Tour d horizon des mécanismes d action des antibiotiques
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- Sébastien St-Laurent
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1 Tour d horizon des mécanismes d action des antibiotiques J. Tourret Service de Néphrologie Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière jerome.tourret@psl.aphp.fr
2 Tour d horizon des mécanismes d action des antibiotiques Inhibiteurs du peptidoglycane : β-lactamines et entérobactéries β-lactamines et staphylocoques Glycopeptides et ERV Inhibiteurs de la synthèse protéique Aminosides et staphylocoque Aminosides et entérobactéries Aminosides et pyocyanique Inhibiteurs de la synthèse d ADN Quinolones et pyocyanique Notion de temps- et de concentration-dépendance
3 Antibiotiques : Définitions et modes d action 1928 : Fleming
4 Antibiotiques : Définitions et modes d action
5 Antibiotiques : Définitions et modes d action Antibiotique : Substances naturelles ou synthétiques Propriétés bactériostatiques ou bactéricides Toxicité modérée permettant l usage par voie générale Perturbant le fonctionnement d une cible bactérienne spécifique
6 Antibiotiques : Définitions et modes d action Antiseptiques : Produits chimiques Agissent de façon physico-chimique non spécifique Trop toxique pour une utilisation par voie générale
7 Antibiotiques : Définitions et modes d action Cibles des antibiotiques :
8 Antibiotiques : Définitions et modes d action 1) Inhibition de la synthèse de la paroi : β-lactamines, glycopeptides, fosfo 2) Inhibition de la synthèse protéique : MLS, aminosides, phénicolés, oxazolidinone, tetracycline, fucidine, mupirocine 3) inhibiteurs de la synthèse de l ADN : quinolones, sulfamides
9 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi Membrane externe Peptidoglycane Membrane cytoplasmique Cytoplasme Cytoplasme
10 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi Membrane externe Peptidoglycane Membrane cytoplasmique Cytoplasme Cytoplasme
11 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi Porine Espace périplasmique Cytoplasme
12 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
13 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
14 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
15 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
16 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
17 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Transpeptidase et carboxypeptidase
18 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
19 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Le nombre des PLP varie selon les espèces bactériennes Désignées par ordre décroissant de poids moléculaire L effet d une β-lactamine sur une bactérie dépend de l affinité qu elle a visà-vis des différentes PLP
20 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Pénétration des βl : Facile pour les bactéries à gram positif (peptidoglycane perméable) Passe par les porines pour les bactéries à gram négatif
21 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines βlase βl PLP
22 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Présence d enzymes hydrolysant les βl dans l espace périplasmique L activité d un antibiotique peut être prédite par le rapport entre sa vitesse de pénétration et sa résistance aux βl ases périplasmiques hydrolysable mais bonne diffusion : Amox mauvaise diffusion mais stable : C3G stable et diffusible : Imipénème
23 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines
24 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Pénicillines Péni naturelles (G et V) Aminopénicillines Carboxypénicillines Uréidopénicillines CG+ BG- Céphalosporines C1G : Céfazoline C2G : Céfamandole C3G : cefotaxime, ceftriax C4G : cefepime, cefpirome
25 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Les entérobactéries sont classées en fonction des βl ases qu elles expriment : Rien Groupe 1 E. coli, Proteus, Salmonelle, Shigelle Pénicillinase Groupe 2 K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter Koseri, C. diversus Céphalosporinase Groupe 3 Serratia, Morganella, Citrobacter freundii, Enterobacter, Providencia P ase et C ase Groupe 4 Yersinia
26 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Les entérobactéries sont classées en fonction des βl ases qu elles expriment : Amox S R R R Amoxiclav S S R R Ticar S R S R Ticar+clav S S S S Pipé S I S I Pip-Tazo S S S S C1G S S R R C2G S S Variable I C3G S S S S C4G S S S S
27 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Les β-lactamines et les staphylocoques Staphylocoque : Sensibilité Péni G S Toutes les β-l sont efficaces R Sécrétion d'une pénicillinase Sensibilité à la Péni M S Seules β-l efficaces : - Péni M - Péni + Inhibiteur β-lase - C1G-C2G - Imipénème R Pénicillinase + mutation PLP2a (meca) : AUCUNE β-l n'est efficace
28 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Les β-lactamines et les staphylocoques Peni G Amoxi + clavu Oxa % souches hospitalières % souches ville Sauvage S S S <5 5-10% Penicillinase R S S >95% 90-95% Penicillinase + modification de cible R R R 2-50% <1%
29 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les β-lactamines Les β-lactamines et les staphylocoques Conclusion SDMR = pas de β-lactamine SDMR = traitement par Vancomycine
30 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides Molécule inhibant la polymérisation du peptidoglycane
31 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides Molécule inhibant la polymérisation du peptidoglycane Actifs uniquement sur les Gram+ Toxicité : rein, oreille, médulaire, allergie Diffusion tissulaire médiocre Moins efficace que PéniM sur les SAMS
32 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides Épidémie de pneumonie à staphylocoque avec septicémie : Gonzalez et al. Clin infect dis 1999; 29:
33 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides Entérocoques et glycopeptides Deux espèces prédominantes en pathologie humaine : E. faecalis et E. faecium. Toujours résistants aux céphalosporines et aux quinolones Résistance bas-niveaux aux aminosides, mais synergie conservée avec pénicillines et glycopeptides Habituellement sensibles à : Aminopénicilline, gentamicine, M(LS : E. faecium seulement), Linézolide, glycopeptides.
