H 3 C. Tropinone H + + NH 2 CH N CH 3 3

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1 UIVESITE PIEE ET MAIE CUIE LC EXAME DE CIMIE GAIQUE 10 janvier 2011, session 1 - Durée de l épreuve : 2 heures L épreuve comporte deux problèmes indépendants dont la durée de traitement est fournie à titre indicatif. Ils seront traités sur deux copies différentes. L usage des documents est interdit. Votre copie doit être rédigée à l'encre bleue ou noire uniquement. Problème 1 (1h30) La Tropinone représente l intermédiaire clé pour la synthèse des alcaloïdes de type tropanes, produits naturels aux propriétés médicinales. Ce composé est isolé à partir de diverses plantes de la famille des Solanaceae telles que l Atropa Belladonna. Après quelques modifications chimiques, la Tropinone permet l accès à de nombreux dérivés, les plus fameux étant la Cocaïne et l Atropine. Cocaïne 3 C Atropine Tropinone Première partie : Synthèse de la Tropinone La première synthèse de la Tropinone a été réalisée en 1898 par Willstätter puis nettement améliorée en 1917 par obinson. La Tropinone F est ainsi obtenue avec un nombre d étapes réduit à partir du succinaldéhyde A, de la méthylamine B et du dianion acétone dicarboxylate de calcium D. C C C C 3 3 A B C C 3 C + Ca D 3 C E C C! 3 C Tropinone F 1. Proposer un mécanisme réactionnel pour la synthèse de l intermédiaire iminium C non isolé, sachant que l on passe par un premier intermédiaire non cyclique de type imine.

2 Formation du premier intermédiaire non cyclique de type imine : C A + + C C La suite du mécanisme pouvait être traitéé avec l'une ou l'autre des deux formes mésomères C + Me B C Me C Me Prototropie C Me C Me C Me + 2 Le passage par une forme carbocation stabilisée par l'effet mésomère donneur de l'azote peut également être envisagée avec le départ de la molécule d'eau Me Me + + Formation du premier intermédiaire et régénération du catalyseur acide C C Formation de l intermédiaire iminium C non isolé : Me Me Me + + La suite du mécanisme pouvait être traitée avec l'une ou l'autre des deux formes mésomères Me Me C Deuxième partie : Synthèse de la Cocaïne à partir de la Tropinone 3 C 1 / LDA 2 / C 2 3 C C 2 Tropinone réductase I ADP 3 C 2 C 2 1 LDA F 3 / 3 + G

3 2. Sachant que le LDA (diisopropylamidure de lithium) est une base forte, écrire le mécanisme réactionnel pour l étape F G. 3 C + B 3 C 3 C F + B + La suite du mécanisme pouvant être effectuée sur l'une ou l'autre des deux formes mésomères 3 C + C 3 C 3 C C G 3. La Tropinone réductase I associée au ADP (icotinamide Adénine Dinucléotide osphate) permet de réaliser de manière stéréosélective la transformation G. Quel est le nom de cette réaction? éduction 4. Proposer un réactif chimique que l on pourrait utiliser pour réaliser la même réaction G, sans tenir compte de la stéréochimie finale. ab 4 (l emploi de Al 4 n est pas recommandé dans ce cas car trop réducteur) 5. Suite à cette réaction, seul l isomère (1S, 2) peut conduire à la Cocaïne sous sa forme active. Préciser la stéréochimie sur la représentation du composé (justifier en indiquant l ordre de priorité des substituants). 3 C 4 C 2 2 C * 1 : > C 2 > C 3 > 1 C * 2 : C 2 > C 1 > C 4 > 3 (S) () 3 C C 2? 3 C C 2 C Me/ + J Cocaïne C I

4 6. Quels sont le ou les réactifs nécessaires pour effectuer la réaction I. Pyridine u C / + 7. Donner la structure de la Cocaïne J. 3 C C 2 Me C J 8. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l étape I J (on pourra simplifier l écriture). Quelle est le nom de cette réaction? Mécanisme : + + La suite du mécanisme pouvant être effectuée sur l'une ou l'autre des deux formes mésomères + Me Me Me Prototropie Me Me + 2 Me Le passage par une forme carbocation intermédiaire stabilisée par l'effetmésomère donneur de l'oxygène est aussi envisageable Me Me + + Formation de l'ester et régénération du catalyseur acide om de la réaction : Esterification Troisième partie : Synthèse de l Atropine à partir de la Tropinone Cette synthèse nécessite la préparation préalable du chlorure d acide P.

