COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 15 avril 2015

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 15 avril 2015 EFIENT 10 mg, comprimé pelliculé B/30 (CIP : ) B/30 x1 (CIP : ) Laboratoire LILLY FRANCE SAS DCI Code ATC (2014) prasugrel chlorhydrate B01AC22 (inhibiteur de l agrégation plaquettaire, thiénopyridine) Motifs de l examen Renouvellement de l inscription Réévaluation de l Amélioration du Service Médical Rendu à la demande du laboratoire en application de l article R du Code de la Sécurité Sociale Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L ) Indications concernées «EFIENT, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/26

2 SMR ASMR Place dans la stratégie thérapeutique Recommandations Important. Les données nouvelles ne modifient pas l appréciation faite précédemment. La Commission considère que l association EFIENT (prasugrel) 10 mg + aspirine n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l association clopidogrel + aspirine dans le traitement des patients ayant un syndrome coronaire aigu devant être traité par intervention coronaire percutanée. Traitement de 1 ère intention, en association à l aspirine. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 2/26

3 02 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure) Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Date initiale : 25 février 2009 (procédure centralisée). Rectificatif AMM du 18 décembre 2013 (modifications du RCP suite aux résultats des études ACCOAST et TRILOGY-ACS notamment). Liste I Classification ATC 2014 B B01A B01AC B01AC22 Sang et organes hématopoïétiques Antithrombotiques Inhibiteurs de l agrégation plaquettaire, héparine exclue prasugrel 03 CONTEXTE Examen de la spécialité inscrite sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter à compter du 01/01/2010 par arrêté du 28/12/2009 (JO du 01/01/2010). Dans son avis d inscription du 22/07/2009, la Commission a considéré que le SMR de EFIENT 10 mg comprimé était important dans les indications de l AMM en précisant que chez les patients de plus de 75 ans et/ ou de moins de 60 kg, l évaluation du rapport efficacité/effets indésirables se poursuivait. Elle avait considéré que EFIENT n apportait pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l association clopidogrel + aspirine. Depuis le précédent examen, de nouvelles données cliniques sont disponibles. Les résultats de deux études cliniques (TRILOGY-ACS et ACCOAST) et des données de pharmacovigilance, après évaluation de l EMA, ont entraîné une modification du RCP de la spécialité. Des données d utilisation issues de registres de patients européens sont disponibles. Sur la base des nouvelles données disponibles, le laboratoire demande une réévaluation de l ASMR (V à IV) chez les patients de moins de 75 ans et de plus de 60 kg. 04 INDICATIONS THERAPEUTIQUES «EFIENT, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable, infarctus du myocarde sans susdécalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.» HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 3/26

4 05 POSOLOGIE «EFIENT doit être initié à une dose de charge unique de 60 mg, puis poursuivi par une dose de 10 mg une fois par jour. Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission, la dose de charge doit être administrée uniquement au moment de l'icp. Les patients sous EFIENT doivent également prendre de l'acide acétylsalicylique tous les jours (dose de 75 mg à 325 mg). Chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (SCA) pris en charge par une ICP, l'arrêt prématuré de tout antiagrégant plaquettaire, y compris EFIENT, pourrait entraîner un risque accru de thrombose, d'infarctus du myocarde ou de décès dû à la maladie sous-jacente du patient. Un traitement d'une durée allant jusqu'à 12 mois est recommandé, à moins qu'un arrêt d'efient soit cliniquement indiqué. Situations particulières : - Patients de plus de 75 ans : l'utilisation d'efient chez les patients 75 ans est en général déconseillée. Si, après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque individuel par le médecin prescripteur, le traitement est jugé nécessaire chez les patients 75 ans, alors une dose d'entretien réduite de 5 mg doit être prescrite après une dose de charge de 60 mg. Les patients 75 ans présentent une sensibilité accrue de survenue d'un saignement et une exposition plus élevée au métabolite actif du prasugrel - Patient de poids < 60 kg : EFIENT doit être administré sous forme d'une dose de charge unique de 60 mg puis poursuivi à une dose de 5 mg une fois par jour. La dose d'entretien de 10 mg n'est pas recommandée. Ceci est dû à une augmentation de l'exposition au métabolite actif du prasugrel et à un risque accru de saignement chez les patients < 60 kg lorsqu'ils reçoivent une dose quotidienne de 10 mg par comparaison avec les patients 60 kg. - Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale, y compris les patients avec une insuffisance rénale terminale. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients avec une insuffisance rénale. - Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une anomalie légère à modérée de la fonction hépatique. EFIENT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).» 06 BESOIN THERAPEUTIQUE Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (SCA ST-) L objectif de la prise en charge est d éviter le décès et la survenue d un infarctus du myocarde transmural. Le moment optimal de la reperfusion myocardique est déterminé à l aide de scores de risque (scores TIMI ou GRACE par exemple). Trois situations cliniques peuvent être distinguées : - Le pronostic vital est mis en jeu immédiatement : le recours en urgence à une stratégie invasive immédiate (dans les 120 minutes) est alors justifié. - Le pronostic vital n est pas engagé immédiatement bien qu existe un risque aigu de complications : dans ce cas la stratégie invasive (coronarographie et éventuellement geste de reperfusion) peut être différée jusque dans les 72 heures après ce diagnostic. - L état clinique du patient ne nécessite pas le recours à une stratégie invasive. Le traitement médicamenteux associe notamment la prescription d un anticoagulant (héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire, fondaparinux, bivalirudine), d antiagrégant plaquettaire (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrélor) et d un bêta-bloquant. Cette association est possible dès le début de la prise en charge, quelle que soit la stratégie thérapeutique ultérieure des patients (invasive ou conservatrice) et le niveau de risque estimé. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 4/26

