REVUE GÉNÉRALE RÉSUMÉ

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 15(1): The Union REVUE GÉNÉRALE La tuberculose associée au virus de l immunodéficience humaine est plus fréquemment due à une infection récente qu à la réactivation d une infection latente R. M. G. J. Houben,* A. C. Crampin,* R. Ndhlovu, P. Sonenberg, P. Godfrey-Faussett, W. H. Haas, G. Engelmann, # C. J. Lombard,** D. Wilkinson, J. Bruchfeld, S. Lockman,,,## J. Tappero, ## J. R. Glynn* *Infectious Disease Epidemiology Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni ; Karonga Prevention Study, Chilumba, Malawi ; Research Department of Infection and Population Health, University College London, Londres, Clinical Research Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni ; Respiratory Infections Unit, Robert Koch Institute, Berlin, # Department of Paediatrics, University of Heidelberg, Heidelberg, Allemagne ; **Biostatistics Unit, Medical Research Council, Cape Town, Afrique du Sud ; School of Medicine, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australie ; Unit of Infectious Diseases, Karolinska Institute, Karolinska University Hospital, Stockholm, Suede ; Brigham and Women s Hospital, Boston, Massachusetts, États-Unis ; Botswana Harvard School of Public Health AIDS Initiative Partnership, Gaborone, Botswana ; ## Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, États-Unis RÉSUMÉ CONTEXTE : Il n est pas clair de savoir dans quelle mesure le virus de l immunodéficience humaine (VIH) augmente le risque de tuberculose (TB) par suite d une réactivation ou d une réinfection récente par Mycobacterium tuberculosis. Au sein d une grappe de cas de TB définie par les empreintes digitales d ADN, les cas de réactivation sont supposés être la source d infection pour les cas secondaires subséquents. Comme les cas de TB séropositifs pour le VIH sont moins susceptibles d être des cas-source, un regroupement égal ou plus élevé de séropositifs pour le VIH pourrait suggérer que le VIH augmente principalement le risque de TB consécutive à une infection récente. MÉTHODES : On a mené une revue systématique pour identifier toutes les études sur les grappes de TB et l infection VIH dans les populations endémiques pour le VIH. Les données de patient individuel disponibles provenant des études éligibles ont été regroupées pour analyser l association entre le groupement en grappes et le VIH. RÉSULTATS : Sur sept études éligibles, six ont fourni des données individuelles de patients concernant 2116 patients. Le groupement en grappes était aussi ou plus probable dans la population séropositive pour le VIH, à la fois dans l ensemble (OR d ensemble 1,26 ; IC95% 1,0 1,5) et au sein de chaque groupe d âge (OR 1,50 ; IC95% 0,9 2,3), (OR 1,00 ; IC95% 0,8 1,3) et (OR 2,57 ; IC95% 1,4 5,7) pour les âges de 15 25, et >50 ans, respectivement. CONCLUSIONS : Nos résultats suggèrent que le VIH augmente le risque de TB principalement par suite d une transmission récente de M. tuberculosis et que les méthodes de lutte contre la TB dans les contextes endémiques pour le VIH devraient dès lors se focaliser sur la maîtrise de la transmission de M. tuberculosis plutôt que sur le traitement d individus atteints d une infection latente par M. tuberculosis. MOTS-CLÉS : tuberculose ; VIH ; épidémiologie moléculaire ; revue systématique ; analyse de données regroupées LES LIENS ENTRE le virus de l immunodéficience humaine (VIH) et la tuberculose (TB) ont été évidents dès le début de l épidémie de VIH. 1 La TB est la cause principale de décès chez les patients séropositifs pour le VIH provenant de milieux à faibles ressources 2 et le risque individuel de maladie tuberculeuse active augmente d environ 10% au cours de la vie jusqu à 10% annuellement du fait de l infection par le VIH. 3,4 Toutefois, les mécanismes sous-jacents sont moins connus, 5 et comme des ressources sans précédent sont devenues disponibles pour lutter contre les effets destructeurs du VIH et de la TB, une élucidation complémentaire de leurs interactions est nécessaire afin de soutenir la planification rationnelle des politiques de prévention. Un épisode de TB peut survenir peu de temps après l infection initiale (primo-infection) ou plus tard par suite de la réactivation de l infection latente initiale ou par suite d une réinfection. Le risque de réactivation est plus faible dans la période qui fait suite à la Auteur pour correspondance : Rein M G J Houben, Infectious Disease Epidemiology Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Keppel Street, Londres WC1E 7HT, Royaume-Uni. Tel : (+44) Fax : (+44) rein.houben@lshtm.ac.uk [Traduction de l article : «Human immunodeficiency virus associated tuberculosis more often due to recent infection than r eactivation of latent infection» Int J Tuberc Lung Dis 2011; 15(1): 24 31]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease primo-infection, mais il persiste pendant toute la durée de l infection (que l on suppose durer toute la vie), et il augmente avec l âge. 6 Bien qu il soit probable que l infection VIH intervienne dans chacun de ces deux mécanismes de maladie, leurs effets respectifs peuvent être différents. 