34 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides VRE : E. faecium : 10 x plus fréquent que E. Faecalis Van A et B : Remplacent le motif D-Ala-D-Ala par D-Ala-D-Lac : intégré dans le peptidoglycane mais pas reconnu par les glycopeptides phénotype VanA (le plus fréquent) Van B CMI vanco (mg/l) CMI teico (mg/l) Expression Support génétique Transférable Espèces bactériennes 64 - > Inductible Souvent plasmide Oui E. faecium, E. faecalis, E. avium, E. durans, E. gallinarum, E. flavescens, E. mundtii ,5 1 Inductible Transposon Oui E. faecium, E. faecalis
35 Antibiotiques Inhibant la synthèse de la paroi : Les glycopeptides FDR identifiés : Portage d'un SDMR Utilisation de vancomycine Kiné Autre ATB : linézolide, C3G, FQ Risque : Transmission à un SDMR
36 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Rapidement bactéricides Large spectre (sauf anaérobies) Se fixent à la sous-unité 30S des ribosomes Entraînent une mauvaise lecture de certains triplets de l ARNm Entraînent la synthèse de protéines aberrantes Moins de 1 % d absorption PO
37 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Résistance : Enzymes modifiant la cible Gentamycine APH : phospho-transférases ANT : nucléotidyl-transférases AAC : acétyl-transférases
38 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Staphylocoques : Synthèse de molécules modifiant la cible (adjonction de résidus) : Enzyme "K" : modifie la kanamycin et l'amikacine (APH3) Enzyme "KT" : modifie Kana (donc Amika) et Tobramycine (ANT4 4") Enzyme "KTG" : modifie Kana (Amika), Tobra et Genta (AAC6'-APH2') SDMS : peu de résistance aux aminosides SDMR : 60 % de KT < 1 % de KTG SDMR = Gentamycine
39 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Entérobactéries : Beaucoup plus d'enzymes possibles : A, G, Kana+Néo, KTG Tobramycine est le plus souvent perdue si Genta ou Amiklin sont touchés (Si on est GentaR on est souvent TobraR mais on peut être AmilkaS. Si on est AmikaR on est le plus souvent TobraR mais on peut être GentaS) La genta est l'aminoside le plus efficace sur les entérobactéries "sauvage" pour les aminosides L'amikacine est le plus souvent la dernière touchée
40 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Entérobactéries : Conclusion : Entérobactéries communautaires : Gentamycine Entérobactéries nosocomiales : Amikacine
41 Antibiotiques Inhibant la synthèse protéique : Les aminosides Pseudomonas aeruginosa : En plus des enzymes, des mécanismes d'efflux peuvent intervenir : TOUT EST POSSIBLE! Genta ne doit pas être utilisée L'amikacine et la tobra ont le plus de chance d'être efficace aminosides de choix
42 Antibiotiques Inhibant la synthèse de l ADN : Les quinolones Bactéricides Se fixent sur : la sous-unité A de l ADN gyrase (Topoisomérase II) : Gram- la topoisomérase IV : Gram+ 1 ère et 2 ème génération : Aucune diffusion tissulaire : élimination urinaire Ac. Nalidixique : Négram Ac. Pipémidique : Pipram Fluoroquinolone : Substitution halogénée augmente diffusion, absorption et activité antibactérienne Nouvelles fluoroquinolones : (Sparflo, Gatiflo), Moxiflo : spectre très large
43 Antibiotiques Inhibant la synthèse de l ADN : Les quinolones Pseudomonas aeruginosa Naturellement résistant aux quinolones de première génération Mécanismes de résistance : Mutation chromosomique modifiant la cible : ParC Imperméabilité : oprf Efflux : +++
44 Antibiotiques Inhibant la synthèse de l ADN : Les quinolones Pseudomonas aeruginosa Efflux MexAB-OprM, MexXY-OprM
45 Antibiotiques concentration- ou temps-dépendants : concentration Objectif thérapeutique : obtenir un pic élevé : aminosides, sulfamides Indices : AUC/CMI et Cmax/CMI C Max Concentration CMI Dose Dose Temps
46 Antibiotiques concentration- ou temps-dépendants : temps Objectif thérapeutique : rester le plus longtemps possible au-dessus de la CMI : β-lactamines, macrolides, glycopeptides, cyclines Indice : Temps > CMI / 24h Concentration CMI Dose Dose Temps
47 Antibiotiques concentration- ou temps-dépendants : concentration Demi-dose de genta en fin de dialyse : petite efficacité, grande toxicité
48 Antibiotiques concentration- ou temps-dépendants : concentration Demi-dose de genta en début de dialyse? OHK Mohamed, Clin J Am Soc Nephrol 2: , 2007
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