5 Syndrome coronaire aigu avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+) Selon une conférence de consensus française (2006) 1, l occlusion complète et prolongée d une artère coronaire, à l origine de la nécrose ischémique d une région myocardique nécessite la désobstruction coronaire précoce qui contribue à améliorer le pronostic des patients. Le choix entre les deux techniques disponibles (angioplastie ou fibrinolyse) se fait au regard de la situation clinique, surtout en fonction du temps écoulé depuis le début de la symptomatologie. La fibrinolyse est recommandée si le délai nécessaire entre le premier contact médical et l arrivée dans le service de cardiologie interventionnelle est estimé supérieur à 45 minutes. Après fibrinolyse, le patient doit être dirigé vers un centre disposant d une salle de coronarographie diagnostique et interventionnelle. La stratégie de reperfusion dépend de l heure de début des symptômes, la fibrinolyse étant envisageable lorsque la crise a commencé moins de 3 heures avant l arrivée des secours. Le traitement médicamenteux associe notamment un anticoagulant (héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire, fondaparinux, bivalirudine), l aspirine, un anti-gpiib/iiia discuté en cas d angioplastie. Le clopidogrel (PLAVIX) est prescrit soit en association à l aspirine, soit seul si l aspirine est contre-indiqué. Le ticagrélor ou le prasugrel représente une alternative au clopidogrel. 1 Recommandations professionnelles. Prise en charge de l infarctus du myocarde à la phase aiguë en dehors des services de cardiologie. Conférence de consensus 23 novembre 2006 Paris (faculté de médecine Paris V). Avec le partenariat méthodologique et le concours financier de la HAS. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 5/26

6 07 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 07.1 Médicaments Les comparateurs cliniquement pertinents de EFIENT sont les autres antiagrégants plaquettaires, indiqués en association à l aspirine, dans le traitement des SCA traités par ICP, d emblée ou retardée. NOM (DCI) Laboratoire PLAVIX 75 et 300 mg, cp (clopidogrel) Sanofi-Aventis BRILIQUE 90 mg, cp (ticagrelor) AstraZeneca CPT* identique oui / non Oui Oui Indication Prévention des événements athérothrombotiques : Le clopidogrel est indiqué : Chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours). Chez les patients adultes souffrant d'un syndrome coronaire aigu : - Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l'acide acétylsalicylique (AAS). - Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l'aas chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique. BRILIQUE, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant un syndrome coronaire aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aortocoronaire (PAC). Date de l avis Avis du 18/12/2002 (SCA ST-) Avis du 6 juin 2007 (SCA ST+) 20/02/2008 (avis de réinscriptio n) 19/10/2011 et 07/12/2011 SMR important important important ASMR (Libellé) ASMR II en terme d efficacité, versus la prise en charge standard comprenant l AAS/ ASMR III (modérée) dans la prise en charge des patients suivants : infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique). (avis du 6 juin 2007) En association à l aspirine, BRILIQUE apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) par rapport au clopidogrel dans la prise en charge des syndromes coronaires aigus en termes d efficacité. *classe pharmaco-thérapeutique : ces médicaments sont tous des thiénopyridines, le ticagrélor étant un antagoniste réversible des récepteurs P2Y12 à l ADP. Prise en charge Oui/non Autre comparateur : La ticlopidine (TICLID 250 mg, comprimé, Sanofi Aventis) est indiqué pour la «prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).». Cependant sa place dans la stratégie thérapeutique est actuellement très limitée en raison de son profil de tolérance et de l existence d alternative. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 6/26 Oui Oui

7 07.2 Autres technologies Sans objet Conclusion Le clopidogrel (PLAVIX) et le ticagrélor (BRILIQUE) sont les comparateurs cliniquement pertinents de EFIENT. 08 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL PRISE EN CHARGE Pays OUI/NON Si non pourquoi Population(s) Celle de l AMM ou restreinte Celle de l AMM. Depuis le 11/09/2010, une recommandation de traitement a été publiée (sans exclusion de Allemagne Oui remboursement): l utilisation du prasugrel est considérée la plus économique chez les patients à haut risque de mortalité cardiovasculaire et chez les patients à faible risque de saignement (patients âgés de moins de 75 ans et pesant 60 kg ou plus) Italie Oui Celle de l AMM. Décision du 03/02/2010 Si l administration se fait à l hôpital, le remboursement est de 100% ; le Espagne Oui remboursement de la prescription en ambulatoire dépend du revenu net du patient : 40%, 50% ou 60%- Décision du 26/11/2009. Remboursement de l indication (sans restrictions) avec confirmation préalable que le patient répond aux critères du RCP Angleterre Oui Celle de l AMM. Décision du 07/ RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS Date de l avis (motif de la demande) Indication SMR (libellé) ASMR (libellé) 22 juillet 2009 (inscription sécurité et collectivités) «EFIENT, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-dire angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée». Important NB. La population cible d EFIENT a été définie par les patients ayant un syndrome coronaire aigu traité par une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée. Les patients de plus de 75 ans, de moins de 60 kg et ceux ayant un antécédent d AIT ou d AVC sont exclus de cette population. L association EFIENT (prasugrel) 10 mg + aspirine n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR de niveau V) par rapport à l association clopidogrel + aspirine pour le traitement des HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 7/26