5 Des études initiales avaient démontré des taux é levés de réactivation supposée de la TB chez les patients infectés par le VIH et atteints d une infection latente par Mycobacterium tuberculosis. 7 Toutefois, il existe des preuves que l infection VIH pourrait avoir un effet plus important sur les maladies dues à la réinfection qu à la réactivation ; ces preuves proviennent d individus chez qui surviennent des épisodes récurrents de TB ainsi que des analyses d âge. Dans deux études qui ont mesuré l incidence de la rechute (reprise de TB due à la même souche de M. tuberculosis) et la maladie par réinfection (reprise due à une nouvelle infection par M. tuberculosis) après un premier épisode de TB chez des patients dont le statut VIH est connu, on a démontré que l infection VIH augmente considérablement le risque des maladies par réinfection mais non celui des rechutes. 8,9 Nous pouvons par l application des techniques d épidémiologie moléculaire distinguer aujourd hui entre les cas en «grappes» où les souches de M. tuberculosis partagent des empreintes digitales identiques ou très fortement similaires de l ADN et les cas isolés dont les souches sont distinctes de celles observées chez d autres patients de la même population. 10 Dans de telles études, tant les cas isolés que les cassource d une grappe sont supposés être dus à une réactivation due à M. tuberculosis. Toutefois, les autres cas de chaque grappe sont supposés être dus principalement à une transmission récente de M. tuberculosis. 10 La proportion de cas de TB regroupés en grappes dans une population déterminée donne donc une indication d une maladie TB due à une transmission récente de M. tuberculosis. La TB chez les patients séropositifs pour le VIH est en moyenne moins contagieuse que dans les cas séronégatifs pour le VIH. On a démontré que dans les cas de TB séropositifs pour le VIH la bacilloscopie a moins de chance d être positive et les taux de transmission sont plus faibles, probablement en raison d une durée plus courte de contagiosité. 3,5,11 17 Dans une grappe définie par une empreinte digitale d ADN, on suppose qu un cas est la source de l infection par M. tuberculosis et que les autres sont des cas secondaires au sein de la grappe. Le caractère moins contagieux des cas séropositifs pour le VIH les rend plus susceptibles d être des cas secondaires plutôt que le cas-source d une grappe par comparaison avec les cas séronégatifs pour le VIH. Dans une étude d épidémiologie moléculaire, tant le cas-source que les cas secondaires d une grappe s eront considérés comme «regroupés en grappe». Puisque les cas séropositifs pour le VIH sont en moyenne moins susceptibles d être les cas-source, même si la proportion de cas en grappes est égale dans les cas séropositifs et séronégatifs pour le VIH, ceci pourrait suggérer que les cas séropositifs pour le VIH seraient plus susceptibles d être des cas secondaires dans la grappe et dès lors, plus susceptibles d être dus à une infection récente par M. tuberculosis. Les études d épidémiologie moléculaire peuvent dès lors donner des idées utiles en ce qui concerne l interaction entre le VIH et la TB. De telles études exigeraient une information sur l état VIH et les grappes de TB dans les cas de TB provenant de populations où le VIH est généralisé et la prévalence de TB élevée en sorte que tant les séropositifs que les séronégatifs pour le VIH soient susceptibles de subir une exposition similaire. Hélas, un petit nombre seulement d études adéquates ont été menées. Dans cette analyse collaborative, nous combinons toutes les données disponibles concernant les patients individuels provenant de telles études afin d examiner l association e ntre le VIH et le regroupement en grappes de la TB ainsi que son homogénéité dans les études pertinentes. Cet article vise donc à en tirer une estimation valable de l effet du VIH sur la TB due respectivement à une réinfection récente ou à une réactivation. MÉTHODES Revue systématique Nous avons fait une revue systématique de la littérature à la recherche d études basées sur la population et concernant le regroupement en grappes de la TB qui utilisaient la méthode du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP) de la séquence d insertion (IS) 6110 comme technique principale d empreintes digitales