Prédispositions aux cancers gastriques. Tuteur: Pr Manouvrier
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1 Prédispositions aux cancers gastriques Sandrine Mezzani,, journée e de DES 25/09/2009 Tuteur: Pr Manouvrier
2 Cancers gastriques (CG) 9 rang des cancers de l adultel 2 cause de décès d s par cancers digestifs dans le monde 7000 nouveaux cas en France en 2000 SG 5ans = 10 à 15%
3 Cancers gastriques Grands types histologiques selon Lauren: cancer gastrique intestinal (IGC) cancer gastrique diffus (DGC) tumeurs mixtes ou inclassables Lauren and al, Acta Pathol Microbiol Scand, 1965; 64: 31
4 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
5 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
6 Cancer gastrique 36 ans 53 ans Cancer du sein 45 ans Linite gastrique 48 ans Cancer gastrique 22 ans Linite rectale, 23 ans Frebourg and al, J Med Genet 2006; 43: 138
7 Cancer gastrique diffus héréditaire 1964: description des premiers cancers gastriques héréditairesh 5% des CG, incidence très s variable selon les pays Élevée e (Italie, Portugal) Basse (GB, Amérique du Nord, Canada) Cancer gastrique diffus (DGC)+++ Cancer gastrique de type intestinal + rare
8 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
9 CDH1/E-cadh cadhérine 16q22.1 Séquence codante: 2.6kb avec 16 exons Gène suppresseur de tumeur 120kDa Molécule d adhd adhésion calcium dépendante d Vleminckx k and al cell, 1991; 66:107
10 E-cadhérine Graziano and al, annals of oncology,2003 ; 14: 1705
11 E-cadhérine Frebourg T cours UE9
12 E-cadhérine Adhésion cellulaire/ Polarisation cellulaire/ Différenciation des épithélium Signalisation: Transcription/ Mobilité cellulaire / Inflammation
13 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
14 HDGC avec mutation de CDH % des HDGC Age médian m 38ans [14-82ans] Autosomique dominante Pas de lien retrouvé avec H Pylori gastrite atrophique alimentation
15 HDGC avec mutation de CDH1 Risque cumulé de cancer invasif <1% à 20ans 4% à 30 ans 83% à 70 ans femmes 67% à 70 ans hommes INCa
16 Mutation du gène g CDH1 Germinale, inactivatrice Désorganisation épithéliale avec perte de jonction cellulaire, perte d inhibition d de contact et de polarité cellulaire Dérégulation de la prolifération ration cellulaire Handschuh G and al, oncogene 1999; 18: 4301
17 HDGC avec mutation de CDH1 Prolifération ration sous muqueuse Cellules en bague à chaton cellules indépendantes cytoplasme rempli de mucine noyau excentré Multifocale Lynch and al, J Surg Oncol, 2005; 90: 114
18 Mutation du gène g CDH1 Cancer lié au mécanisme m du «second hit» par Inactivation épigénétique de l alll allèle le sauvage par hyper méthylation du promoteur retrouvée dans 50% des tumeurs primitives Par seconde mutation / perte hétérozygotieh retrouvée e dans 58% des métastasesm Fréquence de l association l des 2 mécanismes m chez un même individu au niveau de ses diverses tumeurs et parfois au sein de la même tumeur
19 Mutations du gène g CDH1 Brooks-Wilson and al JMD 2004; 41: 508 Berx G, Hum Mutat, 1998; 12:226
20 Mutations du gène g CDH1 93 familles remplissant 1 des 2 critères res de IGCLC 42% mutations ponctuelles 4% de larges délétionsd Recherche des grands réarrangements+++ r Olivieira, Hum Mol Genet, 2009; 18(9):1545
21 HDGC: 2 phases évolutives 1. Phase initiale perte de l adhl adhérence cellulaire formation de cellules en bague à chaton 2. Phase de progression caractère re invasif Humar and al, Cancer Research, 2007; 62(6): 2480
22 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
23 En 2007
24 Consultation d'oncogénétique Démarche volontaire Equipe pluridisciplinaire Cadre garantissant éthique, confidentialités, qualité et gratuité des tests «Informé des modalités s de transmission de la maladie génétique g et leurs possibles conséquences chez d autres d membres de la famille» INCa décret du 6 avril 2008
25 Consultation d'oncogénétique