8 Etudes demandées patients ayant un syndrome coronaire aigu devant être traités par intervention coronaire percutanée. Sans objet. 010 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le laboratoire a présenté : - les résultats de plusieurs analyses en sous-groupes (Wiviott et al, et Ruff et al, ) de l étude pivot TRITON-TIMI 38 déjà analysée par la Commission (cf avis du 22/07/2009), - les données d une étude randomisée (ACCOAST 4 ) ayant comparé deux modalités d administration de prasugrel, - les données d études observationnelles d utilisation en vie réelle (cf chapitre ), - des données de pharmacovigilance. - les données d une étude randomisée (TRILOGY-ACS) ayant comparé prasugrel et clopidogrel chez des patients pris en charge médicalement (indication hors AMM) Efficacité Analyses en sous-groupes de l essai pivot TRITON-TIMI 38 Analyse dans le sous-groupe des patients chez lesquels la dose de 10 mg/j de prasugrel est recommandée par l EMA et la FDA (patients < 75 ans, > 60 kg et sans ATCD d AIT/AVC (Wiviott et al, ) Compte tenu des recommandations d utilisation du dosage à 10 mg d EFIENT, l objectif de cette analyse en sous-groupe est d analyser les résultats de l étude pivot TRITON-TIMI 38 dans trois les sous-groupes suivants définis a postériori (cf. figure 1) en fonction de l âge, du pids et des ATCD d AVC/AIT. Les analyses de survie ont été utilisées afin de comparer les résultats en fonction : - du traitement administré (prasugrel versus clopidogrel) - de l appartenance ou non des sujets à la cohorte de base (groupe I). Les événements précoces ont été rapportés par des estimations Kaplan-Meier à 30 jours et les événements tardifs par une analyse de repères («landmark analysis») excluant les événements non fatals avant 30 jours. Résultats La population évaluée a été répartie en 3 groupes selon les caractéristiques des patients à l inclusion (cf. figure 1) : - les patients pour lesquels prasugrel est désormais contre-indiqué car ayant un antécédent d AVC ou d AIT ont été exclus de la cohorte générale des patients indépendamment de leur âge et de leur poids. Ils ont constitué le groupe III (518 patients, soit 4% de l effectif total de l étude pivot TRITON-TIMI 38). 137 patients (1%) ne faisant pas partie de la population pour laquelle le 2 Wiviott SD et al. Efficacy and safety of intensive antiplatelet therapy with prasugrel from TRITON-TIMI 38 in a core clinical cohort defined by worldwide regulatory agencies. Am J Cardiol 2011;108(7): Ruff CT et al. Safety and efficacy of prasugrel compared with clopidogrel in different regions of the world. Int J Cardiol 2012;155: Montalescot et al. Pretreatment with Prasugrel in Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2013;369: HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 8/26

9 prasugrel est contre-indiqué, mais pour lesquels la donnée du poids était manquante, ont été exclus. - les patients restants ont été répartis dans le groupe I ou II selon leur âge et leur poids à l inclusion : groupe I ( patients, 79% de l effectif total), groupe II (2149 patients, 16% de l effectif total). Figure 1 : description des trois cohortes de l analyse en sous-groupe Caractéristiques démographiques et cliniques de la population Les patients du groupe I par rapport aux patients du groupe II ont été : - plus susceptibles d avoir un SCA ST+ (STEMI), - plus souvent des hommes et des fumeurs - reçu plus souvent des anti-gpiib/iiia, des β-bloquants et des statines - moins de comorbidités tels HTA, diabète, antécédents d IDM, maladie rénale chronique, ICP multitronculaire. Les caractéristiques initiales des patients du groupe I étaient similaires dans le groupe prasugrel et le groupe clopidogrel. Résultats d efficacité Dans chacun des trois sous-groupes les résultats en termes d événements sont (cf. figure 2 cidessous) : HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 9/26

10 Dans le sous-groupe I, dans lequel le prasugrel à la dose d entretien de 10 mg a été utilisé selon les conditions de remboursement en France, le critère principal de jugement, la survenue d un événement du critère composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal), a été plus faible dans le groupe prasugrel (8,3%) que dans le groupe clopidogrel (11,0%), HR 0,74 (IC95% [0,66-0,84], p<0,0001). Ce bénéfice a été observé : - pour le critère primaire avant 30 jours (5,0% versus 7,0% ; p<0,0001) et au-delà de 30 jours (3,6% versus 4,5% ; p=0,027), - pour l IDM seul avant 30 jours (4,5% versus 6,3% ; p<0,0001) et au-delà de 30 jours (2,4% versus 3,4% ; p=0,0032) Les thromboses de stent (critère secondaire dans l étude pivot) ont été moins nombreuses dans le groupe prasugrel (1,0%) que dans le groupe clopidogrel (2,3%), HR 0,44 (IC95% [0,31-0,62], p<0,0001). Risque hémorragique - saignements TIMI majeurs : aucune différence n a été mise en évidence entre les deux groupes (1,9% sous prasugrel versus 1,5% sous clopidogrel, HR 1,24 (IC95% [0,91-1,69], p=0,17). - saignements TIMI majeurs ou mineurs : ils ont été plus nombreux dans le groupe prasugrel (3,9%) que dans le groupe clopidogrel (3,0%), HR 1,26 (IC95% [1,02-1,57], p=0,033). Durant les 30 premiers jours de traitement, aucune différence n a été mise en évidence pour les saignements TIMI majeurs ou TIMI majeurs ou mineurs (1,9% versus 1,6% ; p=0,19). Au-delà de 30 jours de traitement («landmark analysis»), le taux de saignement TIMI majeurs ou mineurs a été de 2,1% dans le groupe prasugrel et de 1,5% dans le groupe clopidogrel, p=0,097. Bénéfice clinique net Il a été évalué par un critère composite combinant décès cardiovasculaire, IDM non fatal, AVC non fatal et saignement TIMI majeur non lié à un pontage. Les résultats sont en faveur du groupe prasugrel (10,2% versus 12,5% ; HR 0,80, (IC95% [0,71-0,89], p<0,0001). Dans le groupe II : - les événements ont été plus nombreux dans le groupe II que dans le groupe I (p interaction=0,07). - Critère principal de jugement et thromboses de stent : aucune différence n a été mise en évidence (p=0,61 et 0,17 respectivement) Dans le groupe III : - Critère principal de jugement : résultats en défaveur du prasugrel (19,1% versus 14,4%, HR 1,37 (IC95% [0,89-2,13], p=0,15). - Thromboses de stent : aucune différence n a été mise en évidence (p=0,10). Effets indésirables Il y a eu davantage de saignements chez les patients du groupe II que chez ceux du groupe I. Pour autant, les taux de saignements relatifs du prasugrel par rapport au clopidogrel ont été similaires entre ces deux groupes (Groupe II : taux de saignement TIMI majeur HR de 1,23 ; IC95% [0,77-1,97], p=0,40). On peut estimer le NNH (Number Needed to Harm) pour un saignement TIMI majeur en excès sous prasugrel : 250 patients dans le groupe I, 142 patients dans le groupe II. Conclusion Les résultats de cette analyse post-hoc suggèrent que chez les patients pour lesquels le prasugrel à dose d entretien de 10 mg est recommandé, une diminution importante des événements cardiovasculaires ischémiques avec prasugrel versus clopidogrel, associée à un taux comparable de saignements TIMI mineurs ou majeurs (jusqu à 30 jours et au-delà de 30 jours). Selon ces données, le prasugrel à dose d entretien de 10 mg/j a un ratio bénéfice/risque favorable par rapport au clopidogrel chez les patients de moins de 75 ans, de plus de 60 kg et sans antécédents HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 10/26