de l ADN. La RFLP IS 6110 a été largement utilisée comme standard de l épidémiologie moléculaire de la TB au cours de la dernière décennie et on s attend à ce qu elle fournisse la plus grande part des résultats. Nous n avons pas inclus d autres techniques afin d éviter d introduire une hétérogénéité indésirable dans la définition du regroupement en grappes. Les études n ont été inclues que lorsqu elles décrivaient le regroupement en grappes de la TB en fonction du statut VIH pour une population dans laquelle le VIH est généralisé (c est-à-dire dont sa prévalence est régulièrement supérieure à 1% au cours de la surveillance régulière 18 ). On a exclu les études dont l échantillon était insuffisant (<100) ou non représentatif de la population (par exemple, les patients atteints d une TB à germes résistants ou les études de mini-épidémies). Après avoir optimisé la sensibilité de la recherche de la littérature en utilisant une collection privée d articles pertinents sur le regroupement en grappes de la TB, nous avons utilisé la question de recherche suivante dans PubMed et EmBASE en décembre 2007 : «IS6110 OR RFLP OR fingerprint* OR cluster* OR

3 Le VIH augmente le risque de TB due à l infection récente 3 genotyp* OR «Epidemiology, Molecular» (MeSH) OR «molecular typing» OR transmission OR «molecular epidemiological» OR «molecular epidemiological») AND (tuberculosis OR tb) AND («1990» : «3000» (PDAT)». Après exclusion des doublons, on a scanné tous les titres à deux reprises pour étudier leur pertinence potentielle. Les abstracts restants ont été lus et on a recherché le texte complet des articles éligibles. On a pris contact avec les auteurs des articles éligibles et on leur a demandé de participer à une analyse en collaboration. Pour chaque étude, nous avons demandé les données individuelles des patients comportant l âge, le genre, le statut VIH, le nombre de bandes dans l empreinte digitale RFLP et dans quelle mesure le cas de TB faisait ou non partie d une grappe. Nous n avons pas exigé d approbation éthique séparée pour cette revue puisqu elle ne comportait qu une analyse secondaire de données anonymes. Définition des variables Au sein de chacune des études, tous les cas de TB dont la souche correspondait à celle d un autre cas de TB au cours d une période de 5 ans ont été considérés comme regroupés en grappes. 19 Les cas de TB ont été reclassés en fonction de leur âge en années comme jeunes adultes (15 25 ans), âge moyen (26 50 ans), ou plus âgés (> 50 ans ou encore en cinq strates (15 25, 26 35, 36 45, 46 55, et >55 ans) afin de permettre une analyse plus détaillée, spécifique pour l âge. Les enfants âgés <15 ans ont été e xclus des analyses car dans cette population, les données sont fréquemment incomplètes en raison des difficultés de diagnostic. 20 De plus, les cas de TB infantile sont beau coup moins contagieux que chez l adulte et dès lors, prennent part dans une moindre mesure à la transmission de M. tuberculosis dans la population. 20 Comme la méthode RFLP IS6110 n est pas suffisamment discriminatoire lorsque le nombre de b andes est faible (par exemple, <5), 19 les études inclues ont pratiqué un typage secondaire de l ADN (par exemple spoligotypage ou séquençage GC polymorphique 21,22 ) sur les souches ayant moins de 5 bandes afin d améliorer la différentiation ou elles ont exclu ces souches de l analyse du regroupement en grappes. Analyses statistiques On a appliqué la méta-analyse à effets fixes (commande «metan», Stata v10, Stata Statistical Software, Release 10, College Station, TX, États-Unis) pour investiguer les associations spécifiques à l étude entre le VIH et le statut de regroupement en grappes. On a élaboré des diagrammes de Forest pour l association globale ainsi que pour chaque groupe d âge. On a apprécié l hétérogénéité entre études de manière visuelle et en employant I 2 suivant les directives de la collaboration Cochrane. 23 Lorsqu une hétérogénéité était pré sente on n a pas calculé d odds ratio (OR) combiné. Pour l analyse des données individuelles des patients, nous avons utilisé la régression logistique à effets aléatoires (xtlogit command, Stata v10). Celle-ci est similaire à la régression logistique standard mais autorise une corrélation au sein d une étude ainsi que des variations entre études. L association entre le statut d un patient en matière de regroupement entre grappes et l infection et VIH, l âge ou genre a été t estée d abord dans une analyse univariée. Les modèles multivariés ont inclus l ensemble des variables sauf si le test de «ratio de vraisemblance» démontrait une interaction, auquel cas on a utilisé des modèles multivariés séparés. Les estimations de la proportion de cas regroupés en grappes en fonction du statut VIH dans chacun des groupes d âge après ajustement pour l étude et le genre, ont été obtenues à partir des d onnées combinées, en convertissant les coefficients xtlogit en pourcentages. Analyses de sensibilité On a répété les analyses après exclusion de l en semble des souches dont les empreintes digitales d ADN comportaient < 5 bandes IS6110. La solidité des résultats a également été testée en excluant les données pour chaque étude tour à tour. Différents facteurs (par exemple, la durée de l étude ou l échantillonnage de la population) peuvent affecter la proportion signalée de cas regroupés en grappes. 