26 Sujets à risque de HDCG International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) 2 2 cas de CGD chez des apparentés s au 1 er 2 degré dont un cas avant 50ans 3 3 cas de CGD chez des apparentés s au 1 er 2 degré quelque soit l âgel 25 à 50% des familles DGC ou ou er ou DGC< 40 ans INCa
27 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
28 Prise en charge des familles CDH1+/- Prise en charge multidisciplinaire GASTRECTOMIE TOTALE PROPHYLACTIQUE (PTG) S assurer de la présence de recoupes duodénale et œsophagienne Huntsman and al, NEJM, 2001; 344(25):1904 Caldas C and al, J Med Genet, 1999: 36: 873
29 8 PTG Prise en charge des familles CDH1+/- Chez pts CDH1+/-; ; endoscopie(s) pré opératoire(s) asymptomatique(s) 4/8 endoscopies positives, plus de foci sur la pièce de GT Fundus et corps 7/8 gastrectomies pathologiques avec une médiane m de 20,5 foci latentes Barber and al, Journal of Pathology, 2008; 216: 286
30 Prise en charge des familles CDH1+/- 11 PTG chez cousins CDH1+/- 6: chromoendoscopie + échoendoscopie + biopsie systématiques + PET CT 10/11 PTG foci carcinomateux négatifs Lynch and al, cancer, jun 2008; 112(12): 2655
31 Prise en charge des familles CDH1+/-: l'expérience Lilloise 3 3 familles CDH1+/- 7 7 gastrectomies prophylactiques: 2 ADK, 2 gastrites, 3 normales + 2 endoscopies: 2 ADK 44% d'explorations pathologiques Âge moyen CG= 30.5 ans [19-54] Merci à N Pasz et au Pr Manouvrier
32 Prise en charge des familles CDH1+/-: gastrectomie totale prophylactique Équipe spécialis cialisée, suivi diététique tique 5 ans avant l âge l du plus jeune cancer dans la famille Endoscopie préalable avec multiples sites de biopsie Mortalité: : 2-4% 2 Morbidité aigue: : 10-20% estimation Morbidité tardive: : 100% Caldas C and al,j Med Genet, 1999: 36: 873
33 Prise en charge des familles CDH1+/-: gastrectomie totale prophylactique Perte de 10 à 15% du poids, dumping syndrome et diarrhée Repas fractionnés Supplémentassions: Vit B12, Fer, Hormone pancréatiques atiques exocrines Bilan nutritionnel avant grossesse
34 Prise en charge des familles CDH1+/-: gastrectomie totale prophylactique Age>20ans Endoscopie: : Paroi rigide, blanchâtre, épaissie. Biopsies multiples: : Se=50% Chromoendoscopie indigo-carmin, mois Recherche d'h Pylori et éradication si CDH1-/- Andriulli and al, Gastrointest Endosc Nov-Dec;36(6):611-5 Lambert, Hepato-Gastro 2003; 10:171
35 Prise en charge des familles CDH1+/-: Critères res d invasion: d Latence? Caractère re peu différenci rencié Activation du système c-srcc dédifférenciation progression Epithelial Mesenchymal Transition (EMT): phénotype de cellules mésenchymateuses, m mais en IHC marquage épithémial perte de l expression l de l E-Cadhl Cadhérine Humar and al, Cancer Research, 2007; 62(6): 2480
36 Examens endoscopiques SNFGE Goubaa Mohamed MD Djerba Tunisia Lambert, Hepato-Gastro 2003; 10:171
37 Prise en charge des familles CDH1+/-: : PET Scanner T3-T4 T4 prouvés s histologiquement 9/22 (41%) détectd tectés s par PET FDG SUV moyen non significativement différent entre muqueuse normal et le CG non intestinal Stahl an al, EJNMMI, 2003; 30 (2): 288
38 Prise en charge des familles CDH1+/-: : enfants 5 cas mortels de HDGC <18 ans Test génétique g dans l enfance? l «It is not unreasonnable to offer genetic testing to individuals in their late teen» Caldas C and al, J Med Genet, 1999: 36: 873 Lynch and al, cancer, jun 2008; 112(12): 2655
39 Prise en charge des familles CDH1+/-: diagnostic prénatal et pré-implantatoire Groupe II: risque tumoral risque tumoral élevé,, âge précoce (enfant, adulte jeune); localisations tumorales restreintes, capacités s de dépistage d précoce ou de prévention tardive mais séquelles s invalidantes «Pourrait conduire les Centres Pluridisciplinaires de Diagnostic PréNatal à donner une attestation de gravité et d incurabilitd incurabilité» «Pondéré par la gravité de l histoire l du couple demandeur et des apparentés s proches» INCa