11 d AVC ou d AIT (population remboursée en France). Néanmoins, le surrisque hémorragique en défaveur du prasugrel n est pas éliminé, même s il semble réduit dans cette population. De plus, ces résultats doivent être interprétés avec prudence : il s agit d une analyse post-hoc. Analyse en sous-groupe selon la répartition géographique (Ruff et al, 20123) L objectif était de comparer les résultats entre prasugrel et clopidogrel selon la région ou la zone géographique d inclusion des patients. L analyse a été faite en définissant cinq «régions» d inclusion : Amérique du Nord (32% de l effectif total), Amérique du Sud (4%), Europe de l Ouest (26%), Europe de l Est (24%) et Afrique/Moyen-Orient/Asie Pacifique (14%). Les caractéristiques des patients, les traitements concomitants, l âge, le type de stent, les comorbidités ainsi que le type de SCA ont différé en fonction de ces régions. Une analyse de sensibilité a été faite également en distinguant les pays selon deux catégories (pays développés, 71% de l effectif global ; pays en voie de développement, 29%) sur la base de leur index de développement humain (IDH). Ces analyses n ont pas révélé d hétérogénéité des résultats entre la population globale et ces sous-groupes définies selon les régions et selon la catégorie (pays développés et en voie de développement). L interprétation de ces résultats doit être prudente. Les patients ont été randomisés indépendamment de la région où ils ont été inclus sans de gestion du hasard pour l interprétation des résultats Etude randomisée : ACCOAST4 Contexte et objectif Soixante-quinze pour cent (75%) des patients ayant un SCA ST- dans l étude pivot TRITON- TIMI38 avaient reçu une dose de charge de prasugrel ou de clopidogrel au moment de l angioplastie. Ce schéma de traitement a été discuté par le CHMP puisqu il différait des recommandations européennes qui préconisaient de traiter les patients avant l angiographie. Cette recommandation se fondait sur une étude faite avec le clopidogrel dans un contexte de prise en charge technique, pharmacologique et organisationnel différent du contexte actuel (Mehta, 2001). C est pourquoi l étude ACCOAST avait pour objectif de comparer deux moments d administration de la dose de charge de prasugrel de 30 mg chez des patients ayant une SCA ST- : avant ou après coronarographie pour ICP. L étude, d une durée de 30 jours, a inclus patients ayant un SCA ST- avec élévation de la troponine et pour lesquels une coronarographie suivie d'une ICP était prévue dans les 2 à 48 heures suivant la randomisation. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 30 mg de prasugrel avant la coronarographie puis 30 mg au moment de l ICP (groupe pré-traitement), soit un placebo avant l ICP puis 60 mg de prasugrel au moment de l ICP (groupe contrôle). Le critère de jugement principal était un critère composite combinant : décès d'origine cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), revascularisation en urgence (RU), ou utilisation en urgence d'inhibiteurs de la glycoprotéine (anti- GPIIb/IIIa) dans les 7 jours suivant la randomisation. Résultats Comparée aux patients recevant la dose de charge de prasugrel au moment de l'icp, la fréquence du critère principal de jugement n'a pas été réduit chez les patients recevant du prasugrel dès le diagnostic, avant la coronarographie (hazard ratio avec pré-traitement : 1,02 (IC95% [0,84;1,25], p =0,81). Pour les patients ayant reçu la dose de charge de prasugrel dès le diagnostic, celle-ci a été administrée 4 heures en moyenne avant la coronarographie. Les patients ayant eu une dose de charge précoce (N=2 037) ont eu une plus de saignements non TIMI majeurs lié à un pontage coronarien par comparaison aux patients du groupe contrôle (N=1 996), hazard ratio = 2,95 (IC95% [1,39;6,28], p= 0,003). Le taux de saignements majeurs selon les critères TIMI (incluant les saignements avec et sans rapport avec un pontage aorto-coronarien) survenant dans les 7 jours suivant la randomisation a HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 11/26