19,24 Pour évaluer l impact de la durée de l étude sur les résultats, nous avons ré-analysé les données après avoir modifié la définition de «regroupement en grappes» en le considérant comme un «regroupement avec un isolat antérieur au cours d une période de 12 mois» pour compenser les différences entre les études. Dans les petites grappes, la proportion de cas regroupés en grappes attribuables à une transmission récente est relativement faible par rapport aux grandes grappes. 19 Nous avons vérifié dans quelle mesure l effet du VIH sur le risque de regroupement en grappes de la TB était modifié lorsque l on incluait seulement les études plus importantes (quatre cas ou davantage) dans les trois études dont les données de la dimension des grappes étaient disponibles : Karonga, Namibie et Hlabisa. RÉSULTATS Collecte des données La recherche de la littérature a obtenu résultats, parmi lesquels sept études ont correspondu aux critères d inclusion Pour une étude, les données originales n ont pas pu être retrouvées 27 et pour cette raison, elle ne fut incluse que dans la métaanalyse globale. Les analyses provenant des études

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 1 Résumé des études basées sur la population faisant état du statut du VIH et du regroupement en grappes de la TB Séropositifs pour le VIH Séronégatifs pour le VIH Schéma de l étude* Pays, période et référence de l étude Sélection des patients n Regroupés en grappes n/n (%) Age médian [extrêmes] Genre n hommes/ N (%) Regroupés en grappes n/n (%) Age médian [extrêmes] Genre n hommes/ N (%) Souches avec <5 bandes IS6110 Définition de la grappe ; empreintes digitales Karonga, Malawi Tous les cas TB à culture positive dans le District de Karonga /706 (79) 34 [3 72] 295/706 (42) 278/387 (72) 37 [0 83] 201/387 (52) Exclu Identiques Mines d or, Afrique du Sud, Tous les cas de TB pulmonaire à culture positive dans 4 communautés de mineurs d or de sexe masculin en Afrique du Sud /177 (64) 37 [24 62] 177/177 (100) 135/193 (70) 39 [24 64] 193/193 (100) Exclu Identiques Windhoek, Namibie, avril 1995 mars Tous les nouveaux patients dans un hôpital desservant l ensemble des patients TB dans une large zone urbaine. Les patients sous traitement TB au cours des 6 mois précédents ont été exclus /73 (45) 34 [20 64] 50/73 (68) 63/139 (45) 32 [16 72] 104/139 (75) Spoligotypage Identiques Hlabisa, Afrique du Sud, mai 1993 mars Tous les cas consécutifs BAAR(+) à Hlabisa, un district rural d Afrique du Sud /65 (49) 29 [17 74] 29/65 (45) 68/153 (44) 35 [11 80] 107/153 (70) Typage PGRS Identiques Addis Abeba, Ethiopie, septembre 1996 août Echantillon de patients atteints de TB pulmonaire dans l hôpital de référence d Addis Abeba. Ont été exclus les patients <15 ans et ceux où le diagnostic de TB avait été porté au cours des 3 derniers mois /72 (51) 30,5 [17 50] 44/72 (61) 16/49 (33) 25 [15 62] 34/49 (70) Spoligotypage Identiques Botswana, janvier 1995 octobre Echantillon aléatoire de cas d un programme national de surveillance (incluant 1/10 de l ensemble des nouveaux cas et 1/5 de tous les cas de retraitement) au Botswana /63 (44) 31 [21 74] 57 (36/63) 38 (25/65) 36 [14 70] 75 (49/65) Inclus Différence d une bande ou bandes identiques Dar es Salaam, Tanzanie, fin 1992 milieu Echantillon sélectionné au hasard à partir des patients TB admis au Centre Médical de Muhimbili, un centre médical universitaire de Dar es Salaam /68 (37) 35 [18 61] Non disponible 30 (20/66) 33 [14 76] Non disponible Inclus Identiques Total /1224 (68) 34 [3 74] 631/1156 (55) 605/1051 (58) 36 [0 83] 688/985 (70) * Les variables décrivent comment les souches ayant < 5 bandes IS6110 ont été traitées ainsi que la similitude exigée pour les empreintes digitales de l ADN des cas en grappes. On a autorisé une différence d une bande dans les souches de M. tuberculosis ayant > 5 bandes IS6110, les autres souches devaient être identiques. Age moyen au lieu d âge médian. VIH = virus de l immunodéficience humaine ; TB = tuberculose ; BAAR (+) = crachats à bacilloscopie positive ; IS = séquence d insertion ; PGRS = séquençage polymorphique GC.

