Saignement sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban

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1 11- Valentine KA et coll. Therapeutic use of warfarin (mise à jour novembre 2012) Uptodate, Waltham 2012 ; version : 36 pages. 12- Afssaps Mise au point sur le bon usage des médicaments antivitamine K (AVK) avril 2009 : 18 pages. 13- HAS Protocole pluridisciplinaire de soins de santé primaire en maison de santé, pôles de santé et centres de santé. AVK : gestion quotidienne. Argumentaire novembre 2010 : 37 pages. 14- Zehnder JL et coll. Clinical use of coagulation tests (mise à jour novembre 2012) Uptodate, Waltham 2012 ; version : 19 pages. 15- Prescrire Rédaction Effets indésirables immunoallergiques de la fluindione (suite) Rev Prescrire 2010 ; 30 (321) : Prescrire Rédaction Pour mieux surveiller un traitement anticoagulant par les antivitamines K Rev Prescrire 1987 ; 7 (65) : Holbrook A et coll. Evidence-based management of anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed : American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines Chest 2012 ; 141 (2 suppl.) e152s-e184s. 18- Vitamin K substances, Warfarin In : Martindale The complete drug reference The Pharmaceutical Press, London. Site www. medicinescomplete.com consulté le 18 décembre The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of European Society of cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-thoracic Surgery (Eacts) Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) Eur Heart J 2012 ; 33 : Siguret V et coll. Initiation of warfarin therapy in elderly medical inpatients : a safe and accurate regimen Am J Med 2005 ; 118 (2) : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et coll. Vous et votre traitement anticoagulant par antivitamine K (AVK) - Carnet d information et de suivi du traitement. Site internet consulté le 9 janvier 2013 : 26 pages. 22- Apostolakis S et coll. Performance of the Hemorr 2 hages, Atria, and Has-Bled bleeding riskprediction scores in patients with atrial fibrillation undergoing anticoagulation. The Amadeus (Evaluating the use of SR34006 compared to warfarin or acenocoumarol in patients with atrial fibrillation) study J Am Coll Cardiol 2012 ; 60 (9) : Saignement sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban Pas d antidote et peu d expérience clinique Résumé Les anticoagulants oraux dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban sont proposés dans diverses situations de prévention et de traitement des thromboses. Comme tous les anticoagulants, ils exposent à des hémorragies. Quelle prise en charge proposer aux patients traités par dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban en cas d hémorragie? Comment limiter le risque hémorragique en cas d intervention chirurgicale ou d examen invasif? Pour répondre à ces questions, nous avons réalisé une synthèse de l évaluation selon la méthode habituelle de Prescrire. Dans les essais, la warfarine, l énoxaparine, le dabigatran, le rivaroxaban et l apixaban ont exposé à des hémorragies graves avec une fréquence similaire quel que soit l anticoagulant. Odilon Dimier/PhotoAlto/Photononstop De nombreux signalements d hémorragies graves sous dabigatran ont été enregistrés depuis sa commercialisation. PAGE 202 LA REVUE PRESCRIRE MARS 2013/TOME 33 N 353

2 Certaines situations sont à risques accrus d hémorragie : insuffisances rénales mêmes légères ; grand âge ou poids extrêmes ; interactions médicamenteuses, particulièrement avec les antiagrégants plaquettaires dont l aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et de nombreux médicaments à visée cardiovasculaire. Chez les patients traités par dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban, l INR (international normalized ratio) et le temps de céphaline activée (TCA) sont perturbés de façon peu sensible et non corrélée à la dose. Début 2013, on ne dispose pas de test de coagulation de routine pour surveiller l hémostase chez ces patients. Des tests spécifiques sont disponibles seulement en laboratoires spécialisés. Début 2013, on ne dispose pas d antidote du dabigatran, du rivaroxaban, ou de l apixaban, ni de traitement spécifique d efficacité prouvée en cas d hémorragie grave liée à l action de ces médicaments. Les propositions de prise en charge des patients en cas d hémorragie reposent sur la pharmacologie des médicaments et sur de rares données expérimentales chez l Animal ou des volontaires sains. L hémodialyse diminue la concentration plasmatique de dabigatran. Le rivaroxaban et l apixaban ne sont pas éliminés par