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1 Numéro spécial de lancement revue mensuelle et thématique, pratique et mise à jour régulièrement centrée sur le médicament. Novembre 2012 Professionnel Les nouveaux anti-coagulants Pr Jérôme LA Roncalli REVUE DU Place des nouveaux anti-anticoagulants Avis de spécialiste oraux prévention des thromboses artérielles dans la fibrillation auriculaire. ce que moi, Médecin Généraliste, Avis de MG j ai retenu de toutes les publications qui ont convergé vers moi Un traitement anti- Analyse coagulants coûte sur 2 ans Economique > 1122 par patients 18 sondage médecins pharmaciens WAIT AND SEE 20 D autres avis d experts D'autres opinions, des interviews

2 Dr Alain Sebaoun E D I T O r i a l Cher lecteur, La revue du médicament est l innovation médicale numérique de l année que nous lançons avec ce numéro sur les nouveaux anticoagulants. Cette revue est exclusivement électronique et financée par les abonnements. Elle est fondée sur un partenariat associant - Un comité d experts indépendants et n ayant aucun conflit d intérêt avec les laboratoires promoteurs des produits ou leurs concurrents, - Un comité de médecins généralistes connus pour leur indépendance et leur implication dans la profession et la formation médicale - Une société de logistique assurant l édition et la promotion des abonnements La Ligne éditoriale est originale : C est une revue mensuelle et thématique, pratique et mise à jour régulièrement centrée sur le médicament : les médicaments de la ménopause, les médicaments du cancer de la prostate, les médicaments de l insuffisance cardiaque etc. Pour chaque gamme de produits analysés dans le mensuel il sera établi un questionnaire par notre comité scientifique composé de Médecins généralistes et experts indépendants, questionnaire qui sera envoyé à Médecins généralistes, à 5000 pharmaciens et si possible, à un pool de patients avec le concours d associations les représentant. Les résultats de ces sondages sont publiés avec les analyses de plusieurs spécialistes : - Un médecin appartenant au Comité des Médecins généralistes - Un médecin émanant du comité d experts - Un journaliste fera plutôt connaitre le point de vue des défenseurs des produits - Un médecin employé par un assureur privé ou public ou un journaliste économique. Ces articles sont publiés en stricte indépendance avec une volonté forte d une analyse critique notamment des controverses. Il est demandé aux rédacteurs un esprit critique, sincère et objectif. Chaque article aura ses références bibliographiques en lien, ainsi que des images, vidéos d imagerie ou interviews. Chaque médecin pourra déposer son propre commentaire et voir les commentaires de ses confrères, d où l idée d un réseau social indépendant d un nouveau genre. Matériel nécessaire : Si la revue peut être lue sur un ordinateur de bureau il est recommandé d être équipé d une tablette tactile (IPAD ou Android) pour faciliter le confort de lecture ainsi que l interactivité. En conclusion : - Les médecins généralistes ont besoin d une revue rigoureusement indépendante mais non dogmatique et surtout didactique. - Les Médecins généralistes peuvent se faire leur opinion une fois tous les avis recensés. - Nous pensons que l interactivité du numérique via des interviews, des vidéos d imagerie, des forums autour d articles etc, est de nos jours indispensable à l exercice médical Ce numéro sur les nouveaux anticoagulants vous permettra de vous faire une idée de notre volonté d objectivité. Chaque médecin pourra se faire une opinion à partir de l ensemble des avis, plutôt que d être influencé dans une vision déterminée par quelques uns, quel qu en soit le motif, idéologique ou financier. Ces anticoagulants sont ils une révolution? Une évolution? Est ce un confort pour le médecin ou le patient? Les enjeux financiers sont ils importants? Sans jamais donner de directive, nous espérons que ce numéro vous permettra de vous faire une opinion précise. Directeur de la publication : Alain Sebaoun Comité des médecins généralistes Gérard Lyon José Clavéro Gérard Ponson Guy Thuilier Guy Recorbet Rédacteur en chef : Guy Thuilier Comité des spécialistes Alain Sebaoun Jacques Tricoire Experts indépendants Jérome Roncalli Jacques Pouymayou Cette revue innovante, didactique, ouverte et INDEPENDANTE ne repose que sur les abonnements Nous espérons, grâce à votre indispensable soutien, pouvoir proposer ce service à la profession pendant de nombreuses années. Le format électronique nous permet de ramener l abonnement à 70 par AN et la société d édition propose des prix attractifs sur les tablettes android. ( ) 2

3 Place des nouveaux anti-anticoagulants oraux en prévention des thromboses artérielles dans la fibrillation auriculaire. Pr Jérôme Roncalli Service de Cardiologie A, Hôpital de Rangueil, CHU de Toulouse, Toulouse, France 1. Introduction Les processus thrombotiques artériels surviennent le plus souvent dans le contexte des troubles du rythme supra-ventriculaires et plus particulièrement lors de la fibrillation auriculaire (FA). Alors que depuis quelques années maintenant les nouveaux anticoagulants par voie orale ont trouvé leur place dans le traitement préventif des thromboses veineuses au cours de la période périopératoire en chirurgie orthopédique (prévention des événements thromboemboliques veineux post-intervention chirurgicale programmée pour prothèse totale de hanche ou du genou), de récents travaux ont porté sur la prévention des thromboses artérielles dans l espoir de supplanter un jour les anti-vitamines K (AVK) dans la FA mais également en complément du traitement antiagrégant plaquettaire au décours du syndrome coronaire aigu. L évaluation du risque d infarctus cérébral d origine embolique est actuellement bien précisée par des scores dans le contexte de la FA, faciles à appliquer, qui permettent d établir rigoureusement des stratégies thérapeutiques, validées par de nombreux essais cliniques. La part respective des AVK et des antiagrégants plaquettaires est bien définie dans la FA, en sachant que pour les patients sans risque l abstention thérapeutique est aujourd hui la règle. Le problème majeur des AVK, dont on a élargi les indications avec le temps, demeure leur faible fenêtre d efficacité, alors que les événements ischémiques sont nombreux au-dessous de 2 et les évènements hémorragiques fréquents quand l INR dépasse 4. C est ainsi que l on a placé beaucoup d espoir dans les nouvelles molécules par voie orale, anti-thrombine ou anti Xa, dont l efficacité parait être démontrée mais dont le maniement et la tolérance ne seront appréhendés que dans les années à venir. Jusqu alors, les AVK demeuraient la pierre angulaire du traitement préventif embolique dans la FA mais les études démontrant leur efficacité ne concernent que la warfarine qui n est pas la molécule la plus prescrite en France contrairement aux pays Anglo- Saxons. Avec les AVK le risque hémorragique doit être régulièrement réévalué avec le vieillissement du patient car les risques ne sont pas figés et évoluent avec le temps et l âge du patient. L objet de cette revue est donc de préciser les limites des AVK, de décrire ces nouveaux anticoagulants si attendus et préciser leurs indications nouvelles. 3