5 ? + M KC DMS DMS: Diméthylsulfoxyde K L 3 +,! C 2 S 2 P 9. Quels sont le ou les réactifs nécessaires pour effectuer la réaction K L. 2 / Donner la structure du composé M. M 11. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l étape L M (on pourra simplifier l écriture). + + La suite du mécanisme pouvant être effectuée sur l'une ou l'autre des deux formes mésomères + Prototropie + 2 Le passage par une forme carbocation intermédiaire stabilisée par l'effet mésomère donneur de l'oxygène est aussi envisageable après le depart de la molécule d'eau + + Formation de l'acétal et régénération du catalyseur acide

6 12. Donner la structure du produit. C 13. Quelles sont les réactions mises en jeu au cours de la transformation? ydrolyse du nitrile en milieu acide à chaud ydrolyse de l acétal en milieu acide 3 C Tropinone réductase II ADP 3 C F Q 3 C Q + (C ) P 1 / ab 4 2 / neutralisation 3 C S Atropine 14. Après réduction stéréosélective de la Tropinone F avec le système Tropinone réductase II/ ADP, l alcool Q réagit avec P pour conduire à. Donner la structure de. 3 C La stéréochimie n'étant pas implicitement demandée 15. Ecrire le mécanisme réactionnel pour l étape S sans tenir compte de la stéréochimie observée (on pourra simplifier l écriture). B a " - " Mise en évidence de l'hydrure M + - M + +

7 Problème 2 (30 minutes) L'Arildone présente une activité thérapeutique contre les virus de la poliomyélite et de l'herpès. Il peut être obtenu en plusieurs étapes en partant du para-méthoxyphénol (A) : M e 2 A l 3 M e a a Me Br 1 éq. Br Br M e A B [C] ( non isolé) D C B r 2 a a E [F] D Me Arildone [F] C Donner la structure du composé B en justifiant (on considère que l'orientation de la monosubstitution est guidée uniquement par la fonction alcool). Justification : rientation guidée par la fonction alcool qui est mésomère donneur orientant en ortho et para. La position para étant déjà occupée, la chloration ne peut se faire qu en position ortho du 2. Donner le mécanisme réactionnel pour l étape A B. Me Al 3 Me + Al 4 Intermédiaire de Wheland Me Me + + Al Al 3 + égénération du catalyseur 3. Ecrire la structure de l'intermédiaire [C]. Déprotonation de la fonction alcool par la soude pour conduire à un alcoolate plus nucléophile 4. Ecrire la structure du produit D.

8 Structure du composé D obtenue par une S 2 entre l alcoolate et le dérivé bromé 5. Identifier l hydrogène le plus acide dans la molécule E en justifiant. ydrogène le plus acide entre les deux carbonyles La base correspondante sera stabilisée par délocalisation de la charge négative dans les deux focntions carbonyles ayant des effets mésomères attracteurs (Existence de deux stuctures limites) 6. Ecrire la structure de l'intermédiaire [F]. Déprotonation de l hydrogène le plus acide pour conduire à l énolate correspondant 7. Déterminer la structure de l'arildone. Structure de l Arildone obtenu par une S 2 entre l énolate et le dérivé bromé (alkylation en alpha du dérivé carbonylé) 8. Proposez le mécanisme de la réaction entre D et [F]. a + B r Me S 2 - ab r Me Pour plus de précision, l attaque de l énolate a lieu en anti du groupe partant et s accompagne d un départ simultané de ce dernier