5 Le VIH augmente le risque de TB due à l infection récente 5 toujours en cours du District de Karonga au Malawi (Karonga Prevention Study) ont été mises à jour pour y additionner quatre années de données supplémentaires. 26,32 Les dossiers individuels des patients y ont été disponibles pour 2787 cas de TB soit 95% de la population totale éligible (2787/2921) (Tableau 1). Les résultats concernant le VIH ont été disponibles pour 77% (2141/2787) des cas de TB, parmi lesquels 25 ont été exclus, soit parce qu ils étaient âgés de moins de 15 ans (n = 22), soit parce qu on ne disposait pas d information sur leur âge (n = 3). Pour une étude, le nombre de bandes IS6110 n était plus disponible pour aucune des souches. 30 Au total, on a donc inclus 2116 cas dans l analyse des données des patients individuels. le VIH était un facteur de risque pour le regroupement en grappes (OR combiné 2,38 ; IC95% 1,3 4,4). Dans l étude du Botswana, le seul cas séropositif plus âgé faisait partie d une grappe par comparaison Méta-analyses Alors que dans cinq des sept études inclues, il existait une tendance vers une proportion plus élevée de cas regroupés en grappes chez les séropositifs pour le VIH que chez les séronégatifs, une étude n a trouvé aucune association et une autre, (l étude des mines d or en Afrique du Sud) a suggéré une tendance dans la direction opposée (Figure 1). Ceci se reflète dans un OR combiné pour VIH et regroupement en grappes de TB (OR 1,25 ; intervalle de confiance [IC] à 95% 1,0 1,5). L association a été différente en fonction de l âge. Dans la population de jeunes adultes (15 25 ans, F igure 2A), trois des cinq études ont démontré une association positive et une seule un effet négatif (Botswana). Ces résultats entraînent une association globalement positive (OR combiné 1,54 ; IC95% 1,0 2,5). Dans le groupe d âge moyen (26 50 ans, Figure 2B), le VIH n a eu aucun effet dans aucune des études (OR combiné 1,00 ; IC95% 0,8 1,3), alors que dans la population plus âgée (> 50 ans, Figure 2C), toutes sauf une des quatre études ont trouvé que Figure 1 Schéma Forest pour l état de regroupement en g rappes en fonction du VIH et de la TB. L hétérogénéité entre les r ésultats de l étude a été modérée (I 2 = 39%, P = 0,13). IC = intervalle de confiance ; VIH = virus de l immunodéficience humaine ; TB = tuberculose. Figure 2 Schémas de Forest pour l association entre la statut VIH et le regroupement en grappes de la TB, avec stratification par âge. A. Pour les jeunes adultes (15 25 ans) les données des mines d or sont insuffisantes (n = 8) pour permettre le calcul les ratios d OR. Dans cette étude, 3 des 5 (60%) cas séropositifs pour le VIH faisaient partie d une grappe, par comparaison à 3 des 3 cas de TB séronégatifs. L hétérogénéité entre les résultats de l étude a été de faible à modérée (I 2 = 22% ; P = 0,3). B. Dans le groupe d âge moyen (26 50 ans), il n y a pas eu d hétérogénéité entre les résultats de l étude (I 2 = 0%, P = 0,8). C. Pour le groupe de >50 ans tant l étude du Botswana (n = 16) que celle d Ethiopie (n = 3) ne comportent pas assez de patients de cette catégorie pour calculer un OR. Dans l étude du Botswana, le seul cas séropositif pour le VIH faisait partie d une grappe par comparaison avec 4 des 15 cas TB séronégatifs (27%). L hétérogénéité entre les résultats de l étude a été faible (I 2 = 0%, P = 0,4). IC = intervalle de confiance ; VIH = virus de l immunodéficience humaine ; TB = tuberculose ; OR = odds ratio.