4 ce que moi, Médecin Généraliste, j ai retenu de toutes les publications qui ont convergé vers moi La population des personnes âgées va croissante et l âge est un facteur de risque vasculaire incontournable. La fréquence des troubles du rythme à type de fibrillation auriculaire (FA) chez ces patients augmente en fonction de l âge, sans pour autant qu ils présentent de pathologie valvulaire. De nombreux essais ont conduit à un consensus sur la prévention des accidents vasculaires ischémiques cérébraux par embolie systémique. Ces patients doivent recevoir un traitement anticoagulant par anti vitamine K (AVK). Le risque hémorragique existe, il est important et les accidents iatrogènes chez ces patients âgés, souvent poly médicamentés, entrainent des hospitalisations et quelques fois des décès, donc beaucoup pourraient et devraient être évités. Depuis peu, de nouvelles molécules anticoagulantes ont obtenu cette nouvelle indication, avec l espoir de diminuer les accidents thrombo emboliques, de simplifier la surveillance du traitement et d améliorer le risque hémorragique. Dr. Gérard Lyon - 21 rue Faraday Paris 2. Limites des traitements anti-coagulants actuels Après plus de 40 ans d utilisation, les AVK constituent un traitement anticoagulant de référence prescrit chez plus de 1 % de la population française. Du fait de son potentiel risque iatrogène, l utilisation des AVK a fait l objet de nombreuses recommandations issues de groupes d experts de différentes sociétés savantes. La prévention des risques iatrogènes médicamenteux évitables liée aux AVK est devenue au cours du temps un enjeu de santé publique. Une première étude 1 menée en 1998, par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance portant sur l évaluation des risques iatrogènes médicamenteux évitables, met en évidence que 13 % des hospitalisations secondaires à des effets indésirables sont liées à une hémorragie sous AVK, soit environ hospitalisations par an, dont plus de la moitié auraient été évitables. En 2007 l étude EMIR : Effets indésirables des s : Incidence et Risque, sur les hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux présentée par le Centre Régional de Pharmacovigilance de Bordeaux est venue confirmer les données de celle de 1998, permettant ainsi de disposer de données actualisées d incidence d hospitalisations en lien avec les effets indésirables des médicaments. L analyse approfondie a montré que les AVK correspondaient toujours à la plus forte incidence d hospitalisation pour effet indésirable (12,3%), mais que la part des effets indésirables évitables a diminué et ne représentait plus que 25 % des effets indésirables. Depuis 10 ans, la consommation d'anticoagulants n'a cessé d'augmenter en France. En 2011, 13,3 % des sujets de plus de 65 ans ont été exposés au moins une fois à un anticoagulant. En 2011, 1,1 million de personnes ont pris un AVK et un nouvel anticoagulant. Les AVK se taillent encore la part du lion, avec un nombre de boîtes vendues qui a pratiquement doublé depuis l'an 2000 (de 7,6 millions en 2000 à 13,8 millions en 2010), alors que cette classe reste aujourd'hui la première pourvoyeuse d'effets indésirables graves (31% en 2009, selon l'enquête ENEIS. Malgré les recommandations existantes et les différentes campagnes de communication menées auprès des professionnels de santé notamment par l'ansm le traitement par AVK garde une place importante dans la iatrogénie médicamenteuse (accidents hémorragiques et récidives thrombotiques lorsque l INR est inférieur aux objectifs). Ce risque de complication est d autant plus à considérer que le traitement par AVK concerne de plus en plus de patients âgés. On estime entre 5000 et 6000, le nombre d accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK par an. Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plus fréquente du traitement : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire selon le dernier rapport de l ANSM de Juillet C est ainsi que la communauté médicale a fondé beaucoup d espoir dans les nouveaux anticoagulants. 4

5 Les AVK sont indiqués dans la prévention de la formation ou de l extension d une thrombose ou d une embolie. Les indications validées par des études cliniques ou par un consensus professionnel sont les suivantes : cardiopathies emboligènes (FA, valvulopathies et prothèses valvulaires en particulier mécaniques), anciennement l infarctus du myocarde, ce qui n est plus d actualité dans la prise en charge moderne sauf s il existe un thrombus intraventriculaire avec ou sans anévrysme. A cela s ajoute bien sûr les maladies thrombo-emboliques veineuses, notamment pour le traitement des thromboses veineuses profondes et de l embolie pulmonaire, et la prévention de leurs récidives, en relais d une héparinothérapie la plus courte possible. Une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque est indispensable tout au long du traitement qui dans plus de 80% est un traitement à long terme. Pour cela, l INR doit être contrôlé régulièrement (tous les mois lorsqu il est stable) et mesuré, si possible, dans le même laboratoire afin d éviter les variabilités d analyse et les modifications de doses chez un patient équilibré. Là encore, un facteur est essentiel : c est celui du choix de la molécule car parmi les 3 spécialités commercialisées en France (acénocoumarol (Sintrom, 4mg ; Minisintrom, 1 mg), fluindione (Prevican, 20 mg), et warfarine (Coumadine, 2 mg et 5 mg)) des difficultés d utilisation et d équilibre de l INR sont bien connues en raison de la demi-vie de ces molécules. ce que moi, Médecin Généraliste, j ai retenu de toutes les publications qui ont convergé vers moi Les recommandations des sociétés savantes