12 été plus élevé chez les sujets du groupe dose de charge précoce (N= 2 037) que chez ceux du groupe contrôle (N= 1 996), hazard ratio = 1,90 (IC95% [1,19;3,02], p= 0,006. En conclusion, chez les patients ayant un SCA ST- traités par revascularisation par ICP une dose de charge précoce de prasugrel ne réduit pas la survenue des événements ischémiques majeurs et augmente le risque de saignements majeurs à 30 jours par rapport à l administration uniquement au moment de l ICP. Les résultats de cette étude ont été intégrés au RCP d EFIENT. De plus, une lettre a été adressée aux professionnels de santé par l ANSM en décembre 2013 précisant que «chez les patients avec un angor instable ou un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST pour lesquels une coronarographie doit être réalisée dans les 48 heures après l'admission, la dose de charge d EFIENT doit donc être administrée uniquement au moment de l'icp afin de minimiser le risque de saignement.» Etude TRILOGY-ACS L étude TRILOGY-ACS, réalisée chez les patients ayant un SCA ST- pris en charge médicalement sans revascularisation (indication hors-amm), est mentionnée dans le RCP d EFIENT. Cette étude d une durée de 30 mois a inclus patients présentant un SCA ST- pris en charge médicalement sans revascularisation. Le prasugrel (utilisé hors-amm dans cette étude) n'a pas significativement réduit la fréquence du critère composite d évaluation comprenant les décès cardiovasculaires, les IDM non fatals ou les AVC non fatals, comparativement au clopidogrel. L incidence des saignements majeurs selon les critères TIMI (incluant saignements engageant le pronostic vital ou fatals et hémorragie intracrânienne) a été similaire chez les patients traités par prasugrel et chez les patients traités par clopidogrel. Les patients 75 ans ou ceux de moins de 60 kg (n = 3022) ont été randomisés à 5 mg de prasugrel. Comme pour les patients <75 ans et 60 kg traités par 10 mg de prasugrel, il n'y a pas eu de différence en termes d événements cardiovasculaires chez les patients traités par 5 mg de prasugrel et les patients traités par 75 mg de clopidogrel. L incidence des saignements majeurs était similaire chez les patients traités par 5 mg de prasugrel et ceux traités par 75 mg de clopidogrel. Une dose de prasugrel à 5 mg a induit un effet antiplaquettaire supérieur à une dose de clopidogrel à 75 mg. Le prasugrel doit être utilisé avec précaution chez les patients 75 ans et chez les patients pesant <60 kg Effets indésirables Rapport du Comité Technique de Pharmacovigilance Les données françaises portant sur EFIENT depuis le début de sa commercialisation en France (06/01/2010) jusqu au 19/02/2013 et les données de pharmacovigilance européennes depuis l autorisation européenne de mise sur le marché de cette spécialité (25/02/2009) jusqu au 25/08/2012 (dernier PSUR soumis) ont été analysées par le Comité Technique de Pharmacovigilance (CTPV du 18 mars 2013). Le CTPV a présenté les résultats suivant : «Au cours des 37 mois de ce suivi, 114 cas d effets indésirables graves ont été notifiés aux centres régionaux de pharmacovigilance (n=64) et au laboratoire (n=113 dont 63 doublons) par les professionnels de santé. Les saignements rapportés ont été essentiellement d origine digestive ou intracrânienne. Les phénomènes allergiques ont déjà fait l objet d une modification du RCP. Les autres effets notifiés ne constituent pas un signal. Les conditions de prescription restreintes chez les personnes de plus de 75 ans ou celles ayant un poids inférieur à 60 kg ont été confortées par deux études cliniques. Cependant, la prescription HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 12/26

13 chez la personne de plus de 75 ans demeure, et est responsable d effets indésirables, principalement de nature hémorragique. Les résultats de l étude observationnelle FAST MI sont rassurants et complètent le profil de sécurité du prasugrel. Les données françaises sont comparables aux données mondiales.» Le rapport précise aussi que «5 142 cas ont été rapportés entre le 25/02/2009 et le 25/08/2012 au niveau international. Un décès a été rapporté dans 5,4% des cas (277 décès). Les risques potentiels de cancer colorectal, d hémorragie intraoculaire, de phototoxicité, d insuffisance hépatocellulaire et de neutropénie ainsi que l utilisation hors AMM d EFIENT font l objet d une surveillance particulière, au niveau européen.» Le rapporteur conclut que les effets indésirables décrits sont ceux attendus en raison des propriétés pharmacologiques. Le rapporteur propose que la rubrique «mise en garde et précautions d emploi» du RCP soit plus précise concernant les patients ayant une insuffisance rénale.» Données internationales de pharmacovigilance Depuis la commercialisation du produit, la population ayant reçu EFIENT dans le monde est estimée à environ , soit une exposition cumulée de patients-années (35,5% pour l Europe et 58,8% pour les USA). Un total de effets indésirables a été notifié depuis la commercialisation du produit, dont graves. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) ont été des hémorragies (notamment gastro-intestinales, rectales, rétro-péritonéales), la diarrhée, des nausées et douleurs abdominales. Parmi les autres événements rapportés, les plus fréquents ont été thrombose du pontage et douleur thoracique. A noter qu ils peuvent être liés en partie à la pathologie sous-jacente. L ensemble de ces données a été reprise dans le dernier PSUR disponible couvrant la période entre le 26 février 2013 et le 25 août Les données de tolérance relatives aux études observationnelles sont présentées au chapitre Données issues du RCP Thrombopénie Dans les études cliniques, le taux d incidence des thrombocytopénies a été de 6,25/1 000 patientsannées sous prasugrel et de 5,34 sous clopidogrel. Une thrombocytopénie a été très rarement rapportée en post-amm (0,005%) sur plus de 1,8 millions de patients exposés. Lorsqu elles étaient symptomatiques, elles ont donné lieu à des pétéchies, épistaxis et des saignements. Le plus souvent le patient peut être asymptomatique. Le PGR a fait l objet d une mise à jour en intégrant la thrombopénie comme risque identifié et cet effet indésirable. Purpura thrombotique thombocytopénique A la suite d une demande de la FDA, le laboratoire a réalisé une revue des cas potentiels enregistrés de purpura thrombotique thombocytopénique (PTT). Au cours du développement clinique, aucun cas n avait été rapporté dans le bras prasugrel. La survenue de cet effet parait très rare, avec un taux après la commercialisation estimé à 0,001% pour 1,8 million de patients exposés. Le PGR a fait l objet d une mise à jour en intégrant le PTT comme risque identifié Risque d hypersensibilité incluant des angio-œdèmes Des cas d hypersensibilité graves incluant des angio-œdèmes ont été rapportés sous prasugrel. Certains cas ont concerné des patients ayant des antécédents de réactions d hypersensibilité au clopidogrel. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 13/26

