Coinfections VIH-hépatites : quelle actualité?

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n automne 02 Coinfections VIH-hépatites : quelle actualité? Firouzé Bani-Sadr service des maladies infectieuses et tropicales, Hôpital Saint-Louis (Paris) Epidémiologie de la coinfection VIH-VHC en France G. Pialoux 1 a présenté les résultats d'une enquête épidémiologique sur la coinfection VIH-VHC, réalisée en juin 2001, dans 180 centres prenant en charge des patients VIH patients VIH+ ont été inclus : 27% étaient coinfectés par le VHC ; l'arn-vhc était positif dans 82% des cas. Parmi les patients virémiques, 28% avaient une consommation élevée d'alcool (> 40 g/j) ; 36% un taux d'alat normal et seulement 49% d'entre eux avaient bénéficié d'une biopsie hépatique. En analyse multivariée, la réalisation d'une biopsie hépatique était influencée par une consommation d'alcool basse (odds-ratio [OR] à 2,4 - intervalle de confiance à 95% [IC] [1,3-4,6]), un taux de CD4 inférieur à 200/mm 3 (OR 3,2 ; IC à 95% 1,7-6,3), un taux d'alat élevé (OR 2,4 ; IC 1,3-4,2) et une transmission par toxicomanie (OR 2,3 ; IC 1,2-4,4). Parmi les patients ayant bénéficié d'une biopsie hépatique, 26% avaient une hépatite modérée, 58% une hépatite sévère et 18% une cirrhose. En analyse multivariée, la présence d'une cirrhose était associée à une consommation d'alcool élevée (OR 3,1 ; IC 0,7-10,9), un âge supérieur à 40 ans (OR 3,6 ; IC 1-13,8), un taux de CD4 inférieur à 200/mm 3 (OR 4,9 ; IC 1,3-18,9), et un stade C de la classification CDC (OR 4,8 ; IC 1,1-21,7). Succès limité du traitement de l'hépatite C chez les patients coinfectés C. Perronne 2 a présenté les résultats préliminaires de Ribavic (ANRS HC 02), essai randomisé et multicentrique qui compare l'association de la ribavirine 800 mg/j à l'interféron 3 millions (1 sur 7) [19/02/ :58:12]

2 d'unités (MU) trois fois par semaine (n = 210), ou au Peg-interféron alpha-2b 1,5 microg/kg/semaine (n = 206) pendant 48 semaines. Les principaux critères d'inclusion étaient : un ARN-VHC positif, un taux de CD4 inférieur à 200/mm 3, un ARN-VIH stable depuis plus de trois mois et l'absence de cirrhose décompensée. Les patients étaient comparables dans les deux groupes, avec un âge moyen de 39,5 ans, un poids de 67 kg, une infection par le VIH évoluant depuis 10,6 ans, un stade C du CDC dans 15% des cas, des CD4 moyens à 510/mm 3, un ARN-VIH inférieur à 400 copies/ml dans 65% des cas, et un traitement antirétroviral dans 80% des cas. Le score Metavir moyen était de 1,8 pour l'inflammation et de 2,3 pour la fibrose ; 38% des patients étaient au stade F3 ou F4. Le génotype VHC était 1 ou 4 dans 65% des cas. Les résultats à S48, en intention de traiter (n = 295 patients), montrent une réponse virologique, tous génotypes confondus, de 38% dans le bras Peg-interféron versus 24% dans le bras interféron (p = 0,01), et de 25% versus 9% en cas de génotype 1 ou 4. Les résultats sont comparables (45%) en cas de génotype 2 ou 3. En per protocole, la différence est encore plus nette : 51% versus 31% (p < 0,01), tous génotypes confondus. Un autre grand essai (180 patients), ouvert, randomisé, multicentrique, comparant l'association de la ribavirine 800 mg/j à l'interféron 3 MU/j ou à l'interféron 3 MU 3 fois par semaine, pendant 48 semaines, confirme ces résultats 3. Les principaux critères d'inclusion étaient : un ARN-VHC positif, un traitement antirétroviral stable depuis 4 semaines, et un taux de CD4 inférieur à 100/mm 3. Les patients avaient un âge moyen de 44 ans, un génotype 1 dans 80% des cas, un ARN-VHC à 5,9 log, des CD4 moyens à 540/mm 3. En intention de traiter, l'arn-vhc était indétectable à S12 dans seulement 25% des cas pour le bras interféron 3 MU/j versus 9,8% pour le bras interféron 3 MU 3 fois par semaine (p = 0,001). Par ailleurs, la tolérance et l'adhérence au traitement semblent plus difficiles chez les patients coinfectés, qui présentent un taux d'arrêt des traitements plus élevé que celui observé chez les patients monoinfectés par le VHC (avec, respectivement, 23% avant S12 dans l'essai ci-dessus, environ 30% dans l'essai Ribavic versus moins de 15% dans les grands essais de la littérature). Valeur prédictive de la cinétique précoce de l'arn-vhc La valeur prédictive de la cinétique virale précoce de l'arn-vhc sous traitement a déjà été démontrée chez les patients monoinfectés. Ainsi, l'absence d'une réduction inférieure à 2 log de l'arn-vhc à S12 est prédictive de l'absence de réponse virologique dans plus de 95% des cas. En revanche, un ARN-VHC indétectable dès S4 est (2 sur 7) [19/02/ :58:12]

