CONTROLE ET SECURITE DES MEDICAMENTS DE MICRO-IMMUNOTHERAPIE LABO LIFE

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1 CONTROLE ET SECURITE DES MEDICAMENTS DE MICRO-IMMUNOTHERAPIE LABO LIFE Les médicaments de Micro-Immunothérapie Labo Life sont notifiés en tant que médicaments homéopathiques auprès de différentes instances nationales pharmaceutiques européennes. Leur production s effectue en Espagne et en Belgique, en respectant les normes de fabrication internationales «Good Manufacturing Practices» (GMP), ce qui garantit leur qualité. Les sites de production de médicaments Labo Life disposent d une autorisation de production nationale. Ils sont régulièrement inspectés par les autorités pharmaceutiques et disposent d un certificat de conformités aux normes GMP. Le département production est supervisé par la Personne Qualifiée, pharmacien d industrie, qui est garant de la qualité de la production et qui libère les lots de médicaments et de matières premières. Le laboratoire de contrôle est supervisé par le responsable Assurance Qualité, qui veille aux respects des procédures, tant d analyses, que de stockage et de qualité en général. Ces deux fonctions: Personne Qualifiée et Assurance Qualité répondent toutes les deux à des normes de qualification bien précisés, régie par les normes GMPs. Le personnel de production suit une formation continue, et est régulièrement audité afin de s assurer de sa compétence.

2 QUALITE DES MATIERES PREMIERES UTILISEES EN MICRO-IMMUNOTHERAPIE Excipients - définition et contrôles Les excipients (matières premières inactives d un médicament) que l on utilise en Micro-Immunothérapie sont l eau purifiée, l alcool à 70% ou 96%(V/V) et le support inerte. Ce support inerte est un globule de sucre (composé d un mélange de lactose et de saccharose) de très petite taille (500 globules/gramme). Ces matières premières proviennent de fournisseurs, choisis avec soin, disposant de certificats GMP. Le fournisseur délivre un certificat d analyse qui garantit la qualité et la conformité à la Pharmacopée. Les matières premières inertes disposent toutes de monographies pharmacopées et sont donc analysées par nos laboratoires de contrôle Labo Life Belgium et Labo Life España en suivant ces monographies. Par exemple, les globules sont testés afin de vérifier que leur pourcentage d imprégnation est bien supérieur à 90% (conforme à la Ph. Fr X), et qu ils contiennent bien 80% de glucose et 20% de lactose. Souches - définition et contrôles Les matières premières actives sont également appelées en homéopathie des souches. Dans le cas des médicaments homéopathiques Labo Life, les souches sont à 95% produites par biotechnologie via la technique d ADN recombinant, c est-à-dire, en utilisant des bactéries pour produire des protéines humaines, via insertion du gène codant pour cette protéine dans leur ADN bactérien. La protéine ainsi «fabriquée» par la bactérie est extraite et purifiée et est identique à la protéine produite par le corps humain. La technique de production par ADN recombinant est une garantie de sécurité pour le patient. En effet, les souches sont produites via une bactérie, très souvent l Escherichia Coli. Cette technique permet de disposer de protéines «humaines» qui ne sont pas extraites du corps humain. L utilisation de cette technique supprime le risque de contamination de la souche (virus, bactérie, résidu de purification, ). Elle permet également de disposer de très nombreuses protéines différentes, très difficiles à synthétiser chimiquement. Les garanties de qualité de ces souches sont fournies par les producteurs via leur certificat d analyse, mentionnant l identité de la protéine (ex : recombinant human interleukin 2), la pureté, l activité et la stabilité du produit (dans des conditions de conservation déterminées). Le fournisseur indique également dans quelle cellule hôte la protéine a été produite (par exemple : E. coli). Certaines souches (interférons par exemple), disposent de monographies décrites dans la Pharmacopée Européenne. Dans ce cas, les laboratoires de contrôle de LLB ou LLE réalisent les contrôles en suivant la monographie décrite dans la Pharmacopée. La plupart des souches ne disposant pas de monographies Pharmacopée, les laboratoires LLB ou LLE élaborent leurs propres monographies internes qui décrivent les analyses à réaliser.

3 Les analyses réalisées en routine sont les suivantes : 1. Conformité de la protéine : la protéine correspond-elle bien à celle indiquée? - détermination du poids moléculaire, via électrophorèse sur gel de polyacrylamide (SDS PAGE) en comparaison à un standard; - détermination du point isoélectrique (isoelectrofocusing) en comparaison à un standard ; - confrontation de la protéine à son anticorps spécifique, via western blott. 2. Pureté de la souche : La pureté est déterminée en vérifiant que le taux d endotoxines ne dépasse pas le seuil maximal, en réalisant un test de gélification par LAL. De cette manière, on peut garantir que la souche est suffisamment pure et n est pas contaminée par des résidus provenant des cellules hôtes. 3. Uniformité dans les dilutions : Le dosage des protéines contenues dans la solution de base, au moyen d un test BCA, avant de monter en dilution, permet de garantir une uniformité dans les dilutions, quelque soit la souche et son lot. Articles de conditionnement L article de conditionnement directement en contact avec les granules est la gélule. En effet, en Micro-Immunothérapie, le patient n avale pas la gélule, mais doit l ouvrir afin de verser son contenu, les granules, sous la langue. La gélule devient ainsi le conditionnement primaire des médicaments Labo Life. Les gélules utilisées proviennent de sociétés disposant de certificats TSE pour leur gélatine, produite à base de peau de bovin. Bien que les gélules ne doivent pas être avalées, cela garantit qu il n y a aucun contact possible avec l ESB (encéphalopathie spongiforme bovine). Les colorants sont des colorants alimentaires autorisés CE. La gélule est analysée suivant les normes décrites dans la Pharmacopée Européenne. Il en est de même pour l aluminium et le PVC. Les notices et les boites proviennent de fournisseurs agréés pour l industrie pharmaceutique et sont minutieusement contrôlées afin qu elles contiennent toutes les informations légales nécessaires à leur identification et à l information pour le pharmacien et le patient, dans le cadre de la législation actuelle en vigueur. Après que les matières premières en quarantaine aient été analysées, la personne qualifiée réceptionne le certificat d analyse émit par son laboratoire de contrôle, le vérifie et le valide en libérant la matière première qui peut donc être utilisée en production.

