Bronchopathies chroniques: actualités thérapeutiques. Dr Lisa Giovannini-Chami 5 ème Réunion Respirare18 mars 2013

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1 Bronchopathies chroniques: actualités thérapeutiques Dr Lisa Giovannini-Chami 5 ème Réunion Respirare18 mars 2013

2 Définition, nosologie Bronchopathiechronique de l enfant: une définition ancienne Bronchorrhée chronique plus de un mois par an Protractedbacterialbronchitis: ancien concept au goût du jour? BPCO de l enfant: celà existe-t-il? Pas de définition, ni de consensus dans la littérature Association Symptômes: toux grasse chronique, dyspnée, sibilants Obstruction non complètement réversible Explorations fonctionnelles Aspect mosaïque sur TDM Taussid and Landau, Pediatric respiratory Medicine Craven et al., Arch Dis Child 2013

3 Etiologies BPCO enfant: multiples, hétérogènes Hors e-r: Mucoviscidose Dyskinésie ciliaire primitive DDB diffuses autres origines (RGO, DI) Broncho-dysplasie du prématuré Asthme non contrôlé avec obstruction fixée Dans e-r Bronchiolites oblitérantes Post-greffe MO Post-virales Mais aussi mdct, fumées toxiques, Stevens-Johnsons, connectivites, pneumopathie hypersensibilité chronique, aspiration Pin I, 1 ère journée Respirare

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5 BPCO adulte: définition ATS, ERS: Maladie évitable et traitable Obstruction non complètement réversible Progressive Associée à une réponse inflammatoire pulmonaire anormale à des particules ou gaz nuisibles, en premier lieu la cigarette Conséquences systémiques 4 ème cause mortalité (WHO) Celli BR, ERJ 2004

6 Physiopathologie BPCO adulte Inflammation des voies aériennes: Activation cellules épithéliales et macrophages 3 conséquences: Fibrose petites voies aériennes Emphysème (destruction alvéolaire) Hypersécrétion de mucus Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008

7 Physiopathologie BPCO adulte Barnes PJ, Nat Review Immunol 2008

8 Physiopath asthme et BO Remodelage dans asthme Bronchiolite oblitérante Post-virale Inflammation PNN, LT CD8 pouvant persister plusieurs années après agression initiale Inflammation et fibrose bronchioles type constrictif Lloyd CM, Nat Review Immunol 2010 Mauad, Ped Pulmonol 2002 Lloyd CM, Ped Pulmonol 2004 Schlesinger, Ann Diag Pathol 1998

9 -LA-Anticholinergiques: Tiotropium -UltraLABA: Indacaterol Molécules ayant AMM BPCO

10 Tiotropium Présentation, AMM Présentations: Spiriva 18µg + Handihaler AMM 2005 Spiriva Respimat 2,5µg AMM 2007 Une prise/jour Indications: Traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une BPCO. Pédiatrie: Tolérance et efficacité non établies Déconseillé chez moins 18 ans

11 Tiotropium Présentation, AMM Présentations: Spiriva 18µg + Handihaler AMM 2005 Spiriva Respimat 2,5µg AMM 2007 Une prise/jour Indications: Traitement bronchodilatateur Lequel continu destiné à soulager les symptômes prescrire? des patients présentant -Etudes une BPCO. Cochrane réalisées avec Handihaler -Augmentation maladies cardio-vasculaires et mortalité avec le Respimat 5 et Pédiatrie: 10µg Tolérance. responsabilité et efficacité du système non établies mist-haler (déposition, pharmaco-cinétique)? Déconseillé. et des propriétés chez moins des 18 anticholinergiques ans Jenkins CR, Thorax 2013

12 Indacaterol Présentation, AMM Présentations: Onbrez Breezhaler 150 ou 300µg Une prise/jour Indications: Traitement bronchodilatateur continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO. Pédiatrie: pas d'utilisation justifiée dans la population pédiatrique (en dessous de18ans)

13 Indacaterol Présentation, AMM Présentations: Onbrez Breezhaler 150 ou 300µg Une prise/jour Indications: Traitement bronchodilatateur continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints BPCO. Pédiatrie: Lequel prescrire pas d'utilisation? justifiée dans -FDA la a population interdit les pédiatrique formes 150 et (en 300 au profit d une forme 75µg - Selon dessous FDA: de18ans) pas différence d efficacité significative en balance du risque LABA d exacerbation sévère d asthme Chowdury, NEJM 2011