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 2 OR du regroupement en grappe* OR univarié (IC95%) OR multivarié (IC95%) Variable Statut VIH Négatif Positif Genre Féminin Masculin Age Jeune, ans Moyen, ans Plus avancé, > 50 ans Ensemble Jeunes (n = 339) Age moyen (n = 1.506) Age plus avancé (n = 271) 1,26 (1,0 1,5) 1,34 (1,1 1,16) 0,85 (0,7 1,1) 0,68 (0,5 0,9) 1,50 (0,9 2,3) 1,16 (0,7 2,0) 1,00 (0,8 1,3) 1,19 (0,9 1,5) 2,57 (1,4 5,7) 1,11 (0,6 2,1) * On a utilisé une régression logistique à effet aléatoire pour ajuster à l effet des études. Les modèles multivariés comportaient le genre et le statut VIH. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; VIH = virus de l immunodéficience humaine. avec 4/15 (27%) dans les cas de TB séronégatifs pour le VIH. Analyse des données des patients individuels La régression logistique univariée à effet aléatoire (Tableau 2, deuxième colonne) a confirmé les résultats de la méta-analyse. Comme l âge et l infection VIH étaient étroitement interactifs (LR test P = 0,01), des modèles multivariés séparés ont été utilisés pour chaque groupe d âge (Tableau 2, colonnes 3 5). Ceci démontre que la survenue d un regroupement en grappes est aussi ou plus probable dans chacun des groupes d âge ; le VIH est un facteur de risque net pour le regroupement en grappes de la TB dans la population plus âgée (OR 2,57 ; IC95% 1,4 4,7), il est en association positive quoique moins nette avec le regroupement en grappes dans la population adulte jeune (OR 1,50 ; IC95% 0,9 2,3) ; dans la population d âge moyen, le regroupement en grappes est aussi probable dans les cas de TB séropositifs ou séronégatifs pour le VIH (OR 1,01 ; IC95% 0,8 1,3). Le genre n a eu que peu d effet au sein de chacun des groupes d âge. Un ajustement complémentaire pour l âge comme variable linéaire au sein de chaque strate d âge n a modifié qu à peine les résultats dans les différents groupes d âge (OR 1,50, IC95% 0,9 2,3 ; OR 1,00, IC95% 0,8 1,3 et OR 2,57, IC95% 1,4 5,7 respectivement pour les groupes d adultes jeunes, d âge moyen ou d âge plus avancé). Afin d investiguer l effet du VIH sur le regroupement par groupe d âge de façon plus détaillée, on a estimé les proportions de regroupement en grappes en fonction du statut VIH dans cinq catégories d âge en utilisant des coefficients provenant de la régression logistique à effets aléatoires (Figure 3A). Ceci démontre que dans la population séronégative pour le VIH, la proportion de cas en grappes diminue dans les groupes d âge plus avancé alors qu elle augmente dans la population séropositive pour le VIH. Les OR qui en résultent pour les cinq groupes d âge apparaissent à la Figure 3B. Figure 3 Estimations de la proportion des cas regroupés en grappes, corrigées pour l effet des études et leurs odds ratios dans cinq groupes d âge. A. Les lignes indiquent les estimations de la proportion des cas regroupés en grappes en se basant sur des coefficients provenant d une régression logistique à effets aléatoires (convertis à partir des odds logarithmiques), les barres d erreur représentent deux fois l erreur standard pour la proportion de cas regroupés en grappes : 2 P (1 P)/n. B. Toutes les études ont fourni des cas dans chaque catégorie d âge. Les estimations sont corrigées pour l effet de l étude (obtenues en utilisant la commande xtlogit, Stata v10) et du genre. VIH = virus de l immunodéficience humaine.