proposent de prescrire à ces patients âgés en FA un traitement préventif d AVK parmi les 3 spécialités commercialisées en France l acénocoumarol (Sintrom et Minisintrom), la fluindione (Préviscan) et la warfarine(coumadine). Les difficultés d utilisation et d équilibre de l INR sont dues à la demi-vie de ces molécules. La warfarine très utilisée à l étranger est la référence dans toutes les études comparatives avec les nouvelles molécules. Nous disposons de trois nouvelles molécules le dabigatran (Pradaxa) inhibiteur direct de la thrombine, le rivaroxaban (Xarelto) et l apixaban (Equilis) inhibiteur direct du facteur Xa. Les deux premières ont l indication dans la prévention de l accident vasculaire (AVC) et de l embolie systémique (ES) dans la FA non valvulaire. La troisième est en attente de cette indication. Ces molécules pourraient être une alternative aux AVK. 3. Données pharmacologiques des nouveaux anticoagulants Trois nouveaux anticoagulants oraux sont utilisables en France le dabigatran (Pradaxa), inhibiteur direct de la thrombine, le rivaroxaban (Xarelto), et l apixaban (Eliquis) inhibiteur direct du facteur Xa qui sont indiqués dans la prévention des événements thromboemboliques veineux post-intervention chirurgicale programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Deux d entre-eux viennent d obtenir une extension d indication pour la prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de l embolie systémique (ES) dans la FA non valvulaire. Le troisième devrait suivre. Le dabigatran est le premier inhibiteur direct compétitif et réversible de la thrombine libre ou fixée à la fibrine. Le dabigatran se caractérise par une activité anticoagulante dose-dépendante prédictible, une demi-vie plus courte que celle de la warfarine (9-11 heures versus 35 à 45 heures), et par l absence d interaction médicamenteuse avec le système enzymatique du CYP450 et avec les aliments. Le rivaroxaban est un nouvel anticoagulant, le rivaroxaban est un inhibiteur direct (il n agit pas par l intermédiaire de l antithrombine), compétitif, réversible et spécifique du facteur Xa. Il est actif après administration par voie orale (une seule prise quotidienne à dose fixe). L apixaban est un inibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement selectif du site actif du facteur Xa. Apixaban un anti Xa oral direct ayant une demi-vie de 12 heures n a pas d effet direct sur l agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. Dr. Gérard Lyon - 21 rue Faraday Paris 5

6 A. La fibrillation auriculaire La fibrillation auriculaire est une affection cardiaque fréquente (1 à 2% de la population française). Le traitement de ses complications thromboemboliques repose sur les AVK et, en pratique, il n y avait pas jusqu ici d argument pour changer le traitement des patients stabilisés sous un tel traitement. La FA est d incidence croissante avec le vieillissement et s accompagne d une importante morbi-mortalité cardiovasculaire. Son apparition marque en général un tournant évolutif dans l évolution d une cardiopathie avec un risque de complications thromboemboliques et aussi l évolution vers une insuffisance cardiaque. Le risque d embolie cérébrale est multiplié par 5,6 en cas de FA non rhumatismale et par 17,6 en cas de FA rhumatismale. Le pronostic des accidents cérébraux emboliques chez les patients en FA est médiocre avec une forte mortalité ou de lourdes séquelles occasionnant des dépenses de santé importantes. Le risque relatif est le même que la FA soit paroxystique, persistante ou permanente. Les accidents emboliques sont la conséquence de la migration de thrombus issus de l oreillette gauche et la détection d un thrombus dans l auricule gauche multiplie par trois le risque embolique. Les facteurs de risque validés au cours d une FA sont des antécédents d accident thromboembolique, un âge > 75 ans, l insuffisance cardiaque, les valvulopathies rhumatismales, les prothèses valvulaires mécaniques, l hypertension artérielle et le diabète. Les cardiopathies ischémiques, le sexe féminin, une atteinte vasculaire, représentent des risques intermédiaires. Les antivitamines K, avec un INR entre deux et trois 4. Indications des nouveaux anti-coagulants dans la FA réduisent de 62% les accidents vasculaires cérébraux au cours de la FA avec un risque hémorragique d 1,4 à 3,6%. L aspirine (75 à 300mg/j) réduit le risque d AVC de 21%. L European Society of Cardiology (ESC) recommande pour le choix d un traitement thromboprophylactique en cas de FA de se baser en premier lieu sur le score CHADS2 [Congestive heart failure, Hypertension, Age 75, Diabetes, Stroke (doublé)] (de 0 à 6) : en cas de score CHADS2 2, la prescription d un anticoagulant oral est recommandée avec pour les AVK un INR cible de 2,5 (2-3)(GRADE I A), les nouveaux anticoagulants pouvant être pris en considération selon le risque de saignement au score HAS- BLED [Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (e.g. age.65, frailty, etc.), Drugs/alcohol concomitantly]. Un score HASBLED de 3 ou plus indique un risque hémorragique élevé, mais n'exclut pas l'utilisation d'un anticoagulant. Cependant, en cas d'utilisation d'un des nouveaux anticoagulants, les faibles doses doivent être privilégiées. En cas de score CHADS2 de 0 à 1, l ESC propose un score CHA2DS2VASc plus détaillé (de 0 à 9), considérant aussi un âge d au moins 75 ans comme un facteur de risque majeur et incluant d autres facteurs de risque (Congestive heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age>75 [doublé], Diabetes, Stroke [doublé] Vascular disease, Age 65 74, and Sex category [female]), ce qui augmente les indications d un traitement anticoagulant (CHA2DS2-VASc 2 GRADE IA). En cas de CHA2DS2-VASc = 1, un traitement anticoagulant sera préféré à l aspirine (GRADE IA). En cas de CHA2DS2- VASc = 0, la préférence est de ne pas donner de traitement antithrombique ni antiagrégant. I - Le score CHADS2 Condition Points C Insuffisance cardiaque congestive 1 H HTA : PA en permanence > 140/90 mmhg (or HTA traitée par médicament) 1 A Age 75 ans 1 D Diabete 1 S 2 ATCD d AVC ou AIT 2 Le score CHADS 2 permet d évaluer le risque d AVC chez les patients en FA non rhumatismale. L objectif est de déterminer si un traitement anti coagulant ou anti agrégant est indiqué. Un score élevé correspond à un risque élevé. Ce score est très simple à établir et il suffit d ajouter les points correspondants aux items pour obtenir le score. Ce score a été validé dans de nombreuses études et fait aujourd hui autorité. 6