dialyse. Les concentrés de complexes prothrombiniques, ou un facteur VII activé recombinant, semblent peu ou pas efficaces et exposent les patients à un risque de thrombose mal cerné. En cas d intervention chirurgicale ou d examen invasif, les recommandations de pratique clinique reposent surtout sur les données de pharmaco - cinétique des médicaments et sur l extrapolation de ce qui est fait avec un antivitamine K. L arrêt de l anticoagulant dépend notamment du risque hémorragique prévisible de l intervention. Chez les patients ayant un risque thrombotique élevé, en cas d arrêt de l anticoagulant, un relais par une héparine est à proposer. Début 2013, les difficultés pour gérer les hémorragies et les situations à risque d hémorragie pèsent lourd dans la balance bénéficesrisques du dabigatran, du rivaroxaban et de l apixaban. En matière d anticoagulant oral, mieux vaut choisir le plus éprouvé, la warfarine, un antivitamine K, sauf dans de rares situations où il s avère impossible d obtenir un INR durablement dans la zone thérapeutique. Rev Prescrire 2013 ; 33 (353) : Les antivitamine K sont les anticoagulants oraux de référence depuis les années D autres anticoagulants oraux ont été développés plus récemment (a). Début 2013, le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine, le rivaroxaban et l apixaban, des inhibiteurs du facteur Xa, sont autorisés en prévention ou en traitement des thromboses, dans diverses situations chirurgicales ou médicales où les héparines ou les antivitamine K sont des médicaments de choix (1à6). Bien que tous actifs par voie orale, ces nouveaux médicaments diffèrent des antivitamine K par leur mode d action, leur demi-vie plasmatique courte et par leur voie d élimination, au moins en partie rénale. Comme tous les anticoagulants, le dabigatran, le rivaroxaban, et l apixaban exposent à un risque d hémorragies parfois graves, voire mortelles (4,6,7). Chez les patients traités par dabigatran, rivaroxaban ou apixaban, quelle prise en charge proposer en cas d hémorragie? Comment adapter le traitement pour limiter le risque hémorragique au moment d une intervention chirurgicale ou d un geste invasif? Pour répondre à ces questions, nous avons réalisé une synthèse de l évaluation disponible selon la méthode habituelle de Prescrire, rappelée page 206. Des hémorragies graves, comme avec les autres anticoagulants Les effets indésirables hémorragiques du dabigatran, du rivaroxaban, et de l apixaban ont été rapportés dès les premiers essais. Dans les essais, autant d hémorragies graves qu avec la warfarine ou l énoxaparine. Lors des essais cliniques comparant le dabigatran, le rivaroxaban ou l apixaban à la warfarine ou à l énoxaparine, à quelques exceptions près, les accidents hémorragiques graves sont survenus avec une fréquence globalement similaire quel que soit l anticoagulant (b)(2à5,8,9). Cependant, les conditions des essais sont différentes des situations habituelles de soins : les patients inclus dans les essais sont soumis à une surveillance particulière susceptible de diminuer le risque hémorragique (6,7,10). De plus, les patients les plus fragiles, âgés ou polymédicamentés, qui sont les plus à risque d hémorragie, sont souvent exclus des essais, alors que ce sont les patients les plus souvent concernés par les indications de ces médicaments. De ce fait, la transposition des résultats des essais aux situations réelles de soins est hasardeuse. Dabigatran : nombreuses hémorragies graves après commercialisation. Depuis la commercialisation effective du dabigatran, les données de pharmacovigilance publiées font état de nombreux décès par hémorragie (7). En 2011, le dabigatran a été le premier médicament en nombre de signalements pour effet indésirable grave à la Food and Drug Administration (FDA) étatsunienne avec notifications d hémorragies graves et 542 morts imputées à ce médicament (7,11). Insuffisance rénale, grand âge, poids extrêmes : gare aux surdoses. Le dabigatran, le rivaroxaban, et l apixaban sont éliminés en partie par voie rénale (12). Une insuffisance rénale, même légère, expose à un risque de surdose. Cela motive une évaluation de la fonction rénale a- L anticoagulant mélagatran (ex-mélagatran AstraZeneca) par voie sous-cutanée/ximélagatran (ex-exanta ) par voie orale a été retiré du marché dans les années 2000 en raison de son hépatotoxicité (réf. 23). b- Chez des patients ayant une fibrillation auriculaire, dans l essai dit Rocket AF, rivaroxaban versus warfarine, il y a eu moins d hémorragies intracrâniennes et plus d hémorragies digestives sous rivaroxaban que sous warfarine (réf. 5). Dans cette même indication, dans l essai dit RE- LY, dabigatran versus warfarine, le risque d hémorragie intracrânienne a été moindre sous dabigatran que sous warfarine. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le risque d hémorragie digestive a été plus élevé sous forte dose de dabigatran que sous warfarine (réf. 2). LA REVUE PRESCRIRE MARS 2013/TOME 33 N 353 PAGE 203