14 Risque de saignement augmenté en cas d altération de la fonction rénale La proportion des hémorragies est doublée chez les patients traités par prasugrel et ayant une fonction rénale altérée par rapport à ceux sans altération de la fonction rénale. Cette population a risque fait déjà l objet de mises en garde dans le RCP de la spécialité Données d utilisation/de prescription Données du panel IMS (DOREMA-EPPM) Selon les données IMS (cumul mobile annuel Automne 2014), EFIENT a fait l objet de prescriptions. Caractéristiques des patients : - Sexe : près de 85,7% des patients étaient des hommes. - Age : la proportion de patients âgés de 75 ans et plus a été de 2,2%. Types de prescripteurs : les prescriptions ont été effectuées par des médecins généralistes (65,7% des prescriptions) et par des cardiologues (34,3%) sachant qu il s agissait d un renouvellement de prescription dans 91,1% des cas. Co-prescriptions : prasugrel a été prescrit en association avec une statine (77,65% des prescriptions), un antiulcéreux (21,86%) et un antihypertenseur (IEC 53,17% et β-bloquant 81,03%). Un antiagrégant plaquettaire (aspirine) était associé au prasugrel pour 86,33% des prescriptions Etudes observationnelles Les données de cinq études observationnelles européennes faisant partie du PGR décrivent les conditions d utilisation du prasugrel. Les résultats de l étude B011 ne seront pas décrits en raison de faiblesses méthodologiques importantes : étude rétrospective d utilisation du prasugrel chez des patients suivis sen ambulatoire, fondée sur des données dont la qualité est discutable (31% de données manquantes sur le diagnostic associé à la prescription de prasugrel) et dans laquelle la représentativité du panel n est pas assurée.) Etude B016 : registre français FAST-MI 2010 Méthodologie Il s agit d une étude de cohorte prospective, non interventionnelle qui suit un échantillon de patients inclus en France avec un infarctus du myocarde (IDM) et admis en octobre/novembre 2010 dans les 213 centres français participant à l étude. Son objectif est de décrire l usage du prasugrel et du clopidogrel en pratique clinique et l évolution clinique des patients durant l hospitalisation et après un suivi de 12 mois. Deux populations (A et B) issues de la cohorte «hospitalisation» ont été définies : la population A (3 034 patients), constituée des patients traités par prasugrel ou clopidogrel durant leur hospitalisation et la population B (2 372 patients), des patients recevant ces médicaments et revascularisés par ICP. Données relative au bon usage du médicament : - 89% des patients traités par prasugrel durant l hospitalisation ont bénéficié d une ICP (cohorte hospitalisation) - 96% des patients ayant reçu une prescription de prasugrel à la sortie de l hôpital ont bénéficié d une ICP durant l hospitalisation (cohorte de suivi de 12 mois). HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/26

15 - La première dose de prasugrel administrée à l hôpital a été de 60 mg pour 75% des patients et de 10 mg pour 17% des patients. - Parmi les patients traités par ICP et pour lesquels du prasugrel a été prescrit à la sortie de l hôpital : o 96% (735/763) étaient âgés de moins de 75 ans o 97% (725/745) pesaient 60 kg ou plus o 99,7% (761/763) n avaient pas d antécédents d AVC ou d AIT o 98% des patients ont reçu une dose journalière de maintenance de 10 mg. o 98% des patients ont reçu une prescription d aspirine associée. - Les patients ayant un antécédent d AVC ou d AIT ont représenté 0,3% du groupe prasugrel et 5% du groupe clopidogrel. Le prasugrel (EFIENT) a donc été prescrit conformément au RCP. Résultats Durant l hospitalisation, - le taux de mortalité a été de 0,3% dans le groupe prasugrel (1 patient décédé) et 2% dans le groupe clopidogrel (44 patients décédés). - les taux de saignements TIMI majeurs, TIMI mineurs et les taux de saignements tout type ont été similaires entre les deux groupes : o Saignements TIMI majeurs: respectivement 2,0% et 1,7% o Saignements TIMI mineurs : respectivement 1,3% et 2,8% o Saignements tout type : respectivement 8,0% et 8,3% - saignement fatal : 1 cas dans le groupe prasugrel, aucun cas dans le groupe clopidogrel. Durant les 12 mois de suivi : - le taux de mortalité a été de 0,7% dans le groupe prasugrel (5 patients décédés) et 5,1% dans le groupe clopidogrel (75 patients décédés), dans la population de patients traités par ICP (population correspondant à l AMM du prasugrel). Le taux de mortalité par 100 patients-mois a été de 0,06 dans le groupe prasugrel et 0,43 dans le groupe clopidogrel. - les taux de saignements ont été faibles dans les 2 groupes de traitement (1 dans le groupe prasugrel, 17 saignements dans le groupe clopidogrel. Le taux d événements par 100 patients-mois a été de 0,013 dans le groupe prasugrel et 0,14 dans le groupe clopidogrel. - le taux d hospitalisation toutes causes a été de 16,5% dans le groupe prasugrel et 23,8% dans le groupe clopidogrel. L interprétation des résultats comparatifs doit tenir compte du fait que les patients des deux groupes avaient des caractéristiques à l inclusion différentes. Ainsi, par rapport aux patients du groupe clopidogrel : - les patients du groupe prasugrel étaient en moyenne plus jeunes, plus souvent des hommes et des fumeurs, avaient plus souvent un poids > 60 kg. - les patients du groupe prasugrel avaient moins de comorbidités (HTA, diabète, antécédent d AVC, d AIT et d insuffisance cardiaque). Aucune pondération ou méthode d analyse statistique n a été utilisée afin de modéliser les données manquantes (77% de sujets documentés pour les saignements). L étude pivot TRITON-TIMI 38 et le registre FAST-MI 2010 diffèrent également notablement par : - le profil des patients traités par EFIENT : dans l étude TRITON-TIMI 38, 13% des patients avaient plus de 75 ans, 5% des patients avaient moins de 60 kg et 3,8% de patients avaient un antécédent d AVC ou d AIT. Ces proportions étaient bien moindres dans le registre français FAST-MI la durée de suivi des patients : 15 mois dans TRITON-TIMI 38 et 12 mois dans FAST-MI la proportion de recours à la voie d abord radiale pour réaliser l ICP (voie d abord associée à un moindre risque de saignement) : 8% dans l étude TRITON-TIMI 38 et de 71% dans le registre FAST-MI HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 15/26