7 II - Evaluation du risque d AVC et traitement anti thrombotique Risque annuel d AVC CHADS 2 Score Risque d AVC % 95% CI Les résultats de l étude initiale de validation montrent le risque d AVC en pourcentage annuel en fonction du score CHADS 2 Ce score n inclut pas un certain nombre de facteurs de risque de l AVC et cela a été longuement discuté. Nonobstant, ce score est simple,et de fait largement utilisé. Pour compléter ce score avec d autres facteurs de risque moins importants on a établi le score CHADS 2 -VASc score (âge entre 65 et 75 ans,sexe féminin, atteinte vasculaire). l âge supérieur à 75 ans vaut 2 points. Ce dernier score est recommandé par l ESC dans la prise en charge de la FA. Score CHADS2 >=2 traitement anti coagulant (INR 2 à 3) ou nouveaux AC Score CHADS2 0 ou 1 vérifier alors le CHADS2-VASCc : si ce dernier = 2 alors AC recommandés Si = 1 alors aspirine ou AC selon les nombreux facteurs d appréciation laissés au médecin. Si=0 aspirine ou rien III - Le maximum pour le score CHADS2 est de 6, alors que le maximum pour CHA2DS2-VASC est 9. Condition Points C Congestive heart failure/left ventricular dysfunction (Ins cardiaque ou dysfonction VG) 1 H Hypertension 1 A2 Age 75 2 D Diabete 1 S 2 AVC,AIT,ES 2 V Atteinte Vasculaire, coronaire ou périphérique,idm ou plaque aortique 1 A Age Sc Sexe féminin 1 - Anticoagulation Score Risque Anticoagulation Considerations 0 bas Pas d antithrombotique (ou Aspirine) Pas d antithrombotique (ou Aspirine mg/j) 1 Modéré anticoagulant Oral (ou Aspirine) 2 or plus Haut anticoagulant Oral anticoagulant Oral, nouvel anticoagulant oral dabigatran ou warfarin avec INR (or Aspirine mg/j, choix du patient et du médecin) anticoagulant Oral, nouvel anti coagulant oral (e.g. rivaroxaban or dabigatran) or AVK warfarin avec INR B. Résultats des principales études cliniques 1- Dabigatran L évaluation du dabigatran (Pradaxa) en prévention des AVC et des ES chez des patients ayant une FA repose sur les résultats de l étude clinique internationale de phase III, Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy (RELY) 2, versus la warfarine. Données d efficacité de l étude RELY L objectif de l étude était de démontrer l efficacité du dabigatran en 2 prises quotidiennes aux posologies de 220 et de 300 mg/j en prévention de la survenue d un d AVC ou d une ES par comparaison à la warfarine prescrite à une posologie ajustée à l INR (International Normalised Ratio) chez des patients adultes ayant une FA non valvulaire et au moins un autre facteur de risque d AVC sur une période de 20 à 24 mois de traitement. L objectif secondaire était de comparer les effets indésirables des deux posologies de dabigatran et de la warfarine. Il s agit d une étude comparative, randomisée en 3 groupes parallèles : dabigatran 110 mg x2/j, dabigatran 150 mg x2/j et warfarine (randomisation 1:1:1), en ouvert pour le groupe warfarine et en double aveugle pour les deux groupes dabigatran. 7

8 Critères d inclusion : patients âgés d au moins 18 ans ayant une FA non valvulaire documentée et au moins un autre facteur de risque d AVC. Le second facteur de risque d AVC a été défini comme suit : - antécédent d AVC, d AIT ou d embolie systémique - fraction d éjection ventriculaire gauche 40% - insuffisance cardiaque symptomatique (stade II ou plus de la NYHA) - âge 75 ans - âge 65 ans accompagné d au moins l un des critères suivants : diabète traité, coronaropathie (antécédent d infarctus du myocarde ou de pontage aortocoronaire ou d angioplastie, test d effort/scintigraphie d effort positive, sténose d une artère majeure 70% à la coronarographie), hypertension artérielle nécessitant un traitement. Parmi les critères de non-inclusion : - sur-risque hémorragique (notamment en cas d antécédent d hémorragie intracrânienne, rachidienne, rétropéritonéale, ou intra-articulaire, hémorragie gastro-intestinale dans la dernière année, ulcère gastroduodénal symptomatique ou documenté par endoscopie dans les 30 derniers jours) - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), - pathologie hépatique évolutive (ASAT/ALAT ou phosphatases alcalines > 2 N ; hépatite A, B, ou C active), - antécédent d AVC sévère avec handicap dans les 6 derniers mois ou d AVC récent, - patients porteurs de valve cardiaque mécanique nécessitant une anticoagulation. Caractéristiques des patients de l étude RELY : L'étude a concerné patients randomisés dont un quart a été inclus en Europe de l Ouest avec seulement 177 patients (moins de 1% de l effectif global) en France. Les caractéristiques démographiques des patients à l inclusion et leurs antécédents médicaux ont été similaires entre les trois groupes. Les patients ont été majoritairement des hommes (>63%). L âge moyen a été de 71,5 ans : 83,5% avaient plus de 65 ans, 40,0% plus de 75 ans et 16% plus de 80 ans. Il y a eu 45,8% de patients ayant une insuffisance rénale légère et 18,5% une insuffisance rénale modérée. Les caractéristiques de la FA (permanente, persistante ou paroxystique) ont été similaires entre les trois groupes. Près de 28% des patients avaient eu une cardioversion et 2% une ablation du noeud auriculo-ventriculaire. Parmi les patients de l étude RELY : - 22% de patients avaient au moins un antécédent d AVC/ AIT ou ES. - près de 80% des patients étaient hypertendus, 23% avaient un diabète et 27% une coronaropathie (17% des patients avaient un antécédent d IDM). - la proportion de patients avec une insuffisance cardiaque NYHA de stade 2 était de 27%, 11% avaient une fonction cardiaque altérée (FEVG 40%). Enfin, 22% des patients avaient une cardiopathie valvulaire. Le niveau de risque thromboembolique a été évalué à partir du score de CHADS2. Approximativement, un tiers des patients avait un risque thromboembolique faible (score CHADS2 = 1), un tiers un risque modéré (score CHADS2 = 2) et un tiers un risque élevé soit patients avec un score CHADS2 compris entre 3 et 6. Le niveau de risque thromboembolique de ces patients peut être considéré comme «modéré à élevé». Critère principal de jugement : Le risque de survenue d un AVC ou d une ES a été réduit de plus d un tiers (35%) chez les patients recevant 300 mg/j du dabigatran en comparaison à la warfarine : HR = 0,65 ; IC 95% [0,52 ; 0,81] ; p = 0,0001 (supériorité démontrée dans la population ITT). Lorsque l on traite en moyenne 87 patients en FA par 300 mg/j de dabigatran et pendant 2 ans, on évite en moyenne un AVC