Aspect anténatal des ciliopathies : hétérogénéité clinique et génétique

Congrès de médecine fœtale 2010, Morzine mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2010 ; 12 (2) : 90-94 Aspect anténatal des ciliopathies : hétérogénéité clinique et génétique Antenatal ciliopathies : clinical and genetic heterogeneity Audrey Putoux 1 Michel Vekemans 1,2 Tania Attie-Bitach 1,2,3 1 Unité Inserm U-781, hôpital Necker- Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France 2 Service d histologie embryologie cytogénétique hôpital Necker-Enfants- Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France 3 Université Paris Descartes, Faculté de Médecine, France <audrey.putoux@yahoo.fr> <michel.vekemans@nck.aphp.fr> <tania.attie@inserm.fr> Résumé : Les cils sont des organelles situées à la surface de presque toutes les cellules polarisées et interviennent dans des fonctions cellulaires variées qui expliquent l atteinte multisystémique des ciliopathies. Les phénotypes associés au dysfonctionnement des cils chez les mammifères sont divers et incluent des anomalies de latéralité, des anomalies de fermeture du tube neural, des anomalies squelettiques comme une polydactylie ou une dysplasie osseuse, les reins kystiques, des anomalies hépatiques, pancréatiques, une cécité, des défauts comportementaux et cognitifs ainsi qu une obésité. À la complexité du diagnostic anténatal due à l absence de certains signes non visibles ou apparaissant plus tardivement, se rajoutent pour les ciliopathies le chevauchement phénotypique des différents syndromes, leur hétérogénéité clinique et génétique. Les données récentes de cette décennie ont notamment permis de définir comme appartenant à ce groupe de pathologies à révélation anténatale le syndrome de Meckel, le syndrome de Bardet-Biedl, les côtes courtes-polydactylie (CCP) et le syndrome hydroléthalus. Mots clés: ciliopathies, syndrome de Meckel, syndrome de Bardet-Biedl, côtes courtespolydactylie, syndrome hydroléthalus Abstract : Cilia are organelles pro -jecting from the surface of nearly all polarized cells and have various cellular roles during development and in postnatal life, explaining the pleiotropic effects of ciliopathies. The phenotypes associated with cilia dysfunction in mammals are diverse and include randomization of the left-right body axis, abnormalities in neural tube closure, skeletal defects such as polydactyly or bone dysplasia, cystic kidneys, liver, and pancreatic diseases, blindness, behavioral and cognitive defects and obesity. The difficulty of antenatal ciliopathies diagnosis is due to the absence of some key diagnostic criteria that appear later on in childhood. Another level of complexity is added by the phenotypic overlap between the different syndromes and their clinical and genetic heterogeneity. Data of the 10 past years allowed to include in the group of «ciliopathies» some severe and antenatally detected diseases as Meckel, Bardet-Biedl, short-ribs-polydactyly and hydrolethalus syndromes. Keywords: ciliopathies, Meckel syndrome, Bardet-Biedl syndrome, short-ribs-polydactyly, hydrolethalus syndrome doi : 10.1684/mte.2010.0289 Tirés à part : T. Attie-Bittach Ciliopathies Les cils sont des organelles situées à la surface de presque toutes les cellules polarisées et interviennent dans des fonctions cellulaires variées au cours du développement et en postnatal, ce qui explique l atteinte multisystémique des ciliopathies. Il existe deux types de cils : les cils motiles et le monocil (ou cil primaire), agissant comme un récepteur à des signaux extracellulaires, permettant de transduire un signal vers la cellule. Le monocil des cellules tubulaires du rein par exemple, joue un rôle déterminant dans l apparition des kystes rénaux par dérégulation de la prolifération cellulaire, perte de la polarité cellulaire et de la différentiation épithéliale. Le cil primaire est impliqué dans deux voies majeures du développement, les voies Wnt et Hedgehog. La voie Wnt est nécessaire à l induction du mésenchyme métanéphrique, la prolifération cellulaire au cours de la tubulogenèse et l alignement 90 jlemte00393_cor6.indd 90

