. Facteurs de contagiosité et modes de transmission Caractéristiques épidémiologiques des gastro-entérites à norovirus
8 Virus responsables de gastro-entérites virus classiques Les autres Rotavirus groupe A Norovirus Astrovirus Adénovirus 40/41 Sapovirus Aichi virus (Picornaviridae) Entérovirus (parechovirus) Rotavirus groupe B groupe C Coronavirus Torovirus Picobirnavirus
9 Virus responsables de gastro-entérites 100% Répartition des virus entériques (%) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0-2 (n=230) 2-5 (n=110) 5-65 (n=633) >65 (n=338) Tranches d'âge Rotavirus Norovirus Sapovirus Astrovirus Aichi virus Adénovirus Distribution des virus des gastroentérites en fonction des tranches d âge
10 Caractéristiques génétiques
![[8]) VP7: type G (glycoprotéine) 15 sérotypes ou](/docs-images/69/60567798/images/11-1.jpg "génotypes.")
11 Les rotavirus : Complexité génétique et antigénique VP4: type P 13 sérotypes (ex P1A) 20 génotypes (ex [8]) VP7: type G (glycoprotéine) 15 sérotypes ou génotypes. Segmentation du génome possibilité de réassortiments
12 Diversité des rotavirus A humains Souches communes G1P[8]; G2P[4]; G3P[8]; G4P[8] et aujourd hui G9P[8] Génotypes inhabituels avec risque d émergence: G5; G6; G8; G10 et G12 Combinaisons G/P inhabituelles G1P[4], G2[P8]; G5P[8]; G8P[8] et G8P[6]. P[6] surtout associé aux types G usuels Transmission possible animal homme Réassortiments génomiques animal homme
13 Génotypes atypiques (G8 et G12) en Europe et risque d émergence saisons 2006 à 2009 G8: 0.25% 2% G12: 0.5% 7% selon les saisons Existe-t-il un risque d émergence?
14 Diversité des Génotypes de rotavirus selon les continents Génotypes inhabituels avec risque d émergence: G5; G6; G8; G10 et G12 Souches communes G1P[8]; G2P[4]; G3P[8]; G4P[8] et aujourd hui G9P[8]
15 Emergence des rotavirus G9 Evolution des génotypes G de rotavirus en France entre 2002 et 2011.
16 Emergence des rotavirus G Nombre cumulé des pays où circule le génotype G Apparition d un nouveau linéage
17 Les norovirus
18 Les norovirus Agent de Norwalk Calicivirus humains norovirus Ne se multiplient pas en culture cellulaire 1968 Epidémie ànorwalk 1972 Microscopie électronique Critères cliniques de Kaplan 1990 RT-PCR Norwalk virus Norovirus 1972, Kapikian Sapporo virus Sapovirus 1977, Chiba
19 Diversité génétique des Norovirus GGII: 19 génotypes >90% des épidémies Norovirus humains : GGI, GGII et GIV Aucune transmission de l animal à l Homme Norovirus GII plus grande hétérogénéité que les norovirus GI. GGII.4 Résultat probable d une plus grande évolutivité Norovirus GII.4: nombreux variants GGI: 8 génotypes Environnement, Alimentaire
20 Evolution des norovirus GII.4 cinétique de réplication Norovirus Genotype ou variant Taux de mutation moyenne SD GII b 9.06x x10-4 GII.4 US95/ x x10-4 GII a 5.54x x10-4 GIIb 1.53x x10-4 GII x x10-4 D après Bull et al, PLoS pathogens 2010
21 Evolution des norovirus GII.4 et épidémiologie Emergence périodique des variants GII.4
22 Evolution des norovirus GII.4 et épidémiologie Emergence périodique des variants GII.4 Echantillons disponibles
23 US95/96 Bristol Yerseke 2006a Hunter 2004 Farmington 2002 Apeldoorn 2008 Osaka Chiba Den Haag 2006b >2006 >2008 Evolution des norovirus GGII.4
24 Les norovirus Les Norovirus ont la capacité de s attacher aux cellules intestinales par le biais de certains sucres A, B, H et Lewis définissant les groupes sanguins. Pour 80% de la population en Europe, ces antigènes se retrouvent également affichés sur les cellules intestinales individus sécréteurs. 20% de la population ont mutation d une enzyme de synthèse des sucres au niveau intestinal. individus non-sécréteurs. Il y a un déterminisme génétique de l infection à NoV qui touche surtout les individus sécréteurs
25 <1990 Evolution des norovirus GGII.4 H et affinité aux récepteurs HAB HAB H >2008 HAB / AA de Rougemont et al, J Virol HAB >2006 >2008 Liaison aux non-sécréteurs
26 Evolution des norovirus GII.4 Dérive génétique par accumulation de mutations combinée à la sélection de variants Cinétique de réplication «Fitness-costs» Pression immunitaire Modification du spectre d hôtes Souche Den Haag (2006b) = «super virus»?
