Médicaments et système immunitaire : les médicaments immunosuppresseurs (IS)

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1 Médicaments et système immunitaire : les médicaments immunosuppresseurs (IS) Pierre Marquet Service de Pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance CHU de Limoges UMR 850 INSERM «pharmacologie des immunosuppresseurs et de la transplantation» Liens d intérêt: Astellas, Chiesi, Novartis, Roche, Sandoz,

2 PLAN 1. Rappel : la réponse immunitaire spécifique 2. Principes généraux de l immunosuppression Indications cliniques Cibles et mécanismes d action des immunosuppresseurs Effets indésirables communs des IS 3. Les différentes classes d immunosuppresseurs: Les inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la mtor Les anti-métabolites Les biothérapies 4. Les stratégies thérapeutiques

3 1 - La réponse immunitaire spécifique Deux mécanismes majeurs: L immunité à médiation cellulaire L immunité humorale Spécificité vis-à-vis d épitopes antigéniques (agents infectieux, greffes, ç cancéreuses, ç autologues = auto-immunité) Nombreux types de cellules et cytokines impliqués Cytokines : effets multiples et chevauchants, voire synergiques Production de ç «mémoires» T et B

4 1.1 La réponse cellulaire Présentation de courtes séquences peptidiques antigéniques au sein du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) par les cellules présentatrices de l antigène (Ag), ou CPA Reconnaissance spécifique de cet Ag par des cellules T, grâce à un récepteur de surface appelé TCR

5 CMH II prolifération de λt CD4+ «auxiliaires» (T helpers ou Th) et libération de cytokines développement d hypersensibilité retardée production de λt cytotoxiques développement de l immunité humorale CMH I prolifération de cellules λt CD8+ production de λt cytotoxiques en collaboration avec cytokines libérées par les λt CD4+

6 1.2 La réponse humorale Nécessite une coopération cellulaire : Reconnaissance de l Ag par les Ig membranaires de surface (= récepteurs) des λb + Activation des T-CD4 auxiliaires + interaction de leurs cytokines (ou lymphokines) avec les λb prolifération d un ou plusieurs clones de λb, différenciation en plasmocytes sécrétion d Ac Le tout nécessite 8 à 14 jours

7 Les différents acteurs CPA HLA-II Lymphocyte T auxiliaire IL2 Activation Prolifération D après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

8 CPA HLA-II IL2 Lymphocyte T cytotoxique Lymphocyte T auxiliaire IL4, 5, 6 Plasmocytes Lymphocyte B D après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil Prolifération Différenciation

9 2 - Principes généraux de l immunosuppression 2.1 Indications cliniques des IS a. Prévention du rejet après greffes d organes (n ~ 4500 greffes/an en France, hors cornées et îlots pancréatiques ). Leur succès a été assuré depuis 30 ans par les médicaments IS : D abord les corticoïdes et des agents cytotoxiques peu ou non spécifiques (azathioprine, cyclophosphamide) Surtout, depuis l apparition de la ciclosporine > porteurs d un greffon fonctionnel en France

10 Réactions de rejet d organes transplantés Rejet suraigu : dès le raccordement vasculaire du greffon. Dû à une sensibilisation préalable aux Ag d histocompatibilité du donneur (ex. transfusions sanguines). Hypersensibilité de type II (Ag+Ac+complément) Rejet aigu : Réaction de type IV (médiation cellulaire), après activation des λt. Réaction inflammatoire (cytokines) + cytolyse des ç du greffon par λt cytotoxiques, auxiliaires et ç mononuclées Rejet humoral : réaction de type III. Ac anti-hla du donneur. Reconnaissance récente, importance croissante

11 Biopsie rénale normale Biopsie rénale avec rejet aigu cellulaire

12 «Rejet chronique», ou «néphropathie chronique du greffon» ou «Fibrose Interstitielle/Atrophie Tubulaire» (FIAT). Presque inéluctable, visible chez certains dès 6 mois après la transplantation. Dû aux lésions cumulées des rejets aigus (symptomatiques ou non), à l immunité humorale, mais aussi au vieillissement vasculaire accéléré du greffon et à la néphrotoxicité des ICN

13 Rappel: les réactions d hypersensibilité Type 1: hypersensibilité immédiate ou anaphylactique. Production d IgE induite par un allergène fixation sur mastocytes et éosinophiles réaction allergique à un contact ultérieur Type 2: Hypersensibilité cytotoxique Ac-dépendante dirigée contre des cellules allogéniques, ou apparaissant comme telles Type 3: Hypersensibilité médiée par le complexe Ag-Ac en réaction à des Ag solubles Type 4: Hypersensibilité cellulaire