14 Tiotropium vs LABA/UltraLABA Etudes randomisées double aveugle Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires Volgelmeier NEJM 2011 vs Salmétérol n= 3707/3669, 1 an Tiotropium retarde exacerbations Briggs Pulm Pharmacol Ther 2005 vs Salmétérol n=325 /328, 12 sem Tiotropium améliore VEMS et CVF postdose et CVF pré-dose Moins dans le groupe T Brusasco 2003 vs Salmétérol n=402 /405, 12 sem Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations Volgelmeier Respi Med 2008 vs Formoterol, vs F+T, vs placebo n= 847, 6 mois Pas de difference T vs F Burl ERJ 2011 vs Indacaterol n=801/797, 12 sem Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol Donohue AJRCCM 2010 (INHANCE) vs Indacaterol 150, vs I 300, vs placebo n=1687, 26 sem I aussi efficace que T

15 Tiotropium vs LABA/UltraLABA Etudes randomisées double aveugle Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires Volgelmeier NEJM 2011 vs Salmétérol n= 3707/3669, 1 an Tiotropium retarde exacerbations Briggs Pulm Pharmacol Ther 2005 vs Salmétérol n=325 /328, 12 sem Tiotropium améliore post-dose VEMS et CVF et pré-dose CVF Moins dans le groupe T Brusasco 2003 vs Salmétérol n=402 /405, 12 sem Tiotropium améliore VEMS (pré,post), dyspnée, HRQL, hospitalisations Volgelmeier Respi Med 2008 vs Formoterol, vs F+T, vs placebo n= 847, 6 mois Pas de difference T vs F Burl ERJ 2011 vs Indacaterol n=801/797, 12 sem Indacaterol améliore TDI, SGRQ, utilisation salbutamol Donohue AJRCCM 2010 (INHANCE) vs Indacaterol 150, vs I300, vs placebo n=1687, 26 sem I aussi efficace que T

16 Tiotropium+LABA vs LABA vs T Etudes randomisées double aveugle Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires Mahler Thorax 2012 (INTRUST-2) Indacaterol +T vs T 2 études // n=1134/1142, 12 sem Association améliore bronchodilatation (VEMS pré et post) Plus de toux avec association Tashkin COPD 2009 Formotérol + T vs T n=255, 12 sem Association améliore bronchodilatation (VEMS pré et post) symptomes et recours albutérol Volgelmeier Respi Med 2008 Formotérol +T vs F, vs T, vs placebo n= 847, 6 mois Association améliore bronchodilatation (VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P Aaron Ann Intern Med 2007 Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétérol n=449, 1 an sur exacerbations T + fluti-salmétérol améliore fonction respi, HRQL, hospitalisations

17 Tiotropium+LABA vs LABA vs T Etudes randomisées double aveugle Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires Mahler Thorax 2012 (INTRUST-2) Indacaterol +T vs T 2 études // n=1134/1142, 12 sem Association améliore bronchodilatation (VEMS pré et post) Plus de toux avec association Tashkin COPD 2009 Formotérol + T vs T n=255, 12 sem Association améliore bronchodilatation (VEMS pré et post) symptomes et recours albutérol Volgelmeier Respi Med 2008 Formotérol +T vs F, vs T, vs placebo n= 847, 6 mois Association améliore bronchodilatation (VEMS post-dose) que F ou T seuls et que P Aaron Ann Intern Med 2007 Salmétérol +T vs T vs T + fluti-salmétérol n=449, 1 an sur exacerbations T + fluti-salmétérol améliore fonction respi, HRQL, hospitalisations

18 Tiotropium et asthme Auteur Design, n Bénéfices Effets 2daires Kerntjens NEJM études //, n=912, 48 w -Adultes avec obstruction fixée après 400 µg salbu (VEMS<80%,CVF<70%) sous >800 µg + LABA et symptomatiques -+ tiotropium Respimat 5 µg vs + placebo -Bronchodilatation prolongée + efficace. VEMS pré-dose. VEMS post-dose -Délai de la 1 ère exacerbation (282 vs 226 j) plus long, pas de décès Peters NEJM 2010 TALC -Triple cross-over, n=210, 12 w -Adultes avec VEMS<70% et symptomes (>6j/7 et >2nuits/sem) sous Q-var 80 µg x 2/j -+tiotropium Handihaler 18 µg vs + salmétérol vs double dose Q-var -vs double dose CSI. Meilleur DEP (matin, soir). Meilleur VEMS prè-dose. Jours contrôle. Jours sans symptômes -vs salmétérol. Meilleur VEMS pré-dose. Non infériorité autres CJ Kerntjens JACI cross over, n=107, 8 w x 3 -Adultes avec asthme sevère non contrôlé sous CSI fort +LABA (ACT>1,5, VEMS post <80%) -+ tiotropium Respimat 5 µg vs + tiotropium Respimat 10 µg vs + placebo Meilleure bronchodilatation (VEMS pré et post, FVC pré et post, DEP matin et soir) Seule différence, DEP matin meilleur avec 10 µg sauf plus de bouche sèche avec 10 µg