3 Saignement sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban par la la clairance de la créatinine avant et pendant le traitement (4,6,7). Selon les données de pharmacovigilance, les patients atteints d insuffisance rénale et les patients âgés ou de faible poids ont plus de risques d hémorragies sous dabigatran que les autres personnes, y compris lorsque le médicament a été pris à faible dose (7). Dans les essais, le risque hémorragique a semblé accru chez les patients très maigres ou obèses sous rivaroxaban (3). Interactions médicamenteuses. Certains médicaments augmentent le risque de saignements sous dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban, par addition d effet anticoagulant : notamment les antiagrégants plaquettaires, dont l aspirine, et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (4,12). L association du dabigatran, du rivaroxaban, ou de l apixaban avec des médicaments qui diminuent la filtration rénale exposent à des surdoses. Il s agit notamment des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), des sartans et de l aliskirène (12,13). Une augmentation de la concentration plasmatique de dabigatran, de rivaroxaban et d apixaban est prévisible en cas d association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P (12,13). Ce sont, notamment, les antifongiques azolés et de nombreux médicaments cardiovasculaires : des inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil, nicardipine, bépridil), des antiarythmiques (amiodarone, dronédarone, hydroquinidine, quinidine, propafénone), la ranolazine, l atorvastatine, etc. (13). Le rivaroxaban et l apixaban sont métabolisés par l isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 (12). L association à des médicaments qui inhibent cet isoenzyme expose à une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban et de l apixaban et du risque d hémorragie (12). Parmi les médicaments cardiovasculaires, ce sont principalement l amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine, etc. (12,14). Tests de coagulation de routine inadaptés Début 2013, on ne dispose pas de test de coagulation courant suffisamment fiable pour mesurer l effet anticoagulant du dabigatran, du rivaroxaban, et de l apixaban (15à17). Ce manque est un problème dans certaines situations : chirurgie d urgence, hémorragie, thrombose, possibles surdose ou non-observance, etc. Perturbation ininterprétable des tests de coagulation courants. Le dabigatran, le rivaroxaban, et l apixaban augmentent l INR (international normalized ratio) et le temps de céphaline activée (TCA), de façon peu sensible et non corrélée à la dose (c)(10,15à17). Le temps de thrombine est augmenté par le dabigatran. Ces tests ne sont pas adaptés à l évaluation du risque hémorragique et à la surveillance de l anticoagulation par ces médicaments. Ces tests indiquent seulement la présence ou non d une activité anticoagulante (10,15à17). Tests spécialisés : à mieux évaluer. Début 2013, des tests de coagulation plus spécifiques sont disponibles seulement en laboratoire spécialisé. Des tests dits temps de thrombine diluée et temps d écarine ont été spécialement développés pour mesurer l effet du dabigatran (10,16à18). Des tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés sont proposés pour mesurer la concentration plasmatique du rivaroxaban ou de l apixaban (10,15). Ces tests ont montré une bonne corrélation in vitro avec la concentration en médicament, mais le lien entre ces résultats et les événements cliniques thrombotiques ou hémorragiques reste à établir (10). Hémorragie grave, surdose : pas d antidote Début 2013, on ne dispose pas d antidote des anticoagulants oraux dabigatran, rivaroxaban, et apixaban (2,4,5,15). En cas de saignement léger, les mesures hémostatiques locales, telles des compressions, sont le plus souvent suffisantes. En cas d hémorragie grave, d urgence chirurgicale, ou de surdose importante, sans antidote et sans moyen de tester le niveau de l anticoagulation, la prise en charge est empirique, et l expérience clinique limitée (16,19). Plusieurs guides de pratique clinique proposent une conduite à tenir dans les situations mettant en