14 b. Maladies auto-immunes : Système immunitaire sensibilisé par des protéines endogènes reconnues comme «étrangères» En dehors des corticoïdes, les IS sont utilisés surtout dans le lupus érythémateux disséminé, le syndrome néphrotique idiopathique, le purpura thrombopénique idiopathique ou les anémies hémolytiques auto-immunes La balance bénéfice-risque doit être prise en compte dans le choix du traitement

15 2.2 Cibles et mécanismes d action des IS (avec AMM) Signal 1 (CMH et reconnaissance de l Ag) Signal 2 (co-stimulation) Signal 3 progression du cycle cellulaire G1 S Signal 4 mitose et prolifération clonale Signal 1 Signal 2 Signal 3 Signal 4 Ciclosporine Belatacept Ac anti IL-2R Azathioprine Tacrolimus Corticoïdes Sirolimus Mycophénolate D après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours Evérolimus Thymoglobuline

16 Signal 1 CaM = calmoduline Cyclophiline = récepteur intra-ç de la ciclosporine FKBP = récepteur intra-ç du tacrolimus NFAT = nuclear factor of activated T cells

17 CD 80/86 Molécules de co-stimulation CD3, CD28, CTLA4 CMH II Signal 2 Récepteur IL2 NFAT NFκB Interleukine 2 D après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

18 Signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire Rôle de l IL-2 mtor Le signal 3 est lié à la fixation de l IL- 2 sur son récepteur de haute affinité, formé de 3 chaînes α (=CD25), β et γ Signalisation mtor dépendante (+++) G1 S Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire Passage de la phase G1 à la phase S Y.L D après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours

19 Signal 4 : signal de mitose et de prolifération clonale Nécessite la synthèse d acides nucléiques, à partir de bases puriques et pyrimidiques D après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours

20 2.3 Effets indésirables communs des traitements immunosuppresseurs Risque accru d infections de tous types (bactériennes, virales, fongiques, parasitaires) Risque accru de lymphomes (ex. PTLD = posttransplantation lymphoproliferative disease). Facteur favorisant : portage ou transmission par le greffon du virus d Epstein-Barr (EBV) Risque accru de cancers (cutanés +++, tous organes)

21 3 Les différentes classes d immunosuppresseurs (IS)

22 3.1 les inhibiteurs de la calcineurine La ciclosporine = cyclosporine A = CsA (Sandimmun 1984 ; Néoral 1995) Polypeptide cyclique découvert dans un champignon microscopique (Tolypocladium inflatum Gams) en 1970 Indications : Prévention et traitement du rejet du greffon en transplantation rénale, hépatique, cardiaque, pulmonaire, cardiopulmonaire et pancréatique. 2ème intention : greffe de moelle osseuse, maladies auto-immunes Contre-indications (CI) : hypersensibilité connue ; association au millepertuis. Autres CI dans les maladies auto-immunes (pour balance bénéfice-risque défavorable)

23 Le tacrolimus = TAC (Prograf 1995 ; Advagraf = forme à libération prolongée: 2008) Macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis Indications : prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénale ou hépatique ; traitement du rejet rebelle toutes greffes Contre-indications : grossesse et allaitement ; association à la ciclosporine, au kétoconazole, au millepertuis

24 Effets indésirables des ICN Type d'effet indésirable Gravité Nature CSA/TAC Toxicité rénale Potentiellement très grave Vasoconstriction réversible rapide + fibrose progressive Toxicité neurologique grave TAC > CsA Désordre glucidique grave Hyperglycémie - diabète TAC > CsA Désordres digestifs modérée Constipation, douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissements Désordres cardiovasculaires Infections bactériennes, fongiques et virales grave HTA, arythmies, insuffisance coronarienne = TAC > CsA grave = Hyperplasie gingivale modérée CsA > TAC Hirsutisme, acnée modérée Hirsutisme: CsA >> TAC Cancers et syndromes lymphoprolifératifs Potentiellement très grave Tumeurs cutanées, syndromes lymphoprolifératifs, sarcome de kaposi Désordres biologiques modérée Hyperkaliémie, anémie, leucopénie, acidose = = =

25 Facteurs de variabilité de la réponse aux ICN : Facteurs pharmacocinétiques CsA et TAC sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 ainsi que de la Pgp (protéine d efflux), tous polymorphiques, inductibles et inhibables variabilité pharmacogénétique interactions pharmacocinétiques multiples Facteurs pharmacodynamiques Potentialisation des effets indésirables due à certaines interactions médicamenteuses (avec les inhibiteurs de la mtor néphrotoxicité exacerbée ; TAC + mycophénolate infections virales, effets indésirables digestifs augmentés) Facteurs de variabilité de l effet immunosuppresseur encore mal connus.