correct de l axe des mitoses des cellules tubulaires en prolifération. La voie Hedgehog détermine en particulier le développement du tube neural et des membres. Les phénotypes associés au dysfonctionnement des cils chez des mammifères sont ainsi divers et incluent des anomalies de latéralité, des anomalies de ferme - ture du tube neural, des anomalies squelettiques comme une polydactylie ou une dysplasie osseuse, des reins kystiques, des anomalies hépatiques, pancréatiques, une cécité, des défauts comportementaux et cognitifs ainsi qu une obésité. À la complexité du diagnostic anténatal due à l absence de certains signes apparaissant plus tardivement se rajoutent pour les ciliopathies le chevauchement phénotypique des différents syndromes, leur hétérogénéité clinique et génétique. Les données récentes de cette décennie ont notamment permis de définir comme appartenant à ce groupe de pathologies à révélation anténatale le syndrome de Meckel, le syndrome de Bardet-Biedl, les côtes courtes-polydactylie (CCP) et le syndrome hydroléthalus. Syndrome de Meckel : prototype de ciliopathie anténatale Le syndrome de Meckel (MKS, OMIM 249000) est un syndrome polymalformatif autosomique récessif létal associant une polydactylie postaxiale des quatre membres, une méningoencéphalocèle occipitale et une polykystose hépatorénale extrêmement sévère. Sur le plan rénal, ce syndrome est responsable d une augmentation franche et diffuse de la taille des reins, de kystes de taille variable dont le diamètre augmente dans le sens corticomédullaire avec une zone de blastème métanéphrogène contenant quelques néphrons. Au niveau hépatique, il existe une fibrose périportale et surtout une hyperplasie ductulaire des canaux biliaires. Les autres signes sont un retard de croissance, une ambiguïté sexuelle, des kystes pancréatiques ou épididymaires, une fente palatine, une cardiopathie. La fréquence de cette pathologie varie de 1/8 000 à 1/140 000 naissances, selon les populations. Le syndrome est génétiquement hétérogène : six loci et cinq gènes sont identifiés à ce jour : MKS1/ FLJ20345 en 17q [1], MKS3/TMEM67 en 8q [2], MKS4/ CEP290 en 12q [3] et MKS5/RPGRIP1L en 16q [4] et, très récemment, MKS6/CC2D2A en 4p [5]. Le gène au locus MKS2 vient d être identifié [6]. Tous codent pour des protéines exprimées au niveau du cil ou du centrosome. L analyse des six gènes MKS dans une grande cohorte multiethnique (120 MKS et 45 MKS-like) a permis d estimer la fréquence des mutations de chaque gène [7, 8] et d établir des corrélations génotype-phénotype pour le type de malformation du système nerveux central, la fréquence de la polydactylie et l existence d anomalies osseuses dans le but d orienter les analyses moléculaires et d améliorer le conseil génétique des familles. Les six gènes connus n expliquent que 50 % des cas environ. Syndrome de Bardet-Biedl : il existe des formes létales Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS, OMIM 209900) est une association malformative, autosomique récessive et définie par l association d une dystrophie rétinienne progressive, une polydactylie généralement postaxiale, une obésité, un hypogonadisme, une dysplasie rénale et un retard mental. D autres manifestations de ce syndrome sont un retard de croissance, un diabète, des