40 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
41 Mutation CDH1 et autres pathologies Carcinome mammaire lobulaire (CLI)+++ Carcinome colorectaux Fente labio-palatine Richards and al, Human Mol Genet, 1999; 8(4): 607 Ikonen and al Cli Canc Res, 2001; 7: 3465 Frebourg and al, J Med Genet 2006; 43: 138
42 Fente labio-palatine et CDH1 Trouble de la morphogénèse Effet dominant négatif n sur l alll allèle le sain Frebourg and al, J Med Genet 2006; 43: 138
43 Mutation de CDH1 et Carcinome A A partir de 40 ans mammaire lobulaire Risque cumulé à 80ans de CLI 39-52% Risque combiné de développer d un DCG ou CLI à 80 ans est de 90% Keller and al Am J Pathol, 1999; 2: 337 Phaorah and al, gastroenterology, 2001; 6: 1348
44 Mutation de CDH1 et Carcinome mammaire lobulaire Dépistage :examen clinique/ mammographie/ échographie/ IRM annuelles à partir de ans Mastectomie prophylactique? Rq: : Pas d'étude de la prévalence des mutation de CDH1 chez les femmes suivies pour CLI sporadiques
45 Plan Cancer gastrique diffus héréditaireh Généralités CDH1/ E-CadhE Cadhérine Mutation CDH1 Consultation d oncogd oncogénétique Prise en charge des patients Autres pathologies associées à une mutation de CDH1 Autres cancers gastriques héréditairesh
46 Autres cancers gastriques héréditaires h Polypose adénomateuse familiale Mutation gène g APC Gastro intestinal Sur polypose gastrique 30 cas reportés s dans la littérature en % 5%0
47 Autres cancers gastriques héréditairesh Human Non Polyposis Colorectal Cancer 62 CG/570 Pts présentant un cancer /51 familles HNPCC IGC>>DGC 5-10% si mutation sur MLH1 ou MSH2 Corée, Chine et Japon: gastroscopie annuelle> 25ans Population caucasienne: rare, surveillance gastrique si ATCD de CG dans la famille Aarnio and al, Int J Cancer1997; 74: 551
48 Autres cancers gastriques héréditairesh Syndrome de Li Fraumeni p53 Type gastro intestinal <4% des K du spectre 54%GC Frebourg T cours UE9 Kleihues and al, Am J Patho, : 1
49 Autres cancers gastriques héréditairesh Syndrome de Peutz Jeghers Gène STK 11 (LKB1) Age médian m premiers polypes gastriques = 16ans Excès s de risque relatif 213 [95% IC 96 à 368] Giardiello, Gastroenterology Dec;119(6):1447 Lambert, Hepato-Gastro 2003; 10:171
50 Autres cancers gastriques héréditairesh Mutation ATM Ataxia telangiectasia Tendance à un excès s de RR de CG RR=3.39 [95%CI =0.86 à 13.4 ] Thompson and al, J Nat Cancer Inst, 2005; 97 (11):813
51 Conclusion: nouveaux critères res diagnostiques? Lynch and al, Surg Clin North Am, 2008; 88(4):759
52 Conclusion Graziano and al, annals of oncology,2003 ; 14: 1705
53 Merci
54
55 Annexes
56 Sujets à risque de HDCG: pays de forte incidence Analogues aux critères res d Amsterdam: d 3 cas de cancers gastriques chez des patients dont 1 ayant un lien de parenté au 1er degré avec les 2 autres 2 générations g successives 1 cas avant 50 ans EST CE VALABLE? Caldas C and al, J Med Genet, 1999: 36: 873
57 Mutations du gène g CDH1 Population de 43 familles de CG Brooks-Wilson and al JMD 2004; 41: 508
58 Mutations du gène g CDH1 13/43 mutation de CDH1 2 2 insertions, 5 5 délétions, d 2 2 mutations de site d éd épissage, 1 1 mutation complexe sur site d épissage, 3 3 mutations faux sens. Brooks-Wilson and al JMD 2004; 41: 508
59 Consultation d'oncogénétique Plusieurs consultations Interrogatoire arbre généalogique g avec âge du premier cas Éducation sur la maladie, sur le test génétique Peut être que je peux la supprimer? Car abordé sur la diapo 26? Lynch and al, cancer, jun 2008; 112(12): 2655
60 Consultation d'oncogénétique Si test positif, expliquer les avantages et les inconvénients nients des différentes méthodes m de prise en charge Accompagner le patient dans sa décisiond Soutien psychologique Peut être que je peux la supprimer? Car abordé sur la diapo 26? Lynch and al, cancer, jun 2008; 112(12): 2655
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