ou une ES de plus que si ces patients avaient été traités par AVK. Pour le dabigatran 220 mg/j, seule la non-infériorité par rapport à la warfarine a été établie : HR = 0,91 ; IC95% [0,73 ; 1,14] ; p < 0,0001 (population per protocole). Ces résultats sont restés homogènes sur l ensemble des sous-groupes. Ceci a donc conduit au libellé AMM de l indication pour la FA suivant : Prévention de l AVC et de l ES chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : - Antécédent d'avc, d AIT ou d ES. - Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40%. - Insuffisance cardiaque symptomatique, classe 2 NYHA. - Age 75 ans. - Age 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle. 2. Rivaroxaban L étude ROCKET AF 3 montre chez des patients présentant une FA non valvulaire et à risque accru d AVC (CHADS2 2) que le rivaroxaban (20 mg/j en 1 prise) est non inférieur à la warfarine pour la prévention des AVC et ES. Le risque d hémorragies n est pas différent entre ces 2 traitements. Les objectifs de l étude étaient de démontrer : - l efficacité du rivaroxaban à la posologie de 20 mg en 1 prise quotidienne (ou 15 mg/j en cas d insuffisance rénale modérée) en prévention de la survenue d un d AVC ou d une ES par comparaison à la warfarine prescrite à une posologie ajustée à l INR (International Normalised Ratio) chez des patients adultes ayant une FA non valvulaire et au moins un autre facteur de risque d AVC et après 32 mois de traitement au maximum. - la supériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine en terme de tolérance. Plan d étude : Etude comparative, randomisée en 2 groupes parallèles, en double-aveugle et double placebo : rivaroxaban versus warfarine. Si la non infériorité était démontrée, la supériorité était testée. 8

9 Critères d inclusion : - patients âgés d au moins 18 ans ayant une FA non valvulaire diagnostiquée sur la base de deux épisodes symptomatiques de FA paroxystique ou persistante dont un documenté par un électrocardiogramme réalisé moins de 30 jours avant la randomisation. - antécédent d AVC, d AIT ou d ES. - ou au moins deux des facteurs de risques suivants : âge 75 ans, insuffisance cardiaque et/ou FEVG 35%, diabète traité, HTA. Parmi les critères de non-inclusion : - sur-risque hémorragique, notamment en cas d antécédent d hémorragie intracrânienne, intraoculaire, spinale ou intra-articulaire, hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l inclusion, - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), - pathologie hépatique évolutive (ALAT > 3 N ; hépatite A, B, ou C active), - antécédent d AVC sévère invalidant dans les 3 derniers mois ou un AVC récent, - patients porteurs de valve cardiaque mécanique nécessitant une anticoagulation. Posologie des traitements anticoagulants : - rivaroxaban : 20 mg/j (15 mg/j en cas d insuffisance rénale modérée avec une clairance comprise entre 30 et 49 ml/min/1,73 m2). - warfarine : administrée en une seule prise par jour, la dose visait à atteindre un INR cible de 2,5 ou à défaut compris entre 2 et 3. Caractéristiques des patients à l étude Cette étude s est déroulée entre décembre 2006 et septembre Elle a concerné 45 pays et centres (dont 17 centres, soient 90 patients en France). L'étude a concerné patients randomisés (population ITT). Les caractéristiques démographiques des patients à l inclusion et leurs antécédents médicaux ont été similaires entre les deux groupes. Les patients ont été majoritairement des hommes (60,32%), caucasiens (83,28%) avec un âge moyen de 71 ans sachant que 43,67% d entre eux avaient plus de 75 ans. La majorité des patients avait déjà été traitée pour AVK (62,42%) et 36,49% avaient précédemment reçu de l aspirine. Une insuffisance rénale modérée a été rapportée chez 20,90% des patients de l étude. Parmi les patients de l étude ROCKET AF, à leur inclusion : - 54,76% avaient un antécédent d AVC, d AIT ou d ES, - 62,46% des patients avaient une insuffisance cardiaque congestive, - 90,51% étaient hypertendus, 40% avaient un diabète et 17,30% un antécédent d IDM. Le niveau de risque thromboembolique a été évalué à partir du score de CHADS2 : il peut être considéré comme élevé avec un score moyen de 3,47 : 43,58% avaient un score de 3 et 43,37% un score 4. Seulement 1859 patients (13,03%) avaient un risque thromboembolique avec un score CHADS2 de 2. Critère principal de jugement La non-infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine a été démontrée, en termes de survenue d un AVC ou d une ES. En effet, dans la population per protocole, le taux d événement a été de 1,71/100 patient-années dans le groupe rivaroxaban et de 2,16/100 patient-années dans le groupe warfarine ; soit un HR de 0,79 (IC 95% [0,66 0,96], p<0,001). Si la démonstration de non-infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine parait robuste, en revanche, il n est pas établi clairement que le rivaroxaban soit plus efficace que la warfarine puisque la supériorité n est pas démontrée dans la population ITT de ROCKET AF contrairement au dabigatran. Enfin, la réduction de la mortalité globale du rivaroxaban par rapport à la warfarine n est pas établie dans cette étude. Indication libellée dans l AMM : Prévention des AVC et des ES chez les patients adultes atteints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels qu'insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge >= 75 ans, diabète, antécédent d'avc ou d'accident ischémique transitoire. 3. Apixaban Alors que l étude AVERROES 4 n a pas permis une comparaison de l apixaban (2 x 5 mg/j) versus AVK, le bénéfice versus l aspirine ne remet pas en cause les recommandations établies au vu de la place attribuée à l aspirine versus les anticoagulants dans la prévention du risque thromboembolique de la FA selon l ESC. Néanmoins, les AVK ne sont pas indiqués dans près de 50% des cas soit par difficultés de monitoring soit par la survenue d'épisodes hémorragiques compromettant la poursuite du traitement. C'est pourquoi une alternative efficace, sure et maniable est ardemment attendue. C'est l'objectif de l'étude AVERROES (Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) qui a évalué l'apixaban versus aspirine sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez des patients en FA ne pouvant recevoir d'avk. L'essai AVERROES a été coordonné par l'institut de recherche de l'université de Mac Master (Hamilton, Canada). Elle a inclus 5600 patients dans 522 centres de 36 pays. Elle a recruté des patients en FA (avec un facteur de risque) intolérants ou non éligibles au traitement anticoagulant par AVK. Le critère primaire était la survenue ainsi que le délai entre la première dose de traitement et le premier épisode d'un AVC ischémique, hémorragique ou d'une embolie systémique. Le critère secondaire incluait en plus de ces trois paramètres l'infarctus ou le décès d'origine vasculaire. 9