jeu la vie des patients, tout en soulignant le manque de donnée d évaluation (16à20). Hémorragie grave : des mesures symptomatiques. En cas d hémorragie grave, l arrêt de l anticoagulant et les mesures symptomatiques d urgence sont à mettre en œuvre : compression mécanique, intervention chirurgicale à visée hémostatique, maintien d une diurèse suffisante, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine si nécessaire (16, 18,19). Sur la base de résultat d études in vitro, sans aucune preuve clinique tangible, l administration de charbon activé par voie orale est proposée quand l ingestion de l anticoagulant date de moins de 2 heures (16,18,19). Produits sanguins, médicaments procoagulants : risques de thrombose. En cas de surdose de dabigatran, de rivaroxaban, ou d apixaban, il n y a pas d efficacité à espérer d une transfusion de plasma : les facteurs de la coagulation transfusés seront inhibés par l effet antithrombine ou antifacteur Xa de l anticoagulant (19). Des médicaments procoagulants, concentrés de complexes prothrombiniques ou facteur VII activé recombinant, ont été testés chez l Animal et chez des volontaires sains exposés au dabigatran, sans prouver leur effet. Ils exposent à un risque de thrombose mal cerné (19,20). Dans une étude sur 12 volontaires sains, des concentrés de complexes prothrombiniques non activés ont diminué l effet anticoagulant du rivaroxaban évalué par des tests de coagulation (21). Aucune efficacité de la protamine ou de la vitamine K1 n est à prévoir. Il n est pas justifié d utiliser des médicaments hémostatiques tels que la desmopressine, l aprotinine, l acide tranexamique, l acide aminocaproïque (12). PAGE 204 LA REVUE PRESCRIRE MARS 2013/TOME 33 N 353

4 Hémodialyse pour éliminer le dabigatran? Dans une petite cohorte de 12 patients atteints d insuffisance rénale, la concentration plasmatique de dabigatran a été diminuée d environ 70 % après 4 heures d hémodialyse (16,19). Chez les patients traités par dabigatran, en cas de saignement menaçant le pronostic vital malgré les mesures symptomatiques, une hémodialyse semble un recours. Le rivaroxaban et l apixaban étant fortement liés aux protéines plasmatiques, l hémodialyse n est pas efficace pour les éliminer (12,16). Intervention chirurgicale, examen invasif : souvent arrêt de l anticoagulant En cas d effraction muqueuse ou cutanée prévue chez les patients à risque thromboembolique traités par dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban, l objectif de l adaptation du traitement anticoagulant est de réduire le risque hémorragique lié à l intervention, sans exposer par ailleurs à un risque de thrombose. Début 2013, les propositions concernant la gestion de ces anticoagulants en cas d intervention invasive prévue ou imprévue ne reposent pas sur une évaluation clinique (16,19, 20,22). Elles ont été établies, par accord de spécialistes, à partir des données de pharmacocinétique des médicaments, notamment leur demi-vie plasmatique, et par extrapolation de l expérience avec les antivitamine K. Mais une insuffisance rénale même modérée, l alimentation ou des interactions médicamenteuses modifient la pharmacocinétique de ces médicaments. De plus, la concentration minimale en anticoagulant dabigatran, rivaroxaban ou apixaban en deçà de laquelle il n y a pas de risque hémorragique accru n est pas connue (16,22). Intervention à faible risque hémorragique : arrêter 1 jour, voire 3. Le risque hémorragique varie selon le type de procédure. Une intervention est considérée à faible risque hémorragique quand il est très probable que le saignement sera de faible abondance, dans une zone non dangereuse et accessible à une compression mécanique simple (20). Quand le patient a une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min selon la formule de Cockcroft, et que le risque hémorragique de l intervention semble faible, il est proposé un arrêt temporaire de l anticoagulant (16,19,20,22). En pratique, il n y a pas de prise de l anticoagulant la veille au soir de l intervention, ni le jour de l intervention, et la prise d anticoagulant reprend le lendemain matin à l heure habituelle. Quand le risque hémorragique de l intervention est faible mais la fonction rénale altérée avec une clairance entre 30 ml/min et 50 ml/min, il semble préférable d arrêter l anticoagulant oral, dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban, au moins 2 jours avant l intervention (19). Risque hémorragique modéré ou élevé : arrêter 4 ou 5 jours. Les interventions sont considérées à risque hémorragique modéré ou élevé quand un