Vaccination contre l hépatite E

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Marie-Jeanne Cousineau
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1 XXIèmes Actualités du Pharo Vaccinations dans les pays en développement Marseille, 7-9 octobre 2015 Vaccination contre l hépatite E Yves Buisson

2 L hépatite E dans le monde 1 ère cause d hépatite virale aiguë dans le monde chaque année > 20 millions de cas dont : 3,4 millions de cas symptomatiques décès 3000 morts à la naissance

3 Le virus de l hépatite E (VHE) 1990 : agent d hépatites non A non B à transmission féco-orale Virus non enveloppé non inactivé par la bile viable dans le milieu extérieur diamètre (nm) densité (g/cm3) 1,37 génome ARN+ linéaire 1 brin 7,2 kb site réplication cytoplasme nb. sérotypes 1 nb. génotypes 4 famille Hepeviridae genre hepevirus

extérieur diamètre (nm) 27-34 densité (g/cm3) 1,37 génome ARN+ linéaire 1 brin 7,2 kb

4 Organisation du génome du VHE (DW Bradley, J Hepatol 1995) ORF1 région hypervariable région hydrophobe ORF3 5 nc Méthyl -transférase Cystéine-protéase "papaïne-like" polyproline hélicase ARN polymérase ARN dépendante peptide signal ORF2 sites de glycosylation 3 nc

-transférase Cystéine-protéase "papaïne-like" polyproline

5 Assemblage de la capside du VHE (Hoofnagle JH, NEJM 2012) Auto-assemblage de monomères de capside ± région N-terminale VLP sérologie vaccins

6 Génotypage du VHE génome complet 8% 287 nt 22% 306 nt 13% 301 nt 45% Hétérogénéité > 25% entre génotypes = 6-18% entre sous-types 317 nt 12%

7 Diversité génétique VHE (ORF2) : 4 génotypes majeurs Argentine 1 Argentine 2 US-1 US-2 US swine 3 10 sous-types (a j) Tchad Egypte 1 Algérie Maroc Italie Grèce 1 China Taiwan 4 7 sous-types (a g) Egypte 2 Nigeria 1 Fulminant Nigeria sous-types (a e) Chine 4 Pakistan Chine 1 Haïti Inde 1 Burma Népal 1 Inde 2 Népal2 Mexico 2 2 sous-types (a b)

4 7 sous-types (a g) Egypte 2 Nigeria 1 Fulminant Nigeria 2 1 5 sous-types (a e) Chine

8 Distribution géographique des génotypes du VHE (kamar N, Lancet 2012)

9 Hépatite E : transmission 5 voies bien documentées : hydrique (féco-orale) : génotypes 1 & 2 endémo-épidémique, PED de personne à personne (directe) : rare (TA 2 aire = 2%) alimentaire (zoonotique) : génotypes 3 & 4 viandes / abats consommés crus parentérale (transfusionnelle) : donneurs asymptomatiques verticale (périnatale) : rapportée en Inde et en Argentine

alimentaire (zoonotique) : génotypes 3 & 4 viandes / abats consommés crus parentérale

10 Histoire naturelle de l infection par le VHE contamination ALAT incubation : 3 8 semaines ictère virémie VHE dans les selles IgG IgM semaines

11 Diagnostic biologique de l'hépatite E VHE : non cultivable en pratique courante IgG IgM ARN anti-vhe anti-vhe sérum / selles Cas certain + et / ou + + Cas probable - et - + Cas douteux +++ et - - Immunité ancienne + et - -

12 Hépatite E : formes cliniques Formes asymptomatiques : en moyenne 50% chez l adulte, 90% chez l enfant infections séronégatives authentifiées par PCR Ictère infectieux d évolution favorable : surtout entre 15 et 40 ans Hépatites fulminantes : = 1 à 3 % en période épidémique - co-infections A + E chez enfant - hépatopathies sous-jacentes 70% dc - grossesse 30% dc (3 ème trimestre)

surtout entre 15 et 40 ans Hépatites fulminantes : = 1 à 3 % en période épidémique -

13 Hépatite E et grossesse (Shalimar, J Clin Exp Hepatol 2013) Hépatite aiguë fulminante : facteurs prédisposants 1. Maternels : malnutrition liés à la grossesse : switch Th1 Th2 hormonaux : expression du récepteur de la progestérone 2. Viraux : charge virale élevée génotypes (1 & 2), sous-types, quasispecies substitutions nucléotidiques, substitutions d a-a

Maternels : malnutrition liés à la grossesse : switch Th1 Th2 hormonaux : expression du

14 Hépatite E chronique définition : persistance de l'arn VHE dans le sang ou les selles > 6 mois (sérologie + ou -) exclusivement liée au génotype 3 cliniquement : asymptomatique mais évolue vers la cirrhose cas rapportés depuis 2007 chez des immunodéprimés : - transplantation : rein, foie, pancréas, moëlle osseuse - chimiothérapie anti-kc - hémopathie : lymphome, leucémie à tricholeucocytes - infection VIH/SIDA (rares cas) traitement : ribavirine 8 mg/kg/j ± peg IF 3 mois

chez des immunodéprimés : - transplantation : rein, foie, pancréas, moëlle osseuse - chimiothérapie anti-kc -

15 Immunité contre l hépatite E Persistance IgG anti-vhe après infection (1 à 14 ans) protection contre les infections ultérieures pendant une durée incertaine (pas toute la vie) Cas d hépatites E décrits chez des sujets anti-vhe + spécificité des tests utilisés? protection partielle (faibles titres d'anticorps )? formes asymptomatiques : protection contre la maladie mais pas contre l infection Titres protecteurs = 20 unités Walter Reed / ml ou 2,5 unités OMS / ml proches du seuil de certains tests commerciaux peuvent ne pas être détectés de manière faible

protection partielle (faibles titres d'anticorps )?