26 Ex: Variabilité de la biodisponibilité orale du tacrolimus Lumière intestinale Barrière intestinale P-gp Veine Porte CYP450 3A4 CYPA45 3A5 FOIE CYP450 3A4 (CYP450 3A5) % Métabolisme Fèces 1er passage hépatique

27 Tacrolimus et CYP3A5 Biodisp. plus faible chez les porteurs d au moins un allèle (actif) CYP3A5*1. Influence du nombre d allèles actifs sur la dose/kg nécessaire : Greffés hépatiques : biodisp. plus faible quand le donneur (= greffon) est CYP3A5*1*1. P<0.03, Kruskall Wallis Tacrolimus Daily Dose (mg/kg/d) ns 0.02 ns.05 *1/*1 (n = 4) *1/*3 (n = 9) *3/*3 (n = 67)

28 Principales interactions médicamenteuses des ICN Effets Augmentation des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus Diminution des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus Potentialisation de la toxicité rénale de la ciclosporine ou du tacrolimus Agents - Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil - Antifongiques imidazolés: fluconazole, itraconazole, kétoconazole - Antibiotiques : macrolides (érythromycine, etc.) - Anti-épileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone - Antibiotiques : rifampicine - Jus de pamplemousse - Aminosides - Antiviraux : aciclovir - Antifongiques : amphotéricine B - Anti-inflammatoires non-stéroïdiens : diclofenac, naproxène, sulindac

29 Effets Diminution des concentrations des autres médicaments par la ciclosporine Médicaments concernés - Mycophénolate (mofétil ou sel sodique) Potentialisation de la toxicité d autres médicaments par la ciclosporine ou le tacrolimus - Diurétiques hypokaliémiants (hypokaliémie) - Aminosides (néphrotoxicité) - Vaccins vivants atténués (infection généralisée) - Statines et CsA (risques majorés de rhabdomyolyse) - Méthotrexate et CsA (augmentation de la toxicité du méthotrexate)

30 3.2 - Les inhibiteurs de la mtor Sirolimus (ou rapamycine), RAPAMUNE : 2002 Indications : prévention du rejet de greffe rénale 1 administration quotidienne per os, au long cours Everolimus CERTICAN (2004) : prévention du rejet d allogreffe rénale ou cardiaque, AFINITOR (2009) : cancer du rein, cancer du sein VOTUBIA (2011) : sclérose tubéreuse de Bourneville 2 administrations per os par jour Contre-indications : Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose Grossesse, allaitement

31 EI des inhibiteurs de la mtor: troubles lipidiques (cholestérol, triglycérides), troubles hématologiques (leucopénie, anémie, thrombocytopénie), retards de cicatrisation, aphtes, œdèmes, pneumonies, hypogonadisme, hypertension artérielle, douleurs articulaires, troubles gastro-intestinaux, infections. Surveillance des inhibiteurs de la mtor Bilan lipidique et NFS réguliers Examen clinique (TA, cutanéo-muqueux, etc.) STP pour ajuster la posologie (cibles de concentration résiduelle). Permet de compenser la variabilité du métabolisme pré-systémique et hépatique.

32 Interactions médicamenteuses : RAPAMUNE et CERTICAN sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 et de la Pgp. Leurs concentrations sanguines sont augmentées par les inhibiteurs des CYP3A (ciclosporine, kétoconazole) ou de la Pgp (diltiazem) Elles sont diminuées par les inducteurs des CYP3A (ex. rifampicine) L'association avec les produits suivants peut augmenter la toxicité des ImTOR : nicardipine, verapamil, clotrimazole, fluconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine, cisapride, métoclopramide, bromocriptine, cimétidine, danazol, antiprotéases L'association avec les produits suivants peut diminuer l'efficacité des ImTOR : millepertuis (Hypericum perforatum), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine Pendant le traitement, l'efficacité des vaccins peut être amoindrie du fait de leur action immunosuppressive

33 3.3 les antimétabolites L azathioprine, IMMUREL, 1968 Pro-drogue de la 6-mercaptopurine (Purinéthol ) Indications : prévention du rejet des organes transplantés ; maladies dysimmunitaires (formes sévères ou malades intolérants aux corticoïdes) CI : ATCD d hypersensibilité ; allaitement. Le mycophénolate mofétil, CELLCEPT, 1998 et le mycophénolate sodique, MYFORTIC, 2003 Indications : prévention du rejet aigu en greffe rénale, hépatique ou cardiaque CI : hypersensibilité au mycophénolate ; grossesse (tératogène) L acide mycophénolique, forme active Azathioprine

