EIA ENDOCRINOLOGIE DCEM2

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1 BIOLOGIE EIA ENDOCRINOLOGIE DCEM2 o TISSU ADIPEUX 1- Le tissu adipeux permet de stocker de l'énergie sous forme de triglycérides en période post-prandiale et de la restituer sous la forme d'acides gras à distance des repas ou en cas de besoin énergétique élevé. ( = lipolyse ) 2- Les adipocytes qui composent le tissu adipeux se différencient à partir de précurseurs tout au long de la vie sous l'influence d'hormones (insuline, corticoïdes). La répartition du tissu adipeux (sous-cutané, intra-abdominal) est en général différente selon le sexe. 3- Le stockage des acides gras dans l'adipocyte à partir des triglycérides contenus dans les lipoprotéines est stimulé par l'insuline et inhibée par les catécholamines 4- La libération des acides gras à partir des triglycérides de l'adipocyte est stimulée par les catécholamines et inhibée par l'insuline. L'insuline stimule tout d'abord la synthèse de LPL et son exportation vers la face interne des capillaires sanguins favorisant ainsi le captage des acides gras. Elle contrôle positivement l entrée de glucose dans la cellule ce qui permet sa transformation en alpha-glycérophosphate nécessaire à l'estérification. Les catécholamines s'opposent aux effets de l'insuline sur la LPL. Les agents qui stimulent l activité lipolytique de l adipocyte sont les catécholamines, adrénaline et noradrénaline. L inhibiteur physiologique majeur de la lipolyse est l insuline. L effet antilipolytique de l insuline se manifeste à de faibles concentrations de l hormone et semble impliquer la dégradation de l AMPc intracellulaire par des phosphodiestérases insulinosensibles et une phosphatase déphosphorylant et donc inactivant la LHS. De plus, l insuline stimule la ré-estérification des acides gras libérés par la LHS, limitant ainsi l intensité de la lipolyse.

2 5- Le tissu adipeux sécrète des hormones (leptine, adiponectine, interleukines, angiotensinogène). 6- Il existe des différences régionales dans le métabolisme du tissu adipeux. Le tissu adipeux viscéral est associé avec un risque cardiovasculaire plus important. La mobilisation des acides gras par la lipolyse est plus difficile dans le tissu adipeux souscutané que dans le tissu adipeux viscéral car l'effet anti-lipolytique de l'insuline y est plus efficace et il possède plus de récepteurs adrénergiques de type alpha 2 anti-lipolytiques que le tissu adipeux viscéral. Il existe également une sécrétion de cytokines plus importante par le tissu adipeux viscéral. 7- Dans l obésité, le développement exagéré du tissu adipeux entraîne des complications comme l insulinorésistance, le diabète de type 2, l hypertension, un risque cardiovasculaire. 8- Ces complications sont liées à la sécrétion de facteurs par le tissu adipeux, acides gras, cytokines, peptides vaso-actifs. 9- Dans les muscles et le foie, l accumulation anormale d acides gras génère des médiateurs lipidiques qui interfèrent avec la signalisation insulinique. 10- Dans le cas d un développement limité du tissu adipeux (lipoatrophie, lipodystrophie), l accumulation de lipides dans des tissus comme les muscles, le foie et le pancréas est également à l origine de troubles métaboliques (insulinorésistance, diabète)

3 o METABOLISME STEROIDES Les hormones stéroïdiennes sont toutes synthétisées à partir du cholestérol Origine du cholestérol Le cholestérol circulant associé aux LDL gouttelettes lipidiques l acétyl CoA TESTOSTERONE Voie de biosynthèse : Cholesterol prégnénolone 17αOH Prégnénolone Delta4-Androstènedione Testosterone Localisation tissulaire Dans le testicule Métabolisme périphérique la testostérone est convertie (principalement au niveau du foie et de la peau) en dihydrotestostérone (DHT) par la 5alpha-réductase La testostérone peut être aromatisée par certains tissus périphériques comme le tissu adipeux en estradiol DHEA Voie de biosynthèse : Cholesterol prégnénolone 17αOH Prégnénolone DHEA (déhydroépiandrostérone) Localisation : testicule/couche réticulée de la CS/ovaire Metabolisme périphérique : peuvent être transformés en androgènes, puis estrogènes actifs dans les tissus périphérique CORTISOL Voie de biosynthèse Cholesterol prégnénolone 17αOH Prégnénolone 17αOH Progestérone 11 désoxycortisol cortisol Localisation CS FASCICULEE ALDOSTERONE Voie de biosynthèse Cholesterol prégnénolone progesterone 11 desoxycorticosterone corticosterone aldosterone Localisation CS GLOMERULEE