16 Vaccination contre le VHE 4 génotypes, 1 seul sérotype Mais culture difficile pas de vaccin entier inactivé ou atténué ORF2 code une protéine de 72 kda, 660 a-a comporte 3 domaines structuraux épitope [ ] : fixation au récepteur cellulaire Domaine 1 Domaine 2 Domaine 3 Encapsidation de l ARN Core de la capside Exposé à la surface du virion : épitope cible de neutralisation Tentatives d expression des protéines de capside : E. coli, cellules eucaryotes (levures, plantes, insectes, mammifères) seulement 2 ont fait l objet d essais cliniques

Domaine 2 Domaine 3 Encapsidation de l ARN Core de la capside Exposé à la surface du virion : épitope cible de neutralisation Tentatives d

17 Protéines recombinantes VHE/ORF2 testées en modèles pré-cliniques Kamili, Virus Research 2011 évaluation clinique

18 Vaccin recombinant rhev (GSK / licence Genelabs) protéine tronquée p495 [ ] de 56 kda produite à partir de l ORF2 d une souche VHE Pakistan (génotype 1) exprimée en cellules d insectes par Baculovirus recombinant 20 µg d'antigène rhev dans 0,5 ml de tampon salin adsorbés sur 0,5 mg d'hydroxyde d'aluminium 3 doses : M0, M1, M6-12 essai contre placebo (phase II) Népal sur 2000 adultes ans, suivi 2 ans efficacité = 95,5% pas de développement commercial faute de rentabilité

0,5 ml de tampon salin adsorbés sur 0,5 mg d'hydroxyde d'aluminium 3 doses : M0, M1, M6-12 essai contre placebo (phase II)

19 Immunogénicité du vaccin rhev 2 ans (Shrestha, NEJM 2007) Séroconversion : 2 doses 81,3% 3 doses 100% Seuil : 20 unités Walter Reed par ml

20 Vaccin recombinant HEV 239 Hecolin (Xiamen Innovax Biotech, China) protéine recombinante p239 (aa ) de 26 kda produite à partir de l ORF2 d une souche chinoise de VHE (génotype 1) exprimée en E coli pseudo-particules virales 30 µg d antigène purifié + 0,8 mg d hydroxyde d aluminium dans 0,5 ml de tampon salin schéma vaccinal en 3 doses : M0, M1, M6 essai phase III randomisé sur adultes de ans - suivi à 13 mois efficacité = 100% - suivi à 54 mois (4,5 ans) efficacité = 86,8% homologué en Chine en 2011, disponible depuis 2012

hydroxyde d aluminium dans 0,5 ml de tampon salin schéma vaccinal en 3 doses : M0, M1, M6 essai phase III randomisé sur 122.

21 Immunogénicité du vaccin HEV an (Zhang, Vaccine 2009) Séroconversion : 2 doses 98% 3 doses 100%

22 1 er vaccin au monde contre l hépatite E approuvé en 2011 par l Administration chinoise des aliments et des médicaments mais questions toujours sans réponse : protection à long terme? (modélisation 8 ans) nécessité de rappels? efficacité sur les génotypes autres que 4? innocuité et efficacité chez les personnes exposées?

23 Perspectives vaccinales contre le VHE Vaccins ADN plasmides intégrant séquence ORF2 complète ou tronquée efficacité protectrice démontrée sur modèle animal (macaque) pas encore d évaluation clinique Vaccins spécifiques d épitopes (Taherkhani R, Pathog Infect Dis 2015) - cartographie des épitopes - identification in silico des épitopes immunodominants - inclusion de plusieurs épitopes différents dans la même préparation vaccinale 1 er candidat vaccin anti-vhe obtenu par assemblage multi-épitopique de haute densité contenant un épitope T

24 Qui vacciner contre l hépatite E? 1- Pays en développement Les personnes à risque femmes enceintes enfants < 2 ans et personnes âgées En contexte épidémique efficacité vaccinale après 2 doses ~ 100% < 1 mois 2 - Pays industrialisés Les personnes à risque employés de l industrie alimentaire personnes immunodéprimées, en attente de greffe patients atteints d hépatopathie chronique voyageurs en région endémique

25 Position de l OMS Avis du Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS, juin 2014) : seul vaccin homologué contre l hépatite E (HEV Hecolin ) efficacité prouvée chez les sujets sains de 16 à 65 ans pas de données sur la protection croisée contre les génotypes 1, 2 et 3 données insuffisantes sur l efficacité et l innocuité chez : - les enfants < 16 ans - les femmes enceintes - les personnes atteintes d une affection chronique du foie - les patients en attente d une transplantation - les voyageurs Utilisation possible du vaccin Hecolin : dans certaines conditions : contexte épidémique (femmes enceintes) pour certains groupes exposés : voyageurs, agents de santé, humanitaires Études complémentaires nécessaires

26 Conclusions L hépatite E est une maladie négligée car sous-estimée Le vaccin contre l hépatite E existe : les chinois l ont fait Le fardeau de l hépatite E (morbidité et mortalité) dans les régions endémo-épidémiques justifie de renforcer sa prévention par une prophylaxie vaccinale adaptée à chaque pays L émergence de risques liés aux VHE de génotype 3 dans les pays industrialisés (hépatites chroniques chez l immunodéprimé, risque transfusionnel) devrait favoriser le développement de vaccins, acceptables au Nord comme au Sud

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