27 Facteurs de contagiosité des norovirus
28 Facteurs de contagiosité des norovirus Large réservoir humain. Quantité importante de virus excrété dans les selles (10 5 à10 9 particules virales/g de selles). Excrétion prolongée au-delà de la phase symptomatique (25% des infections jusqu à 3 semaines d excrétion). Dissémination dans les vomissures. Stable dans l environnement (surfaces sèches et surtout l eau froide ( 2 mois). Résiste aux désinfectants courants, dont certaines solutions hydro alcooliques. Dose infectieuse faible (20 à 1000 particules virales). Modes de transmission des norovirus
29 Modes de transmission des virus entériques
30 Modes de transmission des virus entériques
31 Modes de transmission des virus entériques Lopman et al., Current Opinion Virol, 2012
32 Caractéristiques cliniques et épidémiologiques Epidémies explorées au CNR entre 2007 et Mode de transmission Hydrique alimentaire inconnu personne à personne Sites
33 Caractéristiques cliniques et épidémiologiques Epidémies brutales de gastro-entérites en collectivité: banquets, écoles, maisons de retraite, services hospitaliers moyens et longs séjours Enfants, adultes, personnes âgées, Immunodéprimés : Symptomatologie : Incubation de 12 à 48 heures Diarrhée aqueuse mais aussi vomissements abondants. Durée 2 à 3 jours voire 4 à 6 jours.
34 Caractéristiques cliniques et épidémiologiques Epidémies brutales de gastro-entérites en collectivité: banquets, écoles, maisons de retraite, services hospitaliers moyens et longs séjours Enfants, adultes, personnes âgées, Immunodéprimés (environ 260 patients suivis): Concerne toutes les greffes 30% positifs pour un norovirus. 10% positifs pour un autre virus (sapovirus, rotavirus, Aichi virus, entérovirus, adéno, astro, bocavirus ou CMV. Infection prolongée jusqu à 30 mois et plus. Complique le traitement immunosuppresseur.
35 Risques épidémiques en institutions Caractéristiques épidémiologiques Mode de transmission Saison Durée (jours) Décès par épidémie Maisons de retraite Pers à pers Hiver 9 Hôpitaux Pers à pers Hiver Écoles Pers à pers / aliments Non 8 0 Restaurants Aliments Non 3 0 Hôtel Pers à pers > aliments Non 5 0 Autres Pers à pers > aliments Non 4 0 Lopman et al, 2003
36 Risques épidémiques en institutions Norovirus en cause Hôpitaux et maisons de retraite Autres sites GGII surtout GGII.4 GGI et GGII Lopman et al., Emerg Infect Dis. 2003
37 Risques épidémiques en institutions
38 Conclusion Rotavirus et norovirus présentent une grande diversité et évolutivité génétique Norovirus : 2 génogroupes et 2 profils épidémiologiques différents. GI : endémique et lié aux contaminations par l environnement (eau, aliments,...) GII : épidémies hivernales, transmission pers-à-pers... Diversité et évolutivité : GII > GI Contagiosité importante de ces virus, surtout norovirus. Risques importants d épidémies en collectivité ou institutions principalement en période hivernale
39 Remerciements CNR virus entériques, Dijon BALAY Katia BELLIOT Gaël de ROUGEMONT Alexis KAPLON Jérôme et l ensemble du CNR FEMTO-ST (Besançon) Wilfrid BOIREAU INSERM U892 (Nantes) Jacques LE PENDU InVS GALLEY Anne CH de Rouffach GASPARD Ph Faculté de Pharmacie Monastir AOUNI Mahjoub SDIRI-LOULIZI Khira National Research Center Dokki, Egypte ALI Mohamed et les services de pédiatrie et virologie des CH et CHU Paris Saint Vincent de Paul Paris Robert Debré Paris Armand Trousseau Brest Dijon Lille Charleville Limoges Lyon Montpellier Nantes Orléans Poitiers Rennes Saint-Etienne
40
41
42
43
44 Les vaccins commercialisés Résultent de deux approches différentes RotaTeq (Merck- Sanofi Pasteur MSD) : Pentavalent bovin-humain: WC3 x G1 WC3 x G2 WC3 x G3 WC3 x G4 WC3 x P1A[8] RotaRix (GSK) : Monovalent humain G1P[8]
45 Efficacité des vaccins rotavirus Hétérogénéité selon les régions Régions concernées Efficacités vis-à-vis des diarrhées sévères. % de réduction 95% CI Europe 95% Amérique du Nord 96% Amérique Latine 90% Afrique 61,2% 44-73,2
46 Efficacité des vaccins rotavirus Hétérogénéité selon les pays Pays concernées Efficacités vis-à-vis des diarrhées sévères. % de réduction 95% CI Afrique 61,2% 44-73,2 Afrique du Sud 76,9% 56-88,5 Malawi 49,5% 19,2-68,3
47 Efficacité des vaccins rotavirus Hétérogénéité selon les pays
48 Prévalence des norovirus dans les selles 12% D après MM Patel, EID, 2008
49 Norovirus : morbidité-mortalité Nbre annuel d épisode diarrhéique % attribuable aux NoV Nbre d épisodes diarrhéiques attribuables aux NoV Incidence annuelle pour enfants Pays industrialisés Communautaires ,7% Hospitalisés ,1% PED Hospitalisés ,1% Décès ,1% D après MM Patel, EID, 2008
50 Evolution des Norovirus et épidémiologie Shift ou recombinaison génétique : Apparition du norovirus génotype GIIb à partir d une contamination hydrique en août 2000, diffusion à l ensemble de l Europe dans l année qui à suivie. Drift : dérive génétique par accumulation de mutations combinée à la sélection de variants : Exemple des Norovirus GII.4
51 Nouveau recombinant GGIIb ORF1 ORF1 ORF1 RNA POLYMERASE CAPSIDE Souche GGIIb Trois génotypes - Mexico (+++) - Hawaii -SMA
52 Nouveau recombinant GGIIb ORF1 ORF1 ORF1 RNA POLYMERASE CAPSIDE SimPlot Similarity (%) Position (bp)
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