7 Le VIH augmente le risque de TB due à l infection récente 7 Analyses de sensibilité L exclusion de n importe quelle étude individuelle a réduit la puissance des associations mais des tendances similaires ont persisté. A la Figure 4, on voit apparaître les tendances de regroupement en grappes après exclusion de chacune des deux études les plus importantes (respectivement Karonga et mines d or). Bien que les différences soient moins prononcées dans les groupes d âge plus avancés en excluant les données de Karonga (OR 2,33 ; IC95% 0,75 7,23 ; Figure 4A), le regroupement en grappes restait aussi probable ou plus probable dans les cas de TB séropositifs pour le VIH de chacun des groupes d âge. L exclusion des 341 cas dont les souches de M. tuberculosis avaient moins de 5 bandes IS6110 ou pour lesquelles cette information faisait défaut n a pas eu d effet sur le résultat. Après compensation pour la durée de l étude (tous les regroupements au sein d une année), le même type de regroupement en grappes égal ou supérieur chez les séropositifs pour le VIH a persisté avec un OR de 2,10 (IC95% 1,2 3,7) dans Figure 4 Les estimations par étude de la proportion de cas r egroupés en grappes dans cinq catégories d âge, corrigées pour l effet de l étude après exclusion des données provenant de Karonga (exclusion des données du Malawi) (A) et des mines d or (B). Les lignes indiquent les estimations de la proportion des cas regroupés en grappes en se basant sur des coefficients provenant d une régression logistique à effets aléatoires (convertis en proportions à partir des odds logarithmiques) et sont corrigées en fonction du genre. Les barres d erreur représentent deux fois l erreur standard pour la proportion des cas regroupés en grappes : 2 P (1 P)/n. VIH = virus de l immunodéficience humaine. la catégorie d âge plus avancé. Lorsqu on exclut les petites grappes de deux à trois cas d un groupe de données des trois études fournissant des données sur la dimension des grappes, l effet spécifique à l âge devient plus prononcé ; l OR dans le groupe d âge > 50 ans pour ces trois études passe de 2,79 (IC95% 1,4 5,6) à 3,79 (IC95% 1,7 8,6) alors que les OR des autres groupes d âge restent similaires. DISCUSSION Nos analyses ont combiné les données individuelles des patients pour plus de 2000 cas de TB provenant de six populations différentes. Les résultats démontrent que bien que l association entre l infection VIH et le regroupement de la TB en grappes varie au sein des différentes catégories d âge, les individus séropositifs sont régulièrement aussi ou plus susceptibles de faire partie d une grappe de cas TB que la population séronégative pour le VIH. Comme les cas de TB séropositifs pour le VIH sont moins susceptibles d être à la source d une infection que les cas séronégatifs pour le VIH, 3,11,12 ceci suggère que l infection VIH augmente le risque qu a un individu de développer une TB maladie par une réinfection récente par M. tuberculosis plutôt que par réactivation. Le type spécifique à l âge observé ici peut être l effet combiné de deux mécanismes. Premièrement, dans la population séronégative pour le VIH, le regroupement des TB en grappes diminue avec l âge (voir Figure 3A), ce qui reflète la proportion croissante de la population atteinte d une TB latente dans les groupes d âge plus avancé. Ce type est apparu dans de nombreuses études. 26,33 Deuxièmement, dans la population séropositive pour le VIH, il est probable qu en moyenne les individus plus âgés auront été infectés depuis plus longtemps par le VIH et sont dès lors dans un état d immunodépression plus marquée que les individus plus jeunes. 34,35 Si l infection VIH a un effet plus important sur les maladies qui font suite à une infection récente qu en cas de réactivation, cette différence peut devenir plus marquée en cas d augmentation de l immunodépression et pourrait dès lors entraîner la répartition observée ici : une augmentation plutôt qu une diminution des regroupements en grappes en fonction de l âge chez les séropositifs pour le VIH (Figure 3A). Lorsque ces deux mécanismes sont combinés, ils devraient entrainer la forme grossièrement en J observée dans les OR : peu de différence en matière de regroupement en grappes chez les jeunes adultes et dans la population d âge moyen et une augmentation marquée chez les individus plus âgés (Figure 3B). D autres explications de ces répartitions pourraient inclure soit des répartitions mélangeant le VIH et l âge spécifique, conduisant à une transmission accrue des souches de M. tuberculosis et le regroupement en grappes au sein de ces groupes soit encore d autres

8 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease facteurs environnementaux ou comportementaux. Par exemple, les individus séropositifs pour le VIH et plus âgés sont susceptibles de passer une plus longue durée dans un contexte hospitalier que leurs contreparties séronégatives et plus jeunes, ce qui pourrait également augmenter le risque de regroupement de la TB en grappes par suite d infections nosocomiales. Nos résultats suggèrent que l importance accordée à l influence du VIH sur la réactivation de la tuberculose pourrait avoir été trompeuse. 7 L homogénéité relative des tendances observées au travers des études dans différents contextes qui tous connaissent des épidémies généralisées de VIH renforcent encore davantage nos conclusions tout comme le fait la robustesse de nos résultats, à l exclusion des données de Karonga qui contribuaient à 51% (1076/ 2116) des cas pour l analyse des données individuelles des patients. Il persiste quelques risques de biais. La population des mines d or encourt un risque extrêmement élevé de maladie TB, dû en partie à l exposition à la poussière de silice. Toutefois, les effets de la silicose et du VIH sur la TB sont indépendants. 