10 L'étude a démarré en septembre 2007, les patients recevant 5 mg d'apixaban (2 fois 2,5 mg) ou une dose de 81 à 324 mg d'aspirine à la discrétion des investigateurs. Elle a été stoppée prématurément en mai 2010, après une analyse intermédiaire du comité de pilotage révélant des résultats clairs d'une importante réduction des AVC et des ES en faveur de l'apixaban : une réduction de 54% des AVC et des ES, une diminution de 34% du critère AVC, ES, infarctus ou décès vasculaires sans augmentation du risque de saignements majeurs. Seuls les saignements mineurs sont plus fréquents avec l'apixaban. Enfin, l étude ARISTOTLE 5 visait à comparer l'apixaban en prévention des AVC et des ES chez des patients en FA, présentant un facteur de risque additionnel aux AVC. L'apixaban a donc été ici évalué par rapport à des doses de warfarine ajustées sur un INR de 2-3, chez patients présentant à la fois une FA et au moins un facteur de risque additionnel d'avc (âge > 75 ans, antécédent d'avc, d'ait ou d ES, IC symptomatique dans les 3 mois précédents, FEVG < 40%, diabète, HTA traitée). Dans l'effectif recruté, le CHADS2 score moyen était de 2,1. La dose d'apixaban habituelle était de 2 x 5 mg / j. Une dose réduite, de 2 x 2,5 mg/j a été utilisée chez les patients (4,7%) présentant au moins deux des critères suivants : âge > 80 ans, poids < de 60 kg, créatinine sérique > 1,5 mg/dl. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient, eux, exclus de l'étude. L'étude a été menée de manière randomisée et en double-aveugle. Elle impliquait donc des mesures d'inr chez tous les patients, à la différence de RELY, menée, elle, en ouvert (avec une adjudication des évènements en aveugle). Enfin, pas moins de 1034 centres ont été mobilisés dans ce travail, répartis dans 39 pays, les centres coordonnateurs étant les Instituts de Recherche Clinique d'uppsala, en Suède, et de la Duke University, aux Etats-Unis. Le critère primaire associait AVC (ischémiques et hémorragiques) et ES. L'essai a été conçu pour tester la non infériorité, mais avec l'objectif secondaire clé de tester la supériorité sur le critère primaire, et sur les taux de saignements majeurs et de décès toutes causes. Supériorité sur le critère primaire : Durant un suivi moyen de 1,8 ans, le temps passé à l'inr cible était de 66% en médiane, et de 62,2% en moyenne, après exclusion des valeurs relevées dans la première semaine après randomisation, et durant les périodes d'interruption de traitement (interventions chirurgicales, ). Durant ce suivi, l'incidence annuelle du critère primaire a été de 1,27% parmi les patients traités par apixaban, contre 1,60% parmi les patients sous AVK, soit un RR de 0,79 en faveur de l'apixaban, correspondant à un p<0,001 pour la non infériorité, et égal à 0,01 pour le test de supériorité. Enfin, le résultat est homogène dans les différents sous-groupes : prise ou non d'avk auparavant, âge, sexe, poids, type de FA, antécédent d'avc ou d'ait, diabète, IC, CHADS2 score (<1, 2, >3), sévérité de l'insuffisance rénale, dose d'apixaban (2 x 2,5 ou 2 x 5 mg /j), région géographique, utilisation d'aspirine. La seule catégorie de patients pour laquelle une tendance favorable aux AVK est observée est le sous-groupe des moins de 65 ans. Bénéfice sur les saignements majeurs et la mortalité toutes causes : En ce qui concerne les saignements majeurs (critères ISTH), leur incidence annuelle était de 2,13% dans le groupe apixaban, contre 3,09% dans le groupe warfarine (RR=0,69 ; p<0,001). On note qu'avec les critères GUSTO, le RR de saignement sévère avec l'apixaban passe à 0,49 (p<0,001). En rapport avec ce moindre risque hémorragique avec l'apixaban, on note que le bénéfice de l'anti-xa sur les AVC est dû à la réduction des AVC hémorragique (incidences : 0,24% vs. 0,47%/an ; RR=0,51 ; p<0,001). Vis-à-vis des AVC ischémiques ou d'origine incertaine, l'écart entre apixaban et warfarine n'est pas significatif (0,97% vs. 1,05%/an ; RR=0,92 ; p=0,42). Enfin, l'incidence des IDM s'est révélée équivalente dans les deux groupes (p=0,37). Mais au final, les taux de décès, toutes causes confondues, étaient en faveur de l'apixaban, quoiqu'avec une faible significativité (3,52% et 3,94% ; RR=0,89 ; p=0,047). L étude ARISTOTLE dans une population en FA mais à moindre risque d AVC que dans l étude ROCKET AF (rivaroxaban) montre l intérêt de l apixaban (2 x 5 mg/j) versus warfarine au point de vue efficacité et sécurité. 10

11 ce que moi, Médecin Généraliste, j ai retenu de toutes les publications qui ont convergé vers moi Résultats des principales études cliniques Dabigatran Les résultats de l étude RELY montrent que le risque d AVC ou d ES est réduit sous dabigatran par rapport à la warfarine. Rivaroxaban Les résultats de l étude ROCKET montrent une efficacité équivalente du rivaroxaban par rapport à la warfarine dans la prévention des AVC et ES.Il n a pas d effet sur la mortalité globale. Apixaban L essai AVERROES montre que l apixaban est supérieur à l aspirine faible dose en prévention des AVC, ES, IDM et décès vasculaire toutes causes, sans entrainer de saignements majeurs. L étude ARISTOTLE montre que l effet de l apixaban est non inférieur en prévention des AVC et ES par rapport aux AVK, par contre il est inferieur aux AVK pour le sous groupe moins de 65 ans. En ce qui concerne les saignements : il y a moins d AVC hémorragiques et de saignements majeurs. L apixaban évite faiblement les décès toutes causes, mais présente un intérêt par rapport à la warfarine au niveau efficacité et sécurité. Dr. Gérard Lyon - 21 rue Faraday Paris 5. Les recommandations de l'ansm : En pratique, l'ansm précise qu il n y a pas d argument pour changer le traitement d un patient stabilisé sous AVK. En effet, des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés, il convient : - d évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge, situation clinique, poids corporel, comorbidités et interactions médicamenteuses, notamment l'interaction vérapamil/dabigatran - d être attentif à la survenue d événements indésirables, particulièrement dans certaines