16 Etude B015 : registre Suisse SPUM-ACS Méthodologie Il s agit d une étude de cohorte prospective non interventionnelle réalisée en Suisse (registre SPUM-ACS). Cette étude vise à comparer, en vie réelle, chez les patients ayant un SCA, les données d utilisation du prasugrel et du clopidogrel, et les résultats cliniques en termes d événements cardiaques indésirables majeurs (Major Adverse Cardiac Events, MACE) et de saignements durant l hospitalisation, à 30 jours et à 1 an de suivi. Les patients ont été recrutés dans quatre hôpitaux universitaires suisses entre octobre 2009 et octobre Population de l étude : patients ont été suivis. Les patients ont été affectés au groupe prasugrel ou au groupe clopidogrel en fonction de la première molécule reçue durant l hospitalisation : 756 patients ont été traités par prasugrel et patients par clopidogrel. Le nombre de perdus de vue à 30 jours et à 1 an a été très faible. Résultats La prescription de prasugrel a été faite essentiellement chez des patients jeunes, de poids supérieur à 60 kg et ayant un SCA ST+ avec une proportion de 87,6% dans le groupe prasugrel alors que celle-ci a été de 41,7% dans le groupe clopidogrel. L analyse des résultats cliniques montre : - une fréquence de survenue d un événement MACE faible dans le groupe prasugrel tout au long du suivi (1,9% durant l hospitalisation à 7,7% après un an de suivi). Dans le groupe clopidogrel, cette proportion a été de 3,4% durant l hospitalisation et de 10,7% après 1 an de suivi. - un taux de mortalité cardiaque faible dans le groupe prasugrel (0,5% durant l hospitalisation à 2,6% après 1 an de suivi) et dans le groupe clopidogrel (1,9% durant l hospitalisation à 4,2% après 1 an de suivi). - un risque de saignement faible dans le groupe prasugrel (2,9% durant l hospitalisation et 5,1% à 1 an de suivi). Dans le groupe clopidogrel, ces proportions ont été respectivement de 5,2% et 9,3%. Les saignements ont surtout concerné les sites de ponction dans les deux groupes prasugrel et clopidogrel. Aucun saignement fatal n a été signalé dans le groupe prasugrel tout au long du suivi. Une analyse des saignements dans le sous-groupe de patients à faible risque (patients âgés de moins de 75 ans, pesant 60 kg ou plus et sans antécédent d AIT ou d AVC-population du champ de remboursement en France) a également été faite. Le taux de saignement a été de 2,8% durant l hospitalisation et de 4,8% à 1 an de suivi. Dans le groupe clopidogrel, ces taux ont été respectivement de 3,6% et 6,6%. Les éléments suivants rendent délicates l interprétation de ces données. La représentativité des quatre hôpitaux suisses n est pas assurée (et le recrutement semble ne pas avoir été exhaustif). Les deux groupes sont différents à l inclusion. L âge moyen des patients inclus a été de 58,65 ans (± 10,99) dans le groupe prasugrel et de 66,07 ans (± 12,49) dans le groupe clopidogrel ; 92,5% des patients traités par le prasugrel étaient âgés de moins de 75 ans versus 70,6% dans le groupe clopidogrel. Les poids moyens et les IMC ont été similaires dans les deux groupes prasugrel et clopidogrel, la majorité des patients (97% dans le groupe prasugrel versus 93% dans le groupe clopidogrel) avaient un poids > 60 kg. La présentation clinique du SCA différait entre les 2 groupes également : le groupe prasugrel comportait beaucoup plus de patients avec un SCA ST+ (87,6% ; 662/756) que le groupe clopidogrel (41,7% ; 580/1392). La proportion de SCA ST- a été plus faible dans le groupe prasugrel (11,2% ; 85/756) que dans le groupe clopidogrel (53,3% ; 741/1392). Par rapport au groupe clopidogrel, les patients du groupe prasugrel étaient plus souvent des hommes et des fumeurs. Les deux groupes avaient également des différences en termes de comorbidités. La proportion de patients avec antécédents d AVC ou d AIT était de 1,3% dans le groupe prasugrel et 4,8% dans le groupe clopidogrel. L analyse dans le sous-groupe à faible risque ne tient pas compte des comorbidités différentes. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/26