saignement important ou aux conséquences graves est à envisager, ou quand il s agit de chirurgie entraînant généralement des pertes sanguines non négligeables (19). Par accord de spécialistes, il est proposé d arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l apixaban 4 jours à 5 jours avant l intervention (19,20, 22). La reprise de l anticoagulant dépend de la nature de l intervention et du risque hémorragique résiduel, ainsi que de la capacité du patient à prendre un médicament par voie orale (19,20,22). Relais par héparine selon le risque de thrombose. Chez les patients à haut risque de thrombose, il est dangereux d interrompre tout traitement anticoagulant (d)(20). Les indications et les modalités d un relais par une héparine sont extrapolées à partir des recommandations concernant les traitements par antivitamine K. Un chevauchement avec le traitement par une héparine majore le risque hémorragique (20). Chez les patients ayant un risque thrombotique modéré, un relais par une héparine ne semble pas justifié, compte tenu du risque hémorragique élevé du relais (20). Après une héparine, revenir à l anticoagulant oral. Le dabigatran, le rivaroxaban, et l apixaban ont une action anticoagulante rapide, dès les premières heures suivant la prise orale (e)(14). À partir des données de pharmaco - cinétique et en l absence d expérience clinique, il est proposé d administrer la première dose d anticoagulant oral, dabigatran, rivaroxaban ou apixaban, 12 heures après la dernière injection d héparine de bas poids moléculaire (20). Urgence chirurgicale, examen invasif non prévu : retarder au maximum l intervention. En cas d urgence chirurgicale ou d examen invasif imprévu, il est utile de connaître l heure de la dernière prise d anticoagulant (20). Quand l intervention chirurgicale est à risque hémorragique élevé, le mieux est de retarder le plus possible le moment de cette intervention, et d attendre, si possible, au moins la durée d une demi-vie d élimination de l anticoagulant (f)(20). La disparition probable, mais non certaine, de l effet anticoagulant du rivaroxaban ou de l apixaban est attestée par un taux de prothrombine et un TCA normaux, et la disparition probable de l effet du dabigatran par un temps de thrombine normal (10,19). En pratique, un risque hémorragique réel, difficile à maîtriser En l absence d antidote et de test de coagulation simple et fiable en routine, la prise en charge des hémorragies sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban est délicate. C est un élément c- L INR est une expression standardisée du taux de prothrombine (alias temps de Quick) qui corrige les variations dues aux réactifs utilisés (réf. 24). L INR est une mesure fiable de l effet anticoagulant des antivitamine K. d- Sont considérés à haut risque de thrombose les patients ayant un antécédent de thrombose veineuse profonde datant de moins de 3 mois avec ou sans embolie pulmonaire, ceux ayant des thromboses veineuses idiopathiques à répétition, et ceux ayant une fibrillation auriculaire à haut risque du fait d un antécédent de maladie cardioembolique (réf. 20). Le risque est considéré faible lorsque les antécédents de thrombose veineuse profonde datent de plus de 12 mois, en l absence d autre facteur de risque. e- Le pic d activité plasmatique survient une demi-heure à 2 heures après administration orale de dabigatran (réf. 14). Il survient 2 heures à 4 heures après prise orale de rivaroxaban et 3 heures à 4 heures après prise orale d apixaban (réf. 14). f- Quand la fonction rénale est normale, la demi-vie d élimination plasmatique du dabigatran est de 12 heures à 17 heures (réf. 14). Elle est de 7 heures à 11 heures pour le rivaroxaban, et d environ 12 heures pour l apixaban. LA REVUE PRESCRIRE MARS 2013/TOME 33 N 353 PAGE 205

5 Saignement sous dabigatran, rivaroxaban ou apixaban de poids dans la balance bénéficesrisques de ces médicaments dont l évaluation en situation réelle de soins est encore fragile. Les patients âgés, à la fonction rénale altérée, et souvent polymédicamentés, sont particulièrement exposés aux accidents hémorragiques. Selon les situations, mieux vaut utiliser, autant que possible, un anticoagulant dont la balance bénéficesrisques est connue, et dont la prise en charge des accidents hémorragiques est codifiée et d efficacité prouvée, telles les héparines ou la warfarine. Quand un traitement par dabigatran, rivaroxaban ou apixaban est choisi, une attention particulière est à porter à la fonction rénale et aux interactions médicamenteuses susceptibles d accroître le risque hémorragique. Ce risque motive une vigilance accrue voire une diminution des doses chez les patients âgés ou fragilisés. Au moment du choix d un anticoagulant, les difficultés à gérer les situations à risque hémorragique sont à prendre en compte dans la balance bénéfices-risques de ces médicaments. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d intérêts Prescrire Recherche documentaire et méthode d élaboration Nous avons recherché les guides de pratique clinique et les synthèses méthodiques de l évaluation de la prévention du risque hémorragique et des hémorragies chez les patients traités par anticoagulant oral : dabigatran, rivaroxaban, ou apixaban. Cette recherche documentaire a reposé sur le suivi mis en œuvre au sein du Centre de documentation Prescrire. Nous avons aussi interrogé, pour la dernière fois le 6 novembre 2012, les bases de données BML, Embase (1974-semaine 44 de 2012), Infobanque AMC, NGC, Medline ( e semaine d octobre 2012), The Cochrane Library (CDSR, Central : 2012, issue 10 ; DARE, HTA, Nhseed : 2012, issue 4), et nous avons consulté les sites internet des organismes suivants : AHRQ, Cadth, HAS, KCE, NICE, NIH, SIGN. Les procédures d élaboration de cette synthèse ont suivi les principes habituels de Prescrire, notamment vérification de la sélection des documents et de leur analyse, relecture externe, contrôles de qualité multiples. 1- Prescrire Rédaction dabigatran-pradaxa. En rester à une héparine, mieux connue Rev Prescrire 2008 ; 28 (301) : (304) : II de couv. 2- Prescrire Rédaction dabigatran-pradaxa et fibrillation auriculaire. Une alternative à la warfarine dans certains cas Rev Prescrire 2011 ; 31 (338) : Prescrire Rédaction rivaroxaban-xarelto. Après prothèse de hanche ou de genou : une HBPM semble plus sûre Rev Prescrire 2009 ; 29 (307) : Prescrire Rédaction apixaban-eliquis. Après prothèse de hanche ou de genou : une HBPM reste la référence Rev Prescrire 2012 ; 32 (343) : Prescrire Rédaction rivaroxaban-xarelto et fibrillation auriculaire. En rester à la warfarine, voire parfois au dabigatran Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : Prescrire Rédaction rivaroxaban-xarelto en traitement d une thrombose veineuse profonde et en prévention des récidives. Pas mieux qu une HBPM suivie de la warfarine Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 493 (version complète sur le site www. prescrire.org : 4 pages). 7- Prescrire Rédaction Dabigatran : hémorragies graves parfois mortelles Rev Prescrire 2012 ; 32 (349) : Prescrire Rédaction Anticoagulation après prothèse de hanche ou de genou : rivaroxaban pas mieux qu énoxaparine Rev Prescrire 2009 ; 29 (314) : Soheir SA et coll. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism. A systematic review Ann Intern Med 2012 ; 157 (11) : Gouin-Thibault I et coll. Nouveaux anticoagulants par voie orale : quelle place pour les analyses de biologie médicale? STV 2011 ; 23 (1) : Moore TJ et coll. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2011 Institute for safe medication practice QuarterWatch 31 mai 2012 : 25 pages. 12- Prescrire Rédaction Patients sous rivaroxaban ou apixaban Rev Prescrire 2011 ; 32 (350 suppl. interactions médicamenteuses). 13- Prescrire Rédaction Patients sous dabigatran Rev Prescrire 2011 ; 32 (350 suppl. interactions médicamenteuses). 14- Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban. In : Martindale The complete drug reference The Pharmaceutical Press, London. 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DCI France Belgique Suisse acide aminocaproïque acide tranexamique EXACYL EXACYL CYKLOKAPRON aliskirène RASILEZ RASILEZ RASILEZ amiodarone CORDARONE CORDARONE CORDARONE apixaban ELIQUIS ELIQUIS ELIQUIS aprotinine ex-trasylol ex-trasylol TRASYLOL atorvastatine TAHOR LIPITOR SORTIS bépridil ex-unicordium charbon activé (antidote) TOXICARB NORIT, CARBOMIX NORIT CHARBON dabigatran PRADAXA PRADAXA PRADAXA desmopressine MINIRINMELT MINIRIN MINIRIN diltiazem TILDIEM TILDIEM DILZEM dronédarone MULTAQ MULTAQ (autorisé) MULTAQ énoxaparine LOVENOX CLEXANE CLEXANE hydroquinidine SERECOR nicardipine LOXEN RYDENE propafénone RYTHMOL RYTMONORM RYTMONORM protamine PROTAMINE CHOAY PROTAMINE SULFAAT PROTAMINE IPEX LEO PHARMA quinidine (a) ex-kinidin DURULES ranolazine RANEXA (autorisé) RANEXA (autorisé) RANEXA rivaroxaban XARELTO XARELTO XARELTO vérapamil ISOPTINE ISOPTINE ISOPTIN vitamine K VITAMINE K1 ROCHE KONAKION KONAKION warfarine COUMADINE MAREVAN a- En association seulement. PAGE 206 LA REVUE PRESCRIRE MARS 2013/TOME 33 N 353

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