NIPOX. Marie-Hélène PISSAS, Sébastien CARRERE Olivia SGARBURA, François QUENET. Institut régional du Cancer Montpellier

Transcription

1 NIPOX Neoadjuvant Chemotherapy based on Intraperitoneal Oxaliplatin in Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Origin - Phase I- Marie-Hélène PISSAS, Sébastien CARRERE Olivia SGARBURA, François QUENET Institut régional du Cancer Montpellier

2 Problématique actuelle CRS +/- CHIP: seul traitement à but curatif pour les carcinoses d origine digestive 20% des laparotomies irrésécables Pronostic alors péjoratif Comment rendre ces patients résécables? systémique péritonéale Intensification:

3 Plan d action Protocole Phase I NIPOX Rationnel Etude pilote Oxali IP

4 Rationnel 1. Le péritoine & PK- IP 2. Analogie KTIAH 3. Analogie IP adj KOv 4. Analogie NIPS

5 1. Le péritoine Administration IP : concentration + importante et ½ vie + longue Barrière plasma-péritoine: empêche le passage efficace de la chimio du sang à la cavité péritonéale (Jacquet,1996) Les ADK mucineux chimio-résistants à l administration IV (Hugen N, 2015) AUC rapport péritoine-plasma: 1000 PTX; CDDP etc. Toxicités systémiques évitées

6 Figure 1 Schematic representation of drug penetration into peritoneal tumors Ceelen, W. P. & Flessner, M. F. (2009) Intraperitoneal therapy for peritoneal tumors: biophysics and clinical evidence Nat. Rev. Clin. Oncol. doi: /nrclinonc

7 2. Analogie KTIAH Similarité de comportement entre MH et CP des CCR (2015) Pour les MH CCR: IA contribue à la résécabilité : 23-47% des patients deviennent résécables (2009)

8 3. Analogie IP cancer de l ovaire

9 3. Analogie IP KOv 3 essais randomisés Comparaison IP / IV Après chirurgie complète Supériorité de l IP Gain de OS 16 MOIS

10 4. Analogie NIPS patients CP gastrique diagnostiquée par cytologie/ biopsie non réséquée Chimiothérapie «bi directionnelle»: Docetaxel IP 30 mg/m² J1, J8, J15 Cisplatine IP 30 mg/m² S-1 PO 60mg/m²/j J1-J21 2 cycles

11 4. Analogie NIPS /96 patients opérés 14 patients non opérés Négativation de la cytologie post NIPS: 69% des cas

12 4. Analogie NIPS 2012

13 Plan d action Protocole Phase I NIPOX Rationnel Etude pilote Oxali IP

14 Etude pilote ICM, 2015 Carcinose péritonéale CCR et K App Tous les patients consécutifs avec CP irrésécable PEC entre Janv-Juin 2015 PCI>25 Une ou plusieurs lignes de CT systémique sans réponse ou évolution 6 patients

15 Etude pilote No pt Sex Age Histology PC type PCI prev HIPEC prev PCI sct 1 F 78 ADK- sigmoid mucinous, well differentiated 2 M 68 ADK - sigmoid mucinous, Synchronous 25 N 25 8 Folfox Recurrence 31 N 22 Folfox Cetuximab, Folfox, Folfiri Bevacizumab 3 F 61 ADK caecum BRAF wt, kras mutated Recurrence 27 Y Folfox, 12 Folfiri Aflibercept 4 F 47 ADK - appendix Synchronous 39 N 39 6 Carbo-Taxol, 12 Folfiri Bevacizumab 5 F 23 ADK sigmoid mucinous, RAS wt, BRAF mutated 6 M 54 ADK appendix - mucinous Synchronous 28 N 20 Folfirinox Bevacizumab, 4 Folfirinox Recurrence 34 Y 21 6 Folfiri Bevacizumab

16 Etude pilote Choix de la molécule: Oxaliplatine AUC ratio 3,5 Pénétration 1-2 mm Utilisée en CT iv (85mg/m²) et CHIP CCR (460mg/m²) Choix dose: 85mg/m²

