La Buprénorphine, une inconnue en douleur chronique

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1 La Buprénorphine, une inconnue en douleur chronique Yvon Beauchamp M.D., C.C.F.P. Services de soins palliatifs et clinique anti-douleur HSCM- CSSS Bordeaux-Cartierville-St-Laurent Professeur-adjoint de clinique Université de Montréal

2 Classification de la douleur Définir NOCICEPTIVE (inflammatoire) Somatique Viscérale Superficielle Profonde MIXTE Centrale NEUROPATHIQUE Périphérique Autre Ashby MA et al., 1992; Nicholson B, 2006; Ballantyne JC, 2003.

3 Douleur chronique «La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est généralement définie comme une douleur présente pendant au moins six mois, et dont la durée dépasse la période escomptée jusqu'à la guérison ou jusqu'à la résolution du processus pathogénique sous-jacent» Déclaration de consensus de la Société canadienne pour le traitement de la douleur, 2002

4 Prévalence de la douleur chronique (%) * Selon trois études à grande échelle portant sur la prévalence 17 % H 20 % F 16 % H 21 % F 19 % Australie N = Douleur presque tous les jours pendant 3 mois 1 Données recueillies lors d'entretiens téléphoniques assistés par ordinateur 1. Blyth FM, et coll. Pain. 2001; 89(2-3): Eriksen J, et al. Pain 2003; 106(3): Breivik H, et al. Eur J Pain 2006; 10(4): Danemark N = Douleur 6 mois 2 Données recueillies à partir de questionnaires remplis Europe N = Douleur 6 mois 3 Données recueillies lors d'entretiens téléphoniques assistés par ordinateur

5 Incidence de la douleur chronique au Canada Études I et II Conception : enquête téléphonique effectuée dans deux segments; une enquête auprès de la population générale et une enquête ciblant des médecins (100) de premier recours sélectionnés aléatoirement qui traitent la DCNC modérée à intense 40% 39% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 29% 25% 27% 22% 31% 27% 22% 17% 29% 25% 33% 2001(n=1055) 2004 (n=2012) Aux fins de cette étude, la douleur chronique est définie comme une douleur qui dure au moins six mois 5% 0% Total Hommes Femmes 18 à à Boulanger A, et coll. Pain Res Manag 2007; 12(1):39-47.

6 Troubles associés à la douleur chronique nociceptive Définir Somatique Arthrite (p.ex., arthrose) Dorsalgie (non associée àune lésion nerveuse) Douleur pelvienne (par instabilité articulaire) Céphalées (p.ex. de tension) Viscérale Endométriose Syndrome du côlon irritable?? Douleur vésicale (p. ex., cystite) Douleur prostatique Joshi SK et al., 2000; Jovey RD, 2008.

7 Définir la douleur d'intensité modérée Définir Qui est peu importante Éloignée de tout excès Force très grande dépassant la moyenne

8 Mesurer Échelles d'évaluation de la douleur Échelle descriptive simple de mesure de l'intensité de la douleur Aucune douleur Douleur légère Douleur modérée Douleur intense Douleur très intense La pire douleur possible Échelle numérique d'évaluation de la douleur, de 0 à 10 Aucune douleur Douleur insupportable Échelle visuelle analogique de 10 cm Aucune douleur Douleur la plus intense qu on puisse imaginer Williamson A et Hoggart B, 2005.

9 Échelle analgésique modifiée de l OMS Intensification de la douleur Acétaminoph taminophènene AAS AINS/COXIB (+/- adjuvants) 5 novembre 2010 Codéine Oxycodone/acét. Tramadol Buprénorphine Targin (+/- adjuvants) la douleur et son traitement Yvon Beauchamp M.D. Fentanyl-Onsolis Hydromorphone Méthadone Morphine Oxycodone (+/- adjuvants) Adaptation de «The WHO 3 Step Analgesic Ladder», Cancer Pain Relief, 2e édition, Organisation mondiale de la Santé.

10 Classification des opioïdes Selon l action sur les récepteurs opioïdes Selon Origine Agoniste µ Ago- Anta µ Ago partiel µ Anta µ Anta NMDA Naturelle Opium Codéine Morphine Thébaïne Semi synthétique Hydromorphone Oxycodone Nubain Buprénorphine Synthétique Fentanyl Méthadone Tramadol Talwin Naloxone Naltrexone Méthadone Méthyl-

11 Récepteur- Mu opioïde opioïde Portion extra-cellulaire: affinité +++ ou ++ Déterminant de la ½ vie R-Mu Membrane cellulaire Portion intra-cellulaire: cascade chimique = déterminant d Effet +++ ou ++

12 La Buprénorphine a une plus grande affinité pour R-µ et R-κ, mais une activité intrinsèque moindre que les autres opioïdes, 100% % de réponse maximale E max α= 1 agoniste entier α < 1 agoniste partiel Log [C]