3 prédictif d'une réponse virale prolongée. La valeur prédictive de la cinétique virale à 1, 2 et 4 semaines a été étudiée chez 13 patients coinfectés VIH-VHC, traités par interféron + ribavirine. A une semaine de traitement, l'arn-vhc était inférieur à UI/ml chez les 13 patients, aussi bien chez les 7 patients ayant une réponse virale en fin de traitement que chez les 6 autres patients ayant une réponse virale prolongée. En revanche, aucun des 5 patients en échec virologique sous traitement, et seulement 1 des 7 patients n'ayant pas eu de réponse virale prolongée, avaient un ARN-VHC inférieur à UI/ml 4. Les risques d'hyperlactatémie en cas de traitements associés Dans l'essai Ribavic, 25% des patients dans le bras Peg-interféron et 21% dans le bras interféron ont présenté des effets indésirables graves. Les principaux étaient des troubles psychiatriques dans 16 cas, une pneumonie dans 7 cas, une septicémie dans 8 cas, une insuffisance hépato-cellulaire dans 4 cas, une pancréatite aiguë dans 6 cas et une hyperlactatémie dans 12 cas (1 cas associant pancréatite aiguë et hyperlactatémie). L'hyperlactatémie était symptomatique dans 9 cas, avec une acidose dans 2 cas. Sur 17 patients, 12 étaient traités par l'association d4t + ddi et 3 recevaient un traitement incluant la ddi. En analyse multivariée, la ddi constituait un facteur de risque indépendant de pancréatite aiguë et/ou d'hyperlactatémie avec un OR à 23 (IC 5,16-104). D.M. Smith 5 a également rapporté l'ensemble des cas d'hyperlactatémie symptomatique déclarés dans l'essai multicentrique, randomisé, comparant Peg-interféron alpha 2a +/- ribavirine/placebo versus interféron alpha 2a + ribavirine pendant 48 semaines. 6 des 751 patients ont présenté une hyperlactatémie. Le traitement antirétroviral, qui n'avait pas été modifié depuis en moyenne 16,2 mois (4,8-26,5) avant le traitement anti-vhc, comprenait du d4t dans 6 cas, de la ddi dans 5 cas, un inhibiteur de protéase dans 3 cas et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dans 3 cas. 5 patients étaient traités par ribavirine et un par Peg-interféron en monothérapie. La symptomatologie clinique (douleurs abdominales, nausées, paresthésie) est apparue en moyenne 10 semaines (3-18) après le début du traitement anti-vhc. Deux patients ont été hospitalisés et un est décédé. Tous ont arrêté le traitement antirétroviral et quatre patients sur six le traitement anti-vhc. L'association ddi et traitement anti-vhc semble donc être un facteur de risque de pancréatite aiguë et/ou d'hyperlactatémie et devrait être évitée. In vitro, l'association ribavirine + ddi est synergique ; l'augmentation des concentrations de ddi est probablement à l'origine d'une majoration de la toxicité. (3 sur 7) [19/02/ :58:12]

