LAËNNEC, 1806 : DE LA MÉLANOSE

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1 Séance du jeudi 5 mars 2009 Recherche d un marqueur de malignité commun dans une entité pathologique hétérogène Cécile Campagne UMR 955 Génétique moléculaire et cellulaire LAËNNEC, 1806 : DE LA MÉLANOSE «La couleur» se décline du «brun-jaunâtre» au «beau noir foncé». «Leur volume peut varier ( ) depuis celui d un grain de millet ( ) jusqu à celui de deux œufs de poule réunis». T.R.M.H. Laënnec Les conséquences sont fatales par «diminution graduelle des forces vitales» de «cette espèce particulière de cancer» R. Carswell : Melanoma of the skin, 1838

2 LE MÉLANOME CUTANÉ : QUELQUES CHIFFRES CHEZ L HOMME! nouveaux cas/an dont en France! Incidence x 4 en 25 ans! 1 er cancer des ans! 5% des cancers cutanés mais 83% des décès de cancers cutanés ( décès/an)! Stade IV (présence de métastases disséminées) : " Médiane de survie : 6-10 mois " Survie à 5 ans < 5%

3 PRINCIPALES FORMES DU MÉLANOME CHEZ L HOMME TYPES ASPECT CLINIQUE extensif superficiel nodulaire Lentigo malin de Dubreuilh acral TUMEURS CUTANEES DES MAMMIFERES DOMESTIQUES D après Valentine B.A, J. Vet. Intern. Med. 1995

4 MELANOMES DES MAMMIFERES DOMESTIQUES CHIEN PORC MeLiM (Melanoblastoma-bearing Libechov Minipig) CHEVAL TUMEURS MELANOCYTAIRES DU CHEVAL Pertinence de la classification mélanocytome/mélanome chez le Cheval? Valentine B.A, J. Vet. Intern. Med : Compilation de caractéristiques épidémiologiques, cliniques et histologiques associé à une étude prospective! «au moins» 4 catégories de tumeurs mélanocytaires Naevus mélanocytique! jeunes chevaux BENIN dermique Mélanomatose dermique malin anaplasique! animaux gris adultes POTENTIELLEMENT MALIN! individus gris âgés (mâles et hongres)! rare, chevaux de toutes robes MALIN Intérêt majeur d un marqueur de malignité dans cette espèce

5 RELATION MELANOMES COULEUR DE ROBE CHEZ LES CHEVAUX GRIS Photo Yann Arthus-Bertrand Rosengren Pielberg et al, Nature genetics 2008

6 GENES IMPLIQUES DANS LA PROLIFERATION MELANOCYTAIRE CHEZ LE MeLiM Mélanocytes normaux Métastases pulmonaires de mélanome! Etude des transcrits par SAGE (serial analysis of gene expression) sur une culture primaire! 55 gènes différentiellement exprimés! GNB2L1 surexprimé dans les cellules de mélanome, code la protéine RACK1 : Receptor for activated C kinase 1 DETECTION DE RACK1 DANS LES MÉLANOMES DES PORCS MeLiM Immunofluorescence. Microscopie confocale RACK1 : Receptor for activated C kinase MITF : Microphthalmia-associated transcription factor Topro3 d e Epiderme Sain cutané Métastase cardiaque de mélanome RACK1 n est pas détectée dans le mélanocyte normal RACK1 est abondant dans les mélanocytes tumoraux Egidy et al., Molecular Cancer 2008

7 RACK1 DANS LES TUMEURS MÉLANOCYTAIRES DE L HOMME Epiderme sain cutané Métastase ganglionnaire de mélanome Métastase hépatique de mélanome Naevi Microscopie confocale RACK1 MITF Topro3 RACK1 n est pas ou peu détectée dans le mélanocyte normal et les naevi RACK1 est abondante et homogène dans les mélanocytes tumoraux RACK 1 : Marqueur de malignité Egidy et al., Molecular Cancer 2008 LA PROTEINE ADAPTATRICE RACK1, UN CANDIDAT TANGIBLE! Structure très conservée chez les eucaryotes B-Raf N-Ras McCahill et al. Mol Pharmacol., 2002 c-jun P ERK P c-jun JNK PKC! Un pivot entre 2 voies de signalisation! ERK : extracellular signal regulated kinase! JNK : c-jun N-terminal kinase impliquées dans la transformation maligne in vitro P c-jun RACK1 RACK1 P c-jun Cycline D1 Adapté de Lopez-Bergami et al., Cancer Cell 2007

8 Expériences en cours CONCLUSIONS Laënnec avait-il raison d utiliser le seul terme de «mélanôse»?! Marqueurs de la synthèse de mélanine! pas de distinction tumeur maligne/bénigne! RACK1 : marqueur de progression tumorale maligne chez l Homme et le porc

9 REMERCIEMENTS UMR 955 ENVA Giorgia Egidy Sophia Julé Florence Bernex Stéphanie Gadin Pierrick Salaün Geneviève Aubin-Houzelstein Jean-Jacques Panthier Institut Pasteur Mercedes Estrada Unité NISC : Uwe Maskos Stéphanie Pons Unité GFS : Myriam Fenina Jean-Jacques Panthier Service d anatomie pathologique Florence Bernex Narcisse Towanou Agnès Champeix Patricia Wattier Clinique Equine Sarah Tenedos Sophie Pradier Unité de Neurobiologie Inès Barthélémy Unité d Anatomie Céline Robert Académie nationale de Médecine Bourse Mitjaville