4 PRODUCTION DES MEDICAMENTS DE MICRO-IMMUNOTHERAPIE Locaux La production se fait dans des locaux agréés par les agences nationales, et répondant aux normes GMP. Une fois par an, la zone de production est fermée et l ensemble des installations est revalidée. Durant cette période, appelée «shut down», une société agréée extérieure vient revalider toutes les zones et vérifier tous les paramètres : pression, évacuation d air, circulation d air, mais également, l intégrité des filtres, le comptage particulaire, Cela permet de vérifier les installations et leur bon fonctionnement, et de s assurer que les normes de travail sont conformes aux exigences. Un contrôle microbiologique des zones est également régulièrement effectué pour garantir la non contamination des zones de productions. Matériel de production Le matériel de production doit être obligatoirement qualifié avant d être utilisé. Selon le type, chaque matériel est recontrôlé complètement (validé) tous les trois mois, six mois, ou un an. Cette exigence permet de garantir que le matériel fonctionne toujours correctement et de la même manière. Les appareils à température contrôlée (étuve, frigo, surgélateur) sont soumis à un contrôle permanent et possèdent une alarme visuelle et auditive. Des enregistreurs numériques sont placés dans chaque appareil pour permettre le suivi constant de la température. Les balances sont certifiées chaque année par un organisme agréé. L ensemble des contrôles effectués sur les machines est enregistré dans les cahiers des machines/appareils appelés «logbook». Contrôles «au jour le jour» Avant de commencer à travailler, les opérateurs doivent s assurer que les températures, le pourcentage d humidité et la pression en zone de travail répondent aux normes. Les balances et les imprégnateurs sont calibrés avant chaque utilisation. On peut donc détecter une défaillance machine directement, sans avoir d impact sur la production.

5 Contrôles «in process» Par définition, la Micro-Immunothérapie concerne des matières actives à dose infinitésimale. Il est donc impossible d effectuer des contrôles sur les souches diluées pendant la production. Durant la fabrication des solutions d imprégnation, le premier contrôle est réalisé en pesant les flacons avant et après addition de chaque souche, afin de s assurer de la quantité ajoutée. Durant l étape d imprégnation, la quantité de solution d imprégnation vaporisée est contrôlée en pesant le flacon avant et après imprégnation et en comparant la quantité effectivement vaporisée à la quantité théorique à imprégner. Si le pourcentage est inférieur à 1% volume/poids, le lot est rejeté. Après la mise en gélule, chaque numéro de gélule est doublement contrôlé : le QC vérifie l uniformité de masse des gélules, c est-à-dire que le remplissage des gélules est bien uniforme, et il vérifie également sa qualité microbiologique, conformément aux exigences de la Pharmacopée Européenne pour les formes orales non obligatoirement stériles. La mise en blister ne peut débuter que lorsque le laboratoire de contrôle déclare que les deux analyses sur les gélules remplies sont conformes. Contrôles du produit fini Après conditionnement, un nouveau contrôle microbiologique complet est réalisé par le QC, de même qu une uniformité de masse. Le packaging est complètement vérifié afin de s assurer que la notice, la formule, les numéros de lot et la date d expiration sont conformes, et que les blisters ne présentent aucun défaut. Batch release Lorsque les analyses ont toutes été effectuées par le laboratoire de contrôle, celui-ci émet un certificat d analyse labo, qui est transmis à la personne qualifiée, en même temps que le dossier de production et des échantillons témoins. La personne qualifiée revérifie toutes les informations contenues dans le dossier de production pour confirmer (ou infirmer) que le lot a été produit conformément aux normes en vigueur. Il vérifie ensuite les analyses réalisées par le laboratoire de contrôle et leur conformité, puis revérifie tous les échantillons à sa disposition. Lorsqu il est certain que le lot est conforme aux exigences pharmaceutiques, il libère le lot qui peut sortir de quarantaine et être mis sur le marché. Le QC suit la stabilité des matières premières et des produits finis pendant trois ans. Une traçabilité des médicaments libérés est assurée par un programme de gestion informatique et un rappel peut être effectué auprès de chaque pharmacie et grossiste ayant reçu un médicament d un lot défectueux (cette opération n a jamais du être mise en pratique).