situations : relais d un traitement par AVK, association à un agent antiplaquettaire, comorbidités, polymédication - d évaluer la fonction rénale au moins 1 fois par an ou plus fréquemment dans certaines situations à risque (sujet âgé, interactions médicamenteuses ). Enfin, si Pradaxa et Xarelto ont reçu un avis favorable pour remboursement dans cette nouvelle indication, la Commission de transparence a conclu à l absence d amélioration du service médical rendu par rapport aux AVK. Bien que ces médicaments constituent une alternative aux AVK dans la prévention des accidents thromboemboliques en cas de FA, ils présentent néanmoins, un profil de tolérance similaire, principalement en ce qui concerne le risque hémorragique sans pour autant nécessiter de surveillance biologique systématique puisqu il n existe pas actuellement de test de coagulation spécifique pour apprécier le niveau d anticoagulation de ces traitements. Seul l avenir nous dira si cela représente un problème, lorsque les prescriptions seront grandissantes, avec le risque de voir des complications apparaître. Ce sera ici le rôle de la pharmaco-vigilance. Ainsi, il faut rester attentif vis à vis du risque d accidents hémorragiques graves, en s attachant à respecter les précautions d emploi de ces spécialités. Il s agit donc d une alternative aux AVK, seulement pour les patients ayant une FA non valvulaire dans la prévention de ces accidents thromboemboliques, ils présentent un profil de tolérance et donc de risque similaire, surtout en ce qui concerne le risque hémorragique. Enfin, les toutes dernières recommandations 2012 de l ESC 6 font la part belle aux nouveaux anticoagulants : chez les patients ayant un score CHADS2-VASC de 2 ou plus, les anticoagulants sont indiqués en classe I que ce soit pour les AVK, le dabigatran, le rivaroxaban ou l'apixaban. Chez les patients ayant un score CHADS2-VASC de 1, les anticoagulants sont indiqués en classe IIa que ce soit pour les AVK, le dabigatran, le rivaroxaban ou l'apixaban. L'évaluation du risque hémorragique et les préférences du patient devront être évaluées attentivement. 11

12 ce que moi, Médecin Généraliste, j ai retenu de toutes les publications qui ont convergé vers moi Les recommandations de l Agence Nationale de Sécurité du et des produits de santé (ANSM) (ex AFSSAPS) précisent qu il n y a pas d argument pour changer le traitement d un patient stabilisé sous AVK. Si besoin il convient : - d évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : la fonction rénale, l âge, la situation clinique, le poids, les comorbidités et les interactions médicamenteuses (vérapamil/dabigatran). - de surveiller la survenue d évènements indésirables, en cas de relais d un traitement par AVK ou d une association à un agent antiplaquettaire. L association avec des antiagrégants plaquettaires accroit le risque hémorragique. - de surveiller la fonction rénale au moins une fois par an surtout chez les personnes âgées poly médicamentées. Il est important chez les sujets âgés, de 80 ans et plus, de contrôler la fonction rénale, effectuer clearance de la créatinémie 1 fois par an minimum. La Commission de Transparence a conclu à l absence d amélioration du service médical rendu (ASMR) par rapport aux AVK pour les nouveaux anticoagulants. Dr. Gérard Lyon - 21 rue Faraday Paris 6. En Pratique : A. Evaluer le risque hémorragique La sécurité des nouveaux anticoagulants oraux chez des patients plus âgés que ceux inclus dans les études, parfois consommant des antiagrégants plaquettaires doit être mesurée. - en cas d association à des antiagrégants plaquettaires : Par contre l étude ATLAS ACS 2-TIMI 51 7, dans la même indication, montre un bénéfice du rivaroxaban (2,5 ou 5 mg 1x/j) pour un critère composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC) mais au prix d un risque accru de saignement majeur et d hémorragie intracrânienne (mais non d hémorragie fatale). L étude RE-DEEM 8, dans la même indication, montre pour le critère primaire (saignements majeurs et mineurs cliniquement pertinents), pour différentes doses de dabigatran ( 2 X 50, 75, 110 ou 150mg/j), un accroissement du risque (significatif pour les doses de 2 x 110 et 150 mg) versus placebo en ajout à la double antiagrégation (aspirine + clopidogrel) alors qu il n y a pas de différence statistiquement significative pour le critère événements cardiovasculaires composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non hémorragique) sur 6 mois. Enfin l étude APPRAISE-2 9, évaluant l efficacité de l apixaban (2 x 5 mg) en association avec un traitement antiagrégant plaquettaire post syndrome coronarien aigu, a du être arrêtée en raison d un excès d hémorragies sous association, sans différence au point de vue récurrence de l ischémie coronarienne. - Chez les sujets âgés : Des rapports de cas 10 montrent des incidents (parfois sévères et/ou fatals) avec les nouveaux anticoagulants oraux, dans la pratique, chez des personnes âgées. Suite au décès de 5 personnes prenant du dabigatran au Japon (pharmacovigilance), la firme qui le commercialise vient de renforcer les instructions de précaution incluses dans la notice (SCRIP 26 août 2011). La presse grand public allemande a signalé 200 cas de décès chez des personnes prenant un nouvel anticoagulant oral, ce qui a conduit la firme commercialisant le dabigatran à rappeler aux prescripteurs la nécessité d un contrôle de la fonction rénale avant et pendant l utilisation de ce médicament. Cependant, chez les patients âgés de 80 ans ou plus, la dose quotidienne de dabigatran doit être de 220 mg du fait d un risque hémorragique accru dans cette population. Comme le risque d insuffisance rénale est augmenté au-delà de 75 ans, la fonction rénale devra être évaluée avant de débuter un traitement par dabigatran etexilate afin de repérer les patients ayant une insuffisance rénale sévère avec une ClCr < 30 ml/min. Il est précisé désormais également que la fonction rénale doit être évaluée au moins 1 fois par an ou plus fréquemment dans certaines situations cliniques pouvant être à l origine d une détérioration de la fonction rénale comme en cas d hypovolémie, de déshydratation ou en association avec certains médicaments. 12