malformations cardiaques, dentaires, neurologiques et des troubles du comportement. La prévalence du BBS est d environ 1/120 000 naissances. Ce syndrome est génétiquement hétérogène et 12 gènes ont déjà été identifiés (BBS1-BBS12) [9-20]. Les deux gènes majeurs sont BBS1 et BSB10, responsables respectivement de 30 et 20 % des cas de BBS. Le modèle génétique est complexe, puisque trois mutations sont parfois nécessaires (mutation récessive à un locus et un allèle muté à un second locus) pour l expression de la maladie dans certaines familles. Cette hérédité reflète un oligogénisme [21]. Seules les anomalies des extrémités et de la morphologie rénale (ou urogénitales lorsqu elles existent) peuvent être dépistées en période anténatale ou néonatale, les autres signes n apparaissant qu au cours de la première décennie. Le diagnostic peut être évoqué en anténatal devant l association d une polydactylie, d une dysplasie rénale multikystique de type Meckel-like ou de reins hyperéchogènes et d une fibrose hépatique sans fibroadénomatose biliaire. L analyse des gènes BBS, réalisée dans une cohorte de 20 fœtus, a permis de démontrer que cette association est hautement prédictive d un BBS en anténatal [22]. Dans la plupart des cas, le diagnostic de syndrome de Meckel-like avait initialement été porté. Syndromes apparentés au Bardet-Biedl : McKusick-Kaufman Le syndrome de McKusick-Kaufman (MKKS, OMIM 236700) associe une polydactylie à une cardiopathie et des anomalies urogénitales, principalement un hydrométrocolpos chez la fille. Ce diagnostic est donc souvent porté dans la petite enfance chez 91 jlemte00393_cor6.indd 91

Congrès de médecine f œtale 2010, Morzine la fille avant la survenue d une obésité et de signes oculaires. Le MKKS est allélique à BBS6 en 20p12 [9, 10, 23] et correspond à la présentation néonatale du syndrome de Bardet-Biedl chez la fille avec anomalies génitales [24]. Syndrome de Joubert : allélisme avec le syndrome de Meckel Le syndrome de Joubert (JBTS, OMIM 213300) est une maladie autosomique récessive, caractérisée par une hypotonie évoluant vers une ataxie cérébelleuse, un nystagmus, une paralysie du regard vertical, un ptôsis, une rétinopathie, un retard mental, une hyperpnée épisodique, une apnée du nouveau-né et une agénésie du vermis cérébelleux. Ces signes neurologiques peuvent être associés à des degrés variables à une atteinte rénale et rétinienne. Les autres signes possibles sont un colobome, une polydactylie, une fibrose hépatique, un situs inversus et d autres malformations du système nerveux central de type polymicrogyrie, hydrocéphalie et encéphalocèle. Le spectre clinique des syndromes de Joubert et Meckel est donc chevauchant. Notre groupe a démontré un allélisme entre ces deux pathologies pour plusieurs gènes : TMEM67/ MKS3/JBTS6 [25] CEP290/JBTS5/MKS4 [3] et RPGRIP1L/ JBTS7/MKS5 [4]. Le gène CC2D2A est également muté dans les deux syndromes [5, 7, 26]. La variabilité d expression des mutations est encore plus intrigante, puisque le spectre phénotypique va de la néphronophtise isolée au syndrome de Meckel (tableau 1). Côtes courtes-polydactylie Le groupe des côtes courtes-polydactylie (CCP) sont des ostéochondrodysplasies autosomiques récessives caractérisées par des côtes courtes, responsables d une étroitesse thoracique, des membres courts, et parfois une polydactylie, une néphropathie ou une atteinte hépatique. Leur diagnostic est radiologique, basé sur les côtes courtes et l aspect du bassin : le toit du cotyle est horizontal, une saillie médiane et deux éperons latéraux donnent un aspect en trident. Ils comprennent les syndromes de Saldino-Noonan (CCP I), de Majewski (CCP II), de Verma-Naumoff (CCP III), de