36 Tous les mineurs étaient de sexe masculin ; toutefois dans les autres études, nous n avons pas trouvé d association avec le genre. La population éthiopienne provenait d un hôpital de référence de tuberculose. Il est possible que celui-ci ait attiré des patients atteints d une maladie TB compliquée qui est en association avec une infection VIH en provenance d une population plus importante que les cas de TB non compliquée, ce qui pourrait réduire le regroupement en grappes dans la population séropositive pour le VIH. Toutefois, l exclusion des données provenant de cette étude n a pas modifié les associations observées. Le traitement antirétroviral (ART) a été exclu pour l éligibilité clinique des patients séropositifs dans la zone d étude du Malawi à partir de juin Grâce à la restauration du système immunitaire qui en résulte, ces patients sont susceptibles de connaitre un risque moindre de TB que les séropositifs pour le VIH qui ne sont pas sous traitement ART, ce qui réduit dès lors les effets du VIH. Des erreurs dans la classification du regroupement en grappes sont possibles bien que ce soit la sous-estimation qui soit la plus vraisemblable. 19 La durée, l échantillonnage et d autres facteurs liés au schéma de l étude ainsi que le contexte sont différents d une étude à l autre et agissent comme source importante dans la variabilité de la proportion des regroupements en grappes. 19,24 Il est toutefois vraisemblable que n importe quelle erreur de classification n agisse pas de façon différentielle entre les sujets infectés ou non par le VIH et aurait dès lors tendance à rapprocher les OR de l unité. Il apparait dans notre analyse de sensibilité que nos résultats sont robustes à l égard de ces sources potentielles de biais. Lorsqu on a voulu réduire les erreurs de classification en excluant les petites grappes, les tendances observées sont devenues plus marquées. A l inverse, lorsque on a introduit un plus grand nombre de biais en limitant la durée des grappes à 1 an, les associations ont persisté quoique de façon moins prononcée. Ces deux observations devraient suggérer que nos résultats sont proches de la véritable association et probablement les sous-estiment. Nos analyses élargissent l observation déjà bien établie selon laquelle les cas de TB séropositifs pour le VIH sont en moyenne moins susceptibles d être la source d une infection par M. tuberculosis 3,11 13 dans une grappe par comparaison avec les cas de TB séronégatifs pour le VIH. Nous n avons pas cherché à déterminer quel cas au sein des grappes était plus susceptible d être le cas-source au niveau individuel. Comme la plupart des études étaient de courte durée, les cas-source peuvent ne pas avoir été inclus et la période latente longue et variable de la TB 4 rend plus probable l erreur de classification des cas-source et des cas secondaires, particulièrement dans les contextes où les taux de transmission actuelle de M. tuberculosis dans la population générale sont modérés à élevés. Dans les études de courte durée, une analyse (n 1) 38 est moins appropriée que la mesure du regroupement global en grappes. CONCLUSION ET IMPLICATIONS Dans les contextes où l épidémie de VIH est généralisée, la TB survenant chez les individus séropositifs pour le VIH semble être principalement la suite d une (ré-)infection récente par M. tuberculosis. Ceci implique que quoique les efforts de lutte contre la TB dans ces contextes doivent toujours garder de multiples facettes 39 certaines mesures de contrôle devraient être prioritaires. Plus grande est la proportion des maladies attribuables à une transmission récente, plus importantes sont, comme stratégies de lutte contre la TB, une intensification du dépistage des cas ainsi qu une prophylaxie à l isoniazide des individus récemment infectés par M. tuberculosis (plutôt que des individus atteints d une infection latente). Remerciements Les auteurs remercient le personnel de chacun des sites d étude pour son aide dans la collecte des données ainsi que P Fine pour les discussions productives sur les résultats précoces. Certaines des études qui ont fourni des données ont bénéficié d un financement par le Wellcome Trust. s 1 Slutkin G, Leowski J, Mann J. The effects of the AIDS epidemic on the tuberculosis problem and tuberculosis programmes. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1988; 63(2): Corbett E L, Marston B, Churchyard G J, De Cock K M. Tuberculosis in sub-saharan Africa: opportunities, challenges, and change in the era of antiretroviral treatment. 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9 Le VIH augmente le risque de TB due à l infection récente 9 4 Sutherland I, Svandova E, Radhakrishna S. The development of clinical tuberculosis following infection with tubercle bacilli. Tubercle 1982; 63: Girardi E, Raviglione M C, Antonucci G, Godfrey-Faussett P, Ippolito G. Impact of the HIV epidemic on the spread of other diseases: the case of tuberculosis. AIDS 2000; 14(Suppl 3): S47 S56. 6 Vynnycky E, Fine P E. The natural history of tuberculosis: the implications of age-dependent risks of disease and the role of reinfection. Epidemiol Infect 1997; 119: Selwyn P A, Hartel D, Lewis V A, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989; 320: Sonnenberg P, Murray J, Glynn J R, Shearer S, Kambashi B, Godfrey-Faussett P. HIV-1 and recurrence, relapse and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers. 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