17 Etude pilote No pt Sex Age Cures Produits IV Tolérance IP Résultat 1 F 78 4 LV5FU-VECTIBIX Bonne Stabilité 2 M 68 4 FOLFIRI AVASTIN Très bonne Progression 3 F 61 1 FOLFIRI AVASTIN Bonne Complication PAC (diffusion) Progression 4 F 47 1 LV5FU Bonne Progression / Décès 5 F 23 1 FOLFIRI-VECTIBIX Diarrhée gr3 Progression après arrêt ttt 6 M 54 0 FOLFIRI - Complication PAC/ fistule entero-cutanée

18 Plan d action Protocole Phase I NIPOX Rationnel Etude pilote Oxali IP

19 Protocole NIPOX Oxaliplatine IP+ FOLFIRI/LV5FU IV+/- Th.Ciblée IV Objectif Principal Déterminer la dose maximale tolérée (DMT), Déterminer la dose recommandée en phase II (DRP2). Objectifs Secondaires Evaluer le profil de tolérance Evaluer le profil pharmacocinétique de l oxaliplatine intra-péritonéal et systémique Evaluer l efficacité de l oxaliplatine sur la carcinose Objectifs Exploratoires Profil pharmacocinétique à long terme dans le tissu tumoral des thérapies ciblées associées Critères de réponses radiologiques au scanner et IRM

20 Protocole NIPOX Critères d inclusion : Patient âgé de 18 ans et plus Confirmation histologique de l adénocarcinome colorectal ou appendiculaire Preuve de carcinose péritonéale d origine colorectale non résécable ou difficilement résécable évaluée par imagerie (scanner et/ou IRM) ou durant une chirurgie abdominale antérieure Indice de carcinose péritonéale>17 Une chimiothérapie adjuvante antérieure est permise Le patient pourra avoir reçu une ou plusieurs lignes métastatiques Hémoglobine 10 g/dl, neutrophiles 1.500/mm3, plaquettes /mm3 et globules blancs > 3000 /mm3 Bilirubine totale 1.5 LSN, ALT ou AST 3 LSN Creatininémie 1.5 LSN OMS 1 Espérance de vie >8 semaines Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer Mesures contraceptives appropriées durant le traitement et poursuivies au moins six mois après l arrêt du traitement Patients affiliés à un système de protection sociale Obtention du consentement éclairé signé

21 Protocole NIPOX Critères d exclusion : Présence de métastases extra-péritonéales (à l exception des métastases ovariennes et des ganglions rétro-péritonéaux) Patient ayant une contre-indication médicale ou à l anesthésie Présence d une neuropathie périphérique grade 2 au moment de signer le consentement éclairé Patients traités antérieurement par une cytoréduction suivie d une chimiothérapie intrapéritonéale au cours des 6 derniers mois Traitement par chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, thérapie immunomodulatrice ou thérapie expérimentale dans les 4 semaines avant l inclusion Antécédents d autres cancers non considérés comme guéris dans les 5 ans précédant l inclusion (à l exception du carcinome in-situ du col utérin et carcinome de la peau non mélanique) Femmes enceintes ou allaitantes Infection connue par HIV, hépatite B (HBsAG) ou C (HCV) ou toute maladie infectieuse sévère non traitée Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant l inclusion dans l étude Etat mental ou psychologique, physique ou incapacité légale qui de l opinion de l investigateur ne permettra pas au patient de signer en toute connaissance de cause le consentement éclairé ou de participer au suivi médical de l essai

22 Protocole NIPOX

23 Protocole NIPOX

24

25 Dispositif IP

26 Protocole NIPOX

27 Premiers résultats Inclusion prévue: 24 patients 3 patients inclus 1 patiente 1 cure 28/06/16: Neutropénie III, douleur abdo III Actuellement hospitalisée pour syndrome occlusif.. Prochain patient : 28 juillet

28 NIPOX Neoadjuvant Chemotherapy based on Intraperitoneal Oxaliplatin in Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Origin - Phase I- Marie-Hélène PISSAS, Sébastien CARRERE Olivia SGARBURA, François QUENET Institut régional du Cancer Montpellier