13 Pour les AVK, le dosage de l INR permet de contrôler l importance LA REVUE de certaines DU interactions éventuelles (par exemple avec l amiodarone) ; pour les nouveaux anticoagulants oraux, aucun test n est actuellement disponible et recommandé. Suite à des signalements d accidents hémorragiques graves, l'ansm a rappelé les précautions d emploi s attachant à ces deux spécialités dans cette nouvelle indication, principalement en ce qui concerne le risque hémorragique. Pour mémoire, la Commission de la Transparence a rendu un avis favorable pour le remboursement de Pradaxa dans cette nouvelle indication le 29 février 2012 et a conclu à l absence d amélioration du service médical rendu par rapport aux AVK (ASMR V). La même conclusion vient d être rendue pour Xarelto (avis du 14 mars 2012). B. Initiation des traitements : Passage d un nouvel anticoagulant oral à un anticoagulant par voie parentérale : il est recommandé d attendre 12 heures après la dernière dose pour passer à un anticoagulant par voie parentérale. Passage d un anticoagulant par voie parentérale à un nouvel anticoagulant oral : celui-ci doit être administré 0 à 2 heures avant l heure prévue d administration de l autre traitement ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse). Passage d un nouvel anticoagulant oral aux AVK : Pour le dabigatran, l initiation d un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit : ClCr 50 ml/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l arrêt du dabigatran etexilate ClCr 30-< 50 ml/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l arrêt du dabigatran etexilate Pour le rivaroxaban : En cas de relais de Xarelto par un AVK, l AVK doit être administré conjointement jusqu à ce que l INR soit 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis être adapté sur la base des mesures de l INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et l AVK, l INR doit être mesuré au moins 24 heures après la dernière dose de Xarelto et avant la dose suivante. Une fois le traitement interrompu, des mesures fiables de l INR peuvent être obtenues 24 heures au moins après la dernière dose de Xarelto. Passage des AVK à un nouvel anticoagulant oral : les AVK doivent être arrêtés. Le dabigatran peut être administré dès que l INR est < 2,0 et le rivaroxaban dès que l INR est < 3,0. C. Surveillance : Aucune surveillance de test de la coagulation n est recommandée avec les nouveaux anticoagulants oraux. HAS-BLED Score de risque de saignement majeur Estimer le risque de saignement majeur pour les patients sous traitement afin de déterminer le bénéfice-risque dans la fibrillation auriculaire. Antécédent hypertension? (Incontrôlée,> 160 mm Hg systolique) Oui 1 Maladie rénale? (Dialyse, transplantation, Cr> 2,6 mg / dl ou> 200 umol / L) Oui 1 Atteinte héaptique? (Cirrhose, Bilirubine> 2x normale, AST / ALT / AP> Normal 3x) Oui 1 Antécédent d AVC? Oui 1 Notion de saignement majeur ou prédisposition au saignement? Oui 1 Equilibre difficile de l INR? Oui 1 Âge 65 ans? Oui 1 Utilisation des médicaments qui prédisposent au saignement? (Agents antiplaquettaires, AINS) Oui 1 Ehtylisme? Oui 1 Absence de ces facteurs de risque? Score HAS-BLED : Score > 2 : risque élevé d hémorragies 13

14 Place des nouveaux anti-anticoagulants oraux en prévention des thromboses Les nouveaux artérielles dans anti-coagulants fibrillation auriculaire. IV - L évaluation du risque passe aussi par l évaluation du risque hémorragique en cela aidé par les scores HEMORR2HAGES or HAS-BLED. Ce dernier est recommandé par les sociétés canadiennes et Européennes pour les patients sous warfarine avec connaissance du contrôle INR. En l absence de warfarine le score est de ZERO. Score Risque Anticoagulation Considerations 0 bas rien ou Aspirine Aspirine quotidienne 1 Modéré Aspirine ou Warfarin 2 ou plus Modéré ou élevé Warfarin Aspirine ou monter l INR entre , en fonction du désir du patient Monter l INR entre , sauf contre-indications 7- Conclusion L utilisation de ces nouveaux anticoagulants oraux est donc maintenant validée par les études cliniques dans la FA. La publication du prix de Pradaxa au J.O. fait suite à l avenant signé entre le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) et le laboratoire. Le prix public est de 75,78 euros pour une boîte de 60 gélules, soit un mois de traitement pour la prévention de l AVC et de l ES chez les patients atteints de FA non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque comparé à 6,75 euros avec la Coumadine 5mg, 3,85 euros avec le Previscan 20mg et 2,98 euros avec le Sintrom. La contrepartie est que le coût de traitement journalier du dabigatran dans l indication chirurgie orthopédique s alignera sur celui dans l indication FA, sous réserve de la taille du conditionnement. Pour l instant le prix des 2 autres molécules n est pas encore défini. Néanmoins, l absence de surveillance biologique devrait permettre des économies pour le système de santé. Dabigatran et rivaroxaban n ont pas démontré de réduction de la mortalité globale par rapport à la warfarine. Tous deux sont susceptibles de réduire le risque d hémorragies graves (intracrâniennes notamment) sans perte d efficacité par rapport à la warfarine. Ils ont les mêmes avantages théoriques par rapport aux AVK (notamment moindre variabilité de l effet anticoagulant) et partagent les mêmes inconvénients : absence de possibilité de surveillance de l efficacité biologique en routine qui peut compliquer la prise en charge de certains patients, non observants par exemple et absence d antidote en cas d'hémorragie. La comparaison indirecte des résultats des études RELY (dabigatran) et ROCKET AF (rivaroxaban) est hasardeuse, la comparaison du dabigatran à la warfarine ayant été ouverte dans l étude RELY ce qui a pu conduire à une surestimation de son efficacité et à une sousestimation du risque hémorragique. Sans tenir compte de ce biais difficile à quantifier, le rivaroxaban (20 ou 15 mg/j en cas d insuffisance rénale modérée) par rapport au dabigatran (300 mg/j en 2 prises quotidiennes) pourrait être moins efficace pour prévenir la survenue d un AVC mais générateur de moins d hémorragies graves gastro-intestinales. Le dabigatran fait l objet d une surveillance attentive par l EMA et la FDA, du risque hémorragique car des hémorragies graves et/ou fatales ont été notifiées depuis sa commercialisation dans cette nouvelle indication. L EMA a décidé de le contre-indiquer en cas d insuffisance rénale sévère et de nouvelles précautions d emploi en particulier évaluation de la fonction rénale avant de débuter le traitement puis au moins une fois par an et posologie plus faible chez les patients fragilisés (grand âge, insuffisance rénale modérée, petit poids). 14