13 Donc 1. Demi-vie longue H àcause de la haute affinité 2. Moins de risque de surdosage et d effets secondaires respiratoires graves à àcause de l activitéintrinsèque moindre 3. μ Agoniste partiel mais antagoniste κ, soit effet anti dépresseur 4. Narcan moins efficace en cas de surdosage àcause de la très grande affinitépour le Récepteur 5. Équi-analgésie: X Morphine Reckitt Benckiser Buprenorphine Bibliography Petit calcul: si Buprénorphine est 40 fois plus puissante que Morphine, un timbre de 5μg/h donne 120μg/24 h de Buprénorphine soit 120 X 40 = 4800 μg de Morphine/24h ou 4.8 mg/24h. Pour moi c est environ un facteur de conversion de 0.5 à1 avec Morphine 6. CYP 450 et glucuroconjugaison: donc sécuritaire en insuffisance rénale puisque éliminéalors dans la bile et l intestin De làson emploi àla fois en douleur chronique et en désintoxication

14 Traduction clinico-pharmacologique Système Trans-dermique (Butrans µg): douleur Comprimé sub-lingual (Subutex et Suboxone mg: Désintoxication

15 Système transdermique de Analyser buprénorphine Indication traitement des douleurs persistantes d'intensitémodérée chez les adultes nécessitant une analgésie opiacée continue de longue durée Caractéristiques du système transdermique : Durée d'administration de la dose : 7 jours En général, on conseille d attendre 7 jours entre les ajustements posologiques; en outre, la dose ne doit pas être augmentée avant 3 jours. Il faut attendre au moins 3 semaines avant de réutiliser une zone d application. On conseille de ne pas appliquer plus de 2 timbres en même temps. Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010.

16 Effets indésirables Système transdermique de buprénorphine Analyser Effet indésirable Système transdermique de buprénorphine, % de patients (n=392) Placebo, % de patients (n=261) Constipation 13,5 5,4 Nausées 22,7 7,7 Vomissements 11,2 1,5 Prurit à l endroit d application 15,1 11,9 Érythème à l endroit d application 7,1 1,5 Étourdissements 16,3 7,7 Céphalées 16,1 11,5 Somnolence 13,5 4,6 Sécheresse buccale 7,1 1,5 Fatigue 5,1 1,1 Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010.

17 Analyser Système transdermique de buprénorphine vs, tramadol SR Objectif Démontrer la non-inférioritédu système transdermique de buprénorphine par rapport au tramadol à libération lente Plan d'étude Essai clinique multicentrique contrôléet ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles Paramètre d efficacitéprincipal Échelle visuelle analogique de 11 points (BS-11*) Paramètres d'efficacité secondaires Médicament de secours, trouble du sommeil, évaluation globale par le sujet et l'investigateur, préférence du patient Variable exploratoire de l'efficacité Indice WOMAC sur l'arthrose *BS-11 : Box Scale 11 Karlsson M et Berggren A-C, 2009.

18 Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR Variation du score BS-11 moyen au cours de l'étude Variation du score BS-11 moyen Population analysée selon le protocole (ASP) 6,39 6,07 Tramadol ( n = 41) Buprénorphine, syst. transderm. (n = 49) Tramadol (n=41) Buprenorphine TDS (n=49) -2,59 3,80 3,50 Analyser -2,57 0 Début de l'étude Jour 4 Jour 14 Jour 28 Jour 42 Jour 56 Jour 84 Visite Karlsson M et Berggren A-C, 2009.

19 Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR Autres résultats Analyser L emploi du médicament de secours était comparable dans les 2 groupes de traitement. Les traitements ont tous deux réduit le nombre de nuits avec réveil provoqué par la douleur. La qualitédu sommeil a étéaméliorée d au moins 1catégorie chez un pourcentage plus élevéde patients du groupe buprénorphine (système transdermique) (71 %) que du groupe tramadol (comprimé) (63 %) (population ASP). Les 2 groupes ont obtenu des améliorations importantes pour l indice WOMAC sur l arthrose (vs valeurs initiales). ASP : analyse selon le protocole Karlsson M et Berggren A-C, 2009.