34 Surveillance des effets des antimétabolites Traitements préventifs du rejet critère d efficacité = absence de rejet. Pour le mycophénolate, STP recommandé (très grande variabilité des concentrations sanguines) Toxicité : Commune : infections, néoplasies Spécifiques : cf. tableau

35 Effets indésirables des anti-métabolites Hématotoxicité Leucopénie Anémie Thrombopénie Azathioprine Hépatotoxicité ++ 0 Effets gastro-intestinaux Mycophénolate Infections opportunistes Cytomégalovirus BK Virus* Autres Hypersensibilité Pancréatite Alopécie Aphtes Pancréatite *BK virus = polyomavirus, latent chez 60-80% de la population

36 3.3 Le sérum antilymphocytaire Thymoglobuline = Ig de lapin anti-thymocytes humains, 1984 Indications : Prévention et traitement des rejets de greffe ; hématologie : traitement de l aplasie médullaire CI : Infection sévère non contrôlée ; allergie connue aux Ac de cheval ou de lapin Prévention du rejet : 1 administration IV/jour pendant 1 à 3 semaines post-greffe Traitement du rejet : 1 administration IV/jour jusqu à disparition des signes cliniques et biologiques

37 3.4 L anticorps anti-il2r (anti-cd25) Basiliximab, SIMULECT, 1999 Indications : prévention du rejet aigu après transplantation rénale CI : hypersensibilité connue au produit ou à l un de ses constituants ; grossesse ; allaitement. Administration par perf IV : 1ère dose dans les 2h précédant la transplantation, 2ème dose 4 j après.

38 3.5 Le belatacept Nulojix, Bristol-Myers-Squibb (BMS), AMM centralisée 2011, non remboursé en France Protéine de fusion composée du fragment Fc de l immunoglobuline humaine IgG1 liée au domaine extracellulaire du CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques ) 1 perfusion IV par mois. Profil de tolérance encore mal connu : Moins néphrotoxique que les ICN, Moins d EI cardiovasculaires Mais plus de rejets aigus, plus de lymphomes CTLA4 IgG1 humaine (PTLD) CI chez les patients à sérologie EBV négative

39 CD 80/86 Molécules de co-stimulation CD3, CD28, CTLA4 CMH II Signal 2 Récepteur IL2 NFAT NFκB Interleukine 2 D après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

40 3.6 les glucocorticoïdes Prednisone, prednisolone et méthyl-prednisolone essentiellement Traitement d initiation, traitement préventif du rejet, traitement curatif des épisodes de rejet aigu Inhibiteurs de la production de facteurs de transcription, dont NFκB et donc de la transcription de gènes de nombreuses cytokines

41 3.7 les traitements du rejet humoral Traitements préventifs chez les patients hyperimmunisés (2 ème, 3 ème greffe.) IvIG Plasmaphérèses Bortézomib (Velcade ), hors AMM. Inhibiteur du protéasome indiqué dans le myélome multiple Traitement du rejet humoral Idem + éventuellement : Rituximab (Mabthéra ), hors AMM. Indiqué dans lymphomes et leucémies, PR Eculizumab (Soliris ), hors AMM. Indiqué dans l hémoglobinurie paroxistique nocturne

42 4 Les stratégies thérapeutiques Traitement d induction (pour éviter la sensibilisation du système immunitaire) : Sérum anti-lymphocytaire ou Ac anti-il2r + bolus (= dose de charge) de corticoïde + anti-métabolite (mycophénolate) ± anticalcineurine (parfois retardé de 3-7j) Traitement de maintenance : association de différents traitements Augmente l'efficacité Diminue les doses administrées Limite les effets indésirables spécifiques Anti-métabolite + (anticalcineurine ou inhibiteur de la mtor) ± corticoïdes (doses décroissantes, arrêt éventuel après 3-6 mois).

43 Autres candidats IS Candidats IS abandonnés au cours des années 2000 : Efalizumab, RAPTIVA (anti-lfa1) retiré du marché pour infections graves et leucoencéphalopathie multifocale (AMM dans le psoriasis) Fingolimod, GYLENIA (FTY-720), modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P-R) cécités abandonné (AMM dans la sclérose en plaque) Voclosporine (ISA247), ICN non supérieur à CsA ou TAC Tofacitinib, anti-jak 3 plus d infections à CMV et à BK virus que les ICN abandonné (AMM dans la PR aux USA) Sotrastaurine (AEB071), inhibiteur PKC efficacité < ICN abandonné (développement poursuivi dans le psoriasis) En évaluation : ASKP1240, Ac bloquant interaction CD40-CD154