17 Etude B010 : registre suédois SCAAR Méthodologie Un registre Suédois (SCAAR) a été mis en place dans 30 centres afin de suivre des patients ayant bénéficié d une angiographie et d une ICP chez des patients ayant ou non un SCA. Il s agit d une étude de cohorte non interventionnelle qui compare la survenue des saignements au cours de l hospitalisation entre les groupes de patients traités par prasugrel ou par clopidogrel. La survenue des décès et des récidives d infarctus est aussi rapportée. Résultats Population de l étude : patients ayant bénéficié d une ICP en Suède dans les établissements participant au registre entre le 1er mai 2010 et le 2 avril 2013 ont été inclus dans l étude. - 10,8% (n=3 721) des patients ayant bénéficié d une ICP ont reçu du prasugrel durant l hospitalisation (± clopidogrel), parmi lesquels 80,4% (2990/3271) ont eu un SCA : 65,2% (1 949/2 990) SCA ST+ et 34,8% (1 041/2 990) SCA ST ,2% (n= ) des patients ayant bénéficié d une ICP ont reçu du clopidogrel uniquement durant l hospitalisation, parmi lesquels 73,4% (22 476/30 642) ont eu un SCA : 28,1% (6325/22476) SCA ST+ et 71,9% (16 151/22 476) SCA ST-. Résultats Tableau 2 : résultats cliniques en termes de saignements, de décès et d IDM- Population de patients SCA bénéficiant d une ICP et traités par clopidogrel ou prasugrel durant l hospitalisation initiale Population Totale SCA-ICP Prasugrel N= Clopidogrel N= p Tout saignement [n(%)] 34 (1,1%) 698 (3,1%) <0,001 Saignement Majeur [n(%)] 0 26 (0,1%) 0,079 Saignement Mineur [n(%)] 5 (0,2%) 296 (1,3%) <0,001 Transfusion sanguine [n(%)] 1 (0%) 62 (0,3%) 0,016 Décès [n(%)] 18 (0,6%) 208 (0,9%) 0,0756 IDM [n(%)] 3 (0,1%) 159 (0,7%) 0,000 Source: rapport d étude. Ces données doivent être interprétées en tenant compte des limites suivantes : - Environ 20 % des patients traités par prasugrel et ayant été revascularisé par ICP ne présentaient pas de SCA (hors AMM). De plus, les patients de ce groupe ont eu majoritairement un SCA ST+ (65,2%) alors que dans le groupe clopidogrel, la majorité des patients avaient un SCA ST- (71,9%). - la proportion de patients âgés de 75 ans ou plus a été plus faible dans le groupe prasugrel (21,7%) que dans le groupe clopidogrel (31,6%). - 46% des patients sous prasugrel avaient reçu du clopidogrel dans les 24 h précédents l ICP. - Les données présentées ne concernent que la période de l hospitalisation. - Aucun ajustement n a été effectué pour prendre en compte les différences de caractéristiques entre les deux groupes. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 17/26

18 Etude B008 : registre allemand ALKK-PCI Méthodologie Il s agit d une étude de cohorte prospective non interventionnelle conduite en Allemagne. Cette étude avait deux objectifs : - comparer le risque de saignement chez les patients traités par prasugrel par rapport à celui chez les patients traités par clopidogrel durant l hospitalisation. - décrire l utilisation du prasugrel durant l hospitalisation initiale du patient. Les données proviennent du registre ALKK-PCI : il s agit d un programme obligatoire de contrôle qualité imposant à tous les hôpitaux allemands de documenter toute coronarographie ou procédure interventionnelle. Trente-deux centres en Allemagne ont inclus des patients dans ce registre. Les patients ont été suivis durant l hospitalisation initiale. Le rapport final comprend des données cumulatives du suivi de patients hospitalisés entre le 15 octobre 2009 et le 28 février Sont présentés les résultats de la population des patients, avec SCA ou non, traités par prasugrel en dose de charge ou les patients SCA traités par clopidogrel en dose de charge, la puissance de l étude ayant été calculée dans cette population. Pour la comparaison des saignements, un ajustement a été effectué sur les quintiles du score de propension. Résultats Population de l étude : l étude a inclus patients dont ayant un SCA et bénéficiant d une ICP. Parmi eux, Sur les patients traités par prasugrel en dose de charge, (80%) ont eu un SCA revascularisés par ICP. Les patients traités par prasugrel avaient majoritairement moins de 75 ans (94,2%) et un poids > 60 kg (97,6%). La moyenne d âge a été de 69,5 ans (±12,2) dans le groupe clopidogrel et de 59,3 ans (±10,6) dans le groupe prasugrel (p<0,0001). La proportion de patients âgés de 75 ans et plus a été plus importante dans le groupe clopidogrel (38,5%) que dans le groupe prasugrel (5,8%), p<0,0001. Par rapport au groupe clopidogrel, les patients du groupe prasugrel ont été plus souvent des hommes et des fumeurs. La proportion de patients avec antécédent d AVC ou d AIT a été plus faible dans le groupe prasugrel (1,5%) que dans le groupe clopidogrel (8,1%), p<0,0001. Les patients du groupe prasugrel ont eu moins de comorbidités que les patients du groupe clopidogrel. Saignements Aucune différence n a été mise en évidence entre les deux groupes. Dans le sous-groupe de patients ayant un SCA et revascularisés par ICP (population de l AMM d EFIENT), avant et après ajustement sur les quintiles du score de propension, aucune différence entre prasugrel et clopidogrel n a été mise en évidence en termes de saignements nécessitant une transfusion et/ou HIC, de saignements non liés à un pontage nécessitant une transfusion et/ou HIC et de saignements tout type. En revanche, une différence en faveur du clopidogrel en termes de saignement tout type a été notée après ajustement, aor 2,09 (IC95% [1,37-3,18] p<0,001). La principale localisation des saignements rapportés a été les saignements au site de ponction : 53% (23/43) dans le groupe prasugrel et 45% (46/101) dans le groupe clopidogrel, p=0,35. L interprétation et la transposabilité de ces données doit tenir compte aussi de la voie d abord utilisée, sachant qu un sur-risque de saignement avec la voie fémorale est attendue par rapport à la voie radiale. Dans le sous-groupe des patients revascularisés par ICP pour un SCA, la proportion d utilisation de la voie d abord fémorale a été de 79,6% dans le groupe prasugrel et 78,5% dans le groupe clopidogrel (p=0,34). A noter que, le taux d utilisation de la voie d abord fémorale en France, selon le registre FAST-MI 2010, est de 25%. HAS - Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 18/26