20 Dose Profil pharmacocinétique de BuTrans (chez des sujets en bonne santé- application unique moyenne de 7 jours + écart-type) type) Adapté de Mesures métriques de pharmacocinétique : tableau 4, monographie de produit de BuTrans N Concentration plasmatique moyenne (pg/ml) C max (pg/ml) BuTrans ,3 +12, BuTrans , BuTrans , Remarque : pg = g * Importance clinique inconnue

21 Expériences effectuées es lors des essais cliniques sur BuTrans Essais cliniques avec > patients atteints de douleur chronique Essais actifs et contrôlés par placebo sur la douleur non cancéreuse - Ostéoarthrite du genou ou de la hanche - Lombalgie Monographie de BuTrans (buprénorphine), déc. 2009

22 Temps écoulé jusqu'au premier épisode douloureux ou incident* BuTrans (21 (ostéoarthrite) oarthrite) (21jours) par rapport au placebo (7 jours) Population complète de l'analyse Proportion de sujets obtenant une analgésie adéquate* 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0, ,2 0,1 0, Jours de phase en double insu p = 0, BuTrans Placebo 28 Monographie de BuTrans (buprénorphine), fév BUP 3012 * Le premier résultat final concernant l'efficacité était le temps écoulé (en jours) de la dose initiale en double insu jusqu'à l'apparition d'une analgésie inadéquate.

23 Administration du médicament m par voie transdermique Système d'administration transdermique par timbre matriciel Couche de revêtement adhésive Couche supérieure Couche de séparation Matrice polymérique du médicament Couche protectrice de diffusion détachable Libération contrôlée du médicament (la quantité de médicament libérée par heure est proportionnelle à la surface du timbre) Libération constante de buprénorphine pendant une période allant jusqu'à 7 jours La libération transdermique élimine le métabolisme de premier passage* * L'importance clinique comparative n'a pas été établie. Monographie de BuTrans (buprénorphine), fév. 2010

24 BuTrans - Posologie* Posologie simple Commencer avec BuTrans 5 µg/h Fournir de l'acétaminophène ou de l'acétaminophène associé à de la codéine pour soulager les percées de douleur Évaluer le niveau de la douleur après 7 jours**; si nécessaire, augmenter la dose jusqu'à ce qu'une analgésie efficace soit obtenue avec des effets secondaire acceptables La dose maximale est de 20 µg/h * Se reporter à la monographie de produit, qui comprend des recommandations complètes en matière de posologie et ** d'administration Pas avant 3 jours

25 Administration chez des patients qui n'ont jamais été traités aux opioïdes* Le traitement doit commencer avec le timbre à la dose la plus faible (5 µg/h) Continuer l'analgésie supplémentaire** «au besoin» jusqu'à l'achèvement du titrage * Se reporter à la monographie de produit, qui comprend des recommandations complètes en matière de posologie et d'administration **acétaminophène ou association de codéine

26 Prise en charge des percées de douleur* Dans la prise en charge des douleurs persistantes, une analgésie de secours peut être nécessaire pour prendre en charge les percées de douleur. Si des percées de douleur se manifestent malgré des ajustements appropriés de la dose de BuTrans, on peut administrer de l'acétaminophène ou une association d'acétaminophène et de codéine???. Le choix des médicaments pour traiter les percées de douleur doit se baser sur les conditions individuelles de chaque patient * Se reporter à la monographie de produit, qui comprend des recommandations complètes en matière de posologie et d'administration

27 Retrait du timbre* Retirer doucement le timbre pour éviter d'abîmer la peau, en particulier chez les personnes âgées Les concentrations chutent progressivement après le retrait du timbre (environ 50 % en 12 heures [fourchette de 10 à 24 heures])** * Se reporter à la monographie de produit, qui comprend des recommandations complètes en matière de posologie et d'administration **En raison de la formation d'un dépôt sous-cutané de buprénorphine, non seulement l'exposition se poursuit après le retrait du timbre, mais, si le timbre est retiré avant le pic d'exposition de la buprénorphine, les concentrations plasmatiques de buprénorphine peuvent également continuer d'augmenter après le retrait des timbres BuTrans.

28 Buprénorphine (BuTrans ) Diffusion continue d'un analgésique opioïde sur sept jours Buprénorphine (BuTrans ) offre aux patients atteints de douleurs modérées sur une longue période : Un opioïde efficace Diffusion continue d'un analgésique opioïde sur sept jours Avéré efficace pour le traitement de l'ostéoarthrite et de la lombalgie dans les études cliniques Commodité d'un dosage une fois par semaine Facile à utiliser - une simple application hebdomadaire Dosage continu Dosage flexible avec timbre de 5 µg/h, 10 µg/h, 20 µg/h ad 2X 20µg/h Profil d'innocuité Peut être administré à des patients n'ayant jamais reçu d'opioïdes Effets indésirables semblables à ceux que l'on observe avec d'autres analgésiques opioïdes, à savoir les nausées, les vomissements, les étourdissements, la somnolence, la constipation, le prurit et la sécheresse de la bouche Aucun ajustement nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale Aucun ajustement nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée

29 Autre nouveauté Oxycodone/Naloxone (Targin ) 10/5 mg, 20/10 mg, 40/20 mg Meilleure sécurité contre l abus Bonus: effet anti-constipant Pourquoi et Comment