4 o PANCREAS ET INSULINE Cellules à insuline : très majoritaires, au centre Cellules à glucagon : en périphérie Cellules à somatostatine: en périphérie Quelques cellules PP à polypeptide pancréatique Maturation et sécrétion d insuline Conversion de la proinsuline en insuline et peptide C : deux protéases Sécrétion d'insuline, peptide C et 5% sous forme de proinsuline Sécrétion d insuline rapide et directe en réponse aux stimuli primaires ou déclencheurs : glucose Aux stimuli secondaires ou potentialisateurs - nutriments : acides gras libres (effet aigu), acides aminés - aux hormones, action endocrine : incrétines, glucagon - aux neurotransmetteurs, action paracrine : système parasympathique, acétylcholine Agents atténuateurs - hormones : somatostatine - neuromédiateurs : système sympathique, noradrénalinebqui inhibe la sécrétion en se liant aux récepteur 2 (mais l active à faible concentration par les récepteurs 2) Sécrétion pulsatile Incrétines Effet insulino-secrétagogue des incrétines observé que lorsque concentrations de glucose élevées : GLP-1 se lie à une récepteur couplé aux protéines G, inhibe sécrétion de glucagon et active sécrétion d insuline +Effet trophique sur les cellules Glucagon Maturé à partir du proglucagon dans les cellules, liaison récepteurs hépatiques couplés aux protéines Gs, sécrétion déclenchée par baisse glycémie : entrée du glucose et synthèse D ATP aboutit à une fermeture canaux K+ ATPdépendants et ouverture de canaux Ca++voltage-dépendants Insuline, Zn++ et GABA provenant des cellules inhibent la sécrétion de glucagon en hyperpolarisant la membrane de la cellule SMS provenant de cellules inhibe aussi Glutamate secrété par cellules en réponse à concentration basse de glucose stimule la sécrétion de glucagon

5 Somatostatine ou SMS ou SRIF Deux molécules bioactives de 14 et 28 aa Production par de nombreux types cellulaires : cellules neuroendocrines, cellules immunitaires au niveau SNC, SN périphérique, pancréas endocrine, intestin La résistance à l insuline : définition et évaluation Définition : diminution de la réponse à l insuline En pratique : soit réponse biologique normale requérant une quantité d insuline élevée (normoglycémie au prix d un hyperinsulinisme). Soit réponse biologique insuffisante pour l insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). Evaluation en pratique : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie Tests simples : utilisant glycémie et insulinémie à jeun Tests dynamiques En clinique, la résistance à l insuline est évaluée par L effet de l insuline sur la glycémie Principales situations cliniques Situations physiologiques Puberté Grossesse Vieillissement Résistance modérée : HTA Cirrhose Syndrome des ovaires polykystiques Diabète de type 2 Obésité androïde Syndrome métabolique Résistance sévère : Syndromes de résistance sévère à l insuline

6 Insuline et métabolisme énergétique: situation post-prandiale Situation post-absorptive

7 DIABETE DE TYPE 1 Definition Maladie inflammatoire chronique due à la destruction des cellules du pancréas endocrine Associée à l apparition d une autoimmunité anti-ilôts cellulaire et humorale avec déficit de l immunorégulation Etiologie Rôle des facteurs viraux + Rôle des antigènes de l'environnement Apparition d un auto-anticorps précoce (avant 2 ans), le plus souvent IAA, le plus souvent n évoluant pas vers un diabète Chez les patients avec apparition successive et à des taux croissants de deux ou plus auto-anticorps contre des antigènes exprimés par le pancréas : risque élevé diabète Activation des lymphos T requiert présentation des auto-antigènes aux cellules T par les molécules CMHII : soit exprimées par cellules soit par cellules présentatrices d antigène dans le pancréas Destruction des cellules par lymphos T CD4 et surtout CD8 cytotoxiques qui infiltrent le pancréas : mort cellulaire par voie Fas-L active le récepteur de mort Fas et par la voie TNF

8 DIABETE TYPE 2 Définition : C est une maladie métabolique touchant la glycorégulation qui se caractérise par une résistance à l'insuline de l'organisme et une hyperinsulinémie réactionnelle Facteurs de risques environnementaux : Facteurs nutritionnels : excès calorique, excès acides gras saturés, obésité androïde +++ excès glucides simples Age, ( atteinte mitochondriale) Sédentarité (atteinte mitochondriale musculaire) Carence nutritionnelle pendant la vie fœtale Facteurs génétiques : Maladie a forte composante génétique : 100% de prévalence chez les jumeaux monozygotes Maladie polygénique: combinaison de plusieurs défauts génétiques ou de l action simultanée de plusieurs allèles défavorables. Maladie multigénique: différentes combinaisons de défauts génétiques.

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