4 Risques d'hypercholestérolémie et de diabète en cas de coinfection P.M. Polgreen 6 a comparé les anomalies lipidiques chez les patients coinfectés VIH-VHC et les patients monoinfectés par le VIH. En effet, il est démontré que le virus de l'hépatite C utilise le LDL-récepteur pour pénétrer dans la cellule et que l'aphérèse LDL permet une diminution importante de l'arn-vhc. En analyse multivariée (variables notamment évaluées : inhibiteurs nucléosidiques, inhibiteurs de protéase, INNTI, race, sexe, CD4, ARN-VIH), l'infection par le VHC était associée de façon indépendante à un taux de cholestérol total (p < 0,001 ; n = 606) et de LDL-cholestérol (p < 0,0001 ; n = 409) plus bas. Le risque d'insulino-résistance et la prévalence du diabète non insulino-dépendant sont plus élevés chez les patients monoinfectés par le VHC comparés à la population générale. F. Visnegarwala 7 a comparé la prévalence du diabète dans une cohorte de 415 patients VIH+ dont 87 (20%) coinfectés VIH-VHC. Les patients ne différaient pas en termes de poids, de BMI, de CD4, d'arn-vih, de sexe ou de triglycérides. En revanche, les patients coinfectés étaient plus âgés, 43 versus 37 ans (p < 0,001), plus souvent toxicomanes et avaient un taux de transaminases plus élevé (p = 0,03). La prévalence du diabète était plus élevée chez ces patients (9% versus 3% ; p = 0,004) ; le taux de cholestérol était plus bas (153 versus 164 par mg/dl ; p = 0,04). Risques de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) La prévalence du NASH a été étudiée dans une cohorte de patients VIH+ présentant un syndrome X ; 201 patients, tous traités par antirétroviraux, ont bénéficié d'une évaluation régulière de la tension artérielle, de la glycémie à jeun, d'un dosage de cholestérol, des triglycérides, de l'insulinémie, du HDL-cholestérol et de la mesure du rapport taille/hanche. Le syndrome X était défini par une hyperinsulinémie associée à au moins deux des quatre anomalies suivantes : - une glycémie à jeun comprise entre 6,1 mmol/l et 7 mmol/l ; - une hypertension artérielle ; - une hypertriglycéridémie supérieure à 2 mmol/l ou un HDL inférieur à 1 mmol/l ; - une obésité abdominale avec un rapport taille/hanche supérieur à 94 cm chez les hommes ou à 80 cm chez les femmes - celui-ci était présent chez 80 des 201 patients (39,8%). Des anomalies de type NASH étaient retrouvées dans 13 cas (16%), parmi les 30 patients ayant bénéficié d'une biopsie hépatique. Cette prévalence d'anomalies type NASH est donc plus élevée que celle retrouvée dans la population générale, qui est de 7 à 11% des (4 sur 7) [19/02/ :58:12]

5 patients ayant eu une biopsie hépatique aux Etats-Unis et au Canada. En cas d'anomalies hépatiques chez les patients VIH+ ayant des anomalies métaboliques, une stéatose hépatique de type NASH doit être évoquée et confirmée par une biopsie hépatique 8. Le carcinome hépatocellulaire chez les patients coinfectés La comparaison des carcinomes hépatocellulaires (CHC) diagnostiqués depuis 1987 dans un même centre (384 cas chez les patients monoinfectés par le VHC et 9 cas chez les patients coinfectés VIH-VHC) montre chez les patients coinfectés : un âge plus jeune (moins de 50 ans dans 7 cas sur 9, versus 5% chez les personnes séronégatives pour le VIH ; p < 0,0001), une taille plus élevée du CHC (diamètre inférieur à 5 cm dans 6 cas sur 9 versus 23% ; p < 0,01) et une survie après diagnostic moins longue (inférieure à 7 mois dans 7 cas sur 9, versus 22% ; p < 0,0001) 9. Un facteur de risque majeur de transmission du VHC de la mère à l'enfant E. Mariné Barjoan 10 a présenté les résultats d'une étude multicentrique ayant évalué la transmission mère-enfant du VHC chez 283 femmes VHC+ suivies pendant leur grossesse (261 femmes ; 92% incluses dans l'étude). L'ARN-VHC était positif dans 63% des cas et 27% des mères étaient coinfectées VIH-VHC. Un suivi de 6 mois après la naissance était disponible chez 144 (55%) couples mères-enfants. Une transmission du VHC était observée chez 7 enfants (4,9% des cas ; IC 1,9-9,8), dont 6 nés de mère VIH+ (15,4% ; IC 5,9-30,5). Parmi ces 6 enfants, 4 (65%) sont nés par césarienne avant rupture des membranes. Aucun des enfants n'a été infecté par le VIH. Cette étude confirme donc que la coinfection VIH est un facteur de risque majeur de transmission du VHC de la mère à l'enfant et que la césarienne ne semble pas prévenir ce risque. B.L. Pappalardo 11 a présenté les résultats d'une méta-analyse sur la transmission mère-enfant du VHC portant sur 1010 enfants provenant de 9 études. Le risque de transmission du VHC était de 3,48% (IC 2,04-5,95 ; p = 0,00001) chez les enfants nés de mères coinfectées VIH-VHC comparé aux enfants nés de mères monoinfectées par le VHC. En revanche, lorsque l'analyse porte uniquement sur les 480 enfants nés de mères virémiques (ARN-VHC positif), le risque de transmission n'est pas significativement plus élevé : 2,22% (IC 0,98-5,03 ; p = 0,06). Le risque de transmission du VHC semble donc plutôt corrélé à la virémie VHC, qui est souvent plus élevée chez les patientes coinfectées VIH-VHC. Absence d'impact de la coinfection VHB sur l'évolution VIH (5 sur 7) [19/02/ :58:12]