19 Tiotropium et virus Inhibition de l infection des cellules épithéliales trachélales in vitro par le RV14 Même profil que les macrolides (grippe, RSV, RV1B et 16) Mécanismes: diminution ICAM1 diminution endosomes Yamaya M, ERJ 2012

20 -Macrolides -Molécules en développement Hors AMM

21 Macrolides et BPCO Etude Design: randomisée en double aveugle contre placébo n=570/572, Azithromycine250mg/j vs placebo, 1 an CJP: délai exacerbation CJS: HRQL, colonisation oropharynx, observance Bénéfices: Amélioration du délai exacerbation: 266 vs 174 jours Amélioration qualité de vie Diminuent acquisition d une colonisation bactérienne (12 vs 31 %) Augmentent la résistance aux macrolides (81 vs 41%) chez patients non colonisés Observance identique Effets secondaires: diminution de l audition 25%vs 20% Albert RK, NEJM 2011

22 Macrolides et asthme Etude AZISAST Design: randomisée en double aveugle contre placébo Asthme sévère (>1000µg fluti+laba) + 2 exacerbations sévères ou LTRI n=55/54 adultes Azithromycine250 mg x 3/semvs placebo, 26 sem CJP: nb exacerbations sévères ou LTRI avec ATBthérapie CJS: fonction respiratoire, scores ACQ et AQLQ Bénéfices: CJP Dans sous groupe asthme sévère non éosinophilique: 0,44 CJP vs 1,03 CJP Amélioration AQLQ score score ACQ et fonction respiratoire Effets secondaires: Augmentation portage oro-pharyngé streptocoques résistant aux macrolides Brusselle GG, Thorax 2013

23 Nouveaux anti-inflammatoires BPCO adulte? Développement de nouveaux macrolides: Macrolides modifiés chimiquement: sans propriétés antibiotiques (EM703, CYS0073) pas encore d études sur maladies respiratoires Macrolides conjugués: de manière covalente avec corticoïdes, cyclo-oxygénase, 5-lipo-oxigénase inhibiteur intérêt: accumulation molécule dans cellules inflammatoires grâce à partie macrolides études sur souris Développement de nouveaux anti-inflammatoires : Inhibiteurs de CXCR2, inhibiteurs de 5-lipooxygénase, inhibiteurs des protéines activant 5-lipooxygénase, inhibiteurs de MMP, cellules souches Intérêt chez enfant? Cameron EJ, CEA 2012 Gross NJ,Chest 2012

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25 Protracted bacterial bronchitis Définition: Infection persistentedes VAI par bactéries pathogènes comme HI non typables, Streptoccocus pneumoniae, M. catarrhalis Epidémiologie: 40% des toux grasse chronique de l enfant vus en csdans centre tertiaire Augmentation de prévalence à l ère du «c est pas automatique» Risque évolution vers bronchiectasies Physiopath: Biofilm Altération clairance muco-ciliaire (malacies, asthme) Diagnostic: Toux grasse Améliorée de manière spectaculaire par 15 J ATB BAL + (réservé aux rechutes après 3 cures ATB) Traitement: Durée ATB non précisée 6-8 semaines car 70% de rechute Disparition des symptômes dans 51% des cas après 2 cures et 13% nécessitant 6 cures ou plus Craven V, Arch Dis Child 2013

26 Protracted bacterial bronchitis Design: Randomisée, double aveugle contre placebo Enfants avec toux grasse chronique > 3 semaines Amox-acide clav2 fois/j vs placebo CJP: résolution de la toux (dim75% score de toux ou 3 j sans toux) Bénéfices: Résolution de la toux 48 vs 16% Effets secondaires: significative Marchant J, Thorax 2013

27 Conclusion Pas de nouveauté thérapeutique chez l enfant Mais dans la BPCO adulte, développement intensif sur le plan thérapeutique: Indacatérol Tiotropium Des essais dans l asthme sévère avec obstruction fixée de l adulte ou avec exacerbation Tiotropium Macrolides Place des antibiotiques sans doute à réévaluer