6 L'impact de la coinfection VHB (définie par la positivité de l'antigène HBs) sur la progression du VIH et sur la réponse au traitement antirétroviral a été évalué dans la cohorte MACS (Multicenter Aids Cohort Study). Parmi les 500 patients VIH+ dont la date de séroconversion VIH était connue, 26 (5%) avaient un antigène HBs positif. L'évolution vers le sida était comparable dans les deux groupes (risque relatif [RR] 0,7 ; IC 0,3-1,4), ainsi que la survenue d'un décès lié au sida (RR 1,2 ; IC 0,03-7,6) ou la mortalité globale (RR 0,9 ; IC 0,5-1,7). Après un an de traitement antirétroviral, l'arn-vih était indétectable (50 copies) chez 48% des patients porteurs de l'antigène HBs versus 45% chez les patients antigène HBs négatif (non significatif) ; l'augmentation des CD4 était respectivement de 102/mm 3 versus 85/mm 3. Le suivi à 4 ans sous antirétroviraux retrouve un pourcentage comparable d'arrêts de traitement : 12% chez les patients antigène HBs positif versus 19% chez les patients antigène HBs négatif Pialoux G. et al., "Epidemiology of patients with HIV and HCV co-infection", ThPeC Perronne C. et al., "RIBAVIC trial (ANRS HC02) : a controlled randomized trial of pegylated-interféron alfa 2-b plus ribavirin vs interferon alfa 2b plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C in HIV co-infected patients : preliminary results", LbOr Sulkowski M.S. et al., "Multi-center, randomized, open-label study of the safety and efficacy of interferon (IFN) alfa 2-b plus ribavirin (RBV) for the treatment of hepatitis C virus in HIV-infected persons", ThPeC Zanini B. et al., "Hepatitis C viral kinetics in HIV co-infected patients during combination treatment with interferon and ribavirin", ThPeC Smith D.M. et al., "Symptomatic hyperlactatemia during a large hepatitis C treatment trial in HIV/HCV co-infected participants on stable antiretroviral therapy", MoOrB Polgreen P.M. et al., "HCV infection is associated with lower levels of serum LDL cholesterol and total cholesterol in HIV-positive individuals", ThPeC Visnegarwala F. et al., "Insuline resistance and prevalence of diabetes mellitus in antiretroviral naive patients co-infected with HCV and HIV-1 compared to patients with HIV-1 infection alone for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on Aids", WePeB Bruno R. et al., (6 sur 7) [19/02/ :58:12]

7 "Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in a cohort of HIV patients with metabolic syndrome", TuPeB Airoldi M. et al., "Earlier occurrence and increased severity of hepatocellular carcinoma in HIV coinfected patients", WePeB Mariné Barjoan E. et al., "HIV main risk factor for mother-to-child HCV transmission", WeOrC Pappalardo P.L., "Effect of maternal HIV co-infection on vertical transmission of HCV : a meta-analysis", ThPeC Thio C.L. et al., "The role of hepatitis B virus in the progression of HIV and the response to HAART", WePeB (7 sur 7) [19/02/ :58:12]