Beemer-Langer (CCP IV), de Ellis-van Creveld et la dystrophie thoracique de Jeune. Les bases moléculaires des types I, II et IV ne sont pas connues. Dystrophie thoracique de Jeune et syndrome de Verma-Naumoff L incidence du syndrome de Jeune ou dystrophie thoracique asphyxiante (ATD, OMIM 208700) est comprise entre 1/500 000 et 1/100 000. Le pronostic est variable. Les mains sont courtes avec des épiphyses en cônes au niveau des phalanges et des métacarpiens dont les métaphyses sont concaves. Un gène responsable a été localisé en 15q13 (non identifié). Deux gènes ont été identifiés : IFT80 en 3q25.33 qui code pour une protéine impliquée dans le transport intraflagellaire [27] et DYNC2H1 en 11q13 [28] qui code pour une chaîne lourde de dynéine cytoplasmique impliquée dans la biogenèse et la maintenance du cil. Des mutations de IFT80 et DYNC2H1 sont également identifiées chez des fœtus présentant un phénotype de syndrome de Verma-Naumoff suggérant qu il s agit de la variabilité d expression d une même maladie [28, 29]. Syndrome d Ellis-van Creveld Le syndrome d Ellis-van Creveld (EVC, OMIM 225500) est une dysplasie chondroectodermique très rare caractérisée par des côtes courtes, une polydactylie, un retard de croissance, des anomalies de la cavité orale et des malformations cardiaques, principalement des défauts septaux. Le développement psychomoteur est normal. Des mutations de deux gènes EVC1 et EVC2, tous deux en 4p16, ont été mises en évidence dans ce syndrome [30, 31]. EVC1 est exprimé à la base du monocil des chondrocytes, et EVC1 et EVC2 sont impliqués dans la voie de signalisation hedgehog. Syndrome hydroléthalus L hydroléthalus (HLS, OMIM 236680) est un syndrome létal, autosomique récessive, décrit par une équipe finlandaise, qui a établi une distinction entre ce syndrome et le syndrome de Meckel. Il associe une hydrocéphalie, une polydactylie postaxiale aux membres supérieurs et préaxiale aux membres inférieurs, une micrognathie sans atteinte rénale ni hépatique. Une anomalie de l os occipital en arrière du foramen magnum, en forme de trou de serrure, est également décrite. Sont parfois associés fentes labiale et/ou palatine, anencéphalie, anomalie du nez, énophtalmie, micromélie, sténose du larynx, de la trachée ou des bronches avec anomalies de la lobulation pulmonaire, cardiopathie septale, anomalie de septation de l utérus, cryptorchidie. Les principaux diagnostics différentiels sont la pseudo-trisomie 13 et le Smith Lemli Opitz. L association d un hydramnios sévère oriente le diagnostic. La prévalence à la naissance a été estimée à 1/20 000 en Finlande, mais moins de dix cas au total ont été publiés par des auteurs non finlandais. Le premier gène muté, HYLS1 en 11q23-q25 [32] code pour une protéine impliquée dans l adressage du centriole à la membrane [33]. 92 jlemte00393_cor6.indd 92

Tableau 1. Gènes impliqués dans les syndromes de Joubert, Meckel et phénotypes apparentés Gène (nom) Localisation chromosomique OFD1 Néphronophtise Joubert Meckel MKS1 17q22 MKS1 NPHP1 2q13 NPHP1 JBTS4 INVS 9q31 NPHP2 NPHP3 3q22 NPHP3 NPHP4 1p36 NPHP4 IQCB1 3q21.1 NPHP5 CEP290 12q21 NPHP6 JBTS5 MKS4 GLIS2 16p13.3 NPHP7 RPGRIP1L 16q12.2 NPHP8 JBTS7 MKS5 NEK8 17q11 NPHP9 INPP5E 9q34 JBTS1 TMEM216 11p12 JBTS2 MKS2 AHI1 6q23.3 JBTS3 TMEM67 8q22.1 NPHP10 JBTS6 MKS3 ARL13B 3q11 JBTS8 CC2D2A 4p15.33 JBTS9 MKS6 OFD1 Xp22 OFD1 JBTS10* Mode de transmission DLX AR AR AR RLX* L étude d une famille consanguine avec trois fœtus atteints, excluant HYLS1, nous a permis d identifier un deuxième locus, HYLS2. Des gènes candidats sont en cours d analyse. Conclusion Les ciliopathies sont un groupe hétérogène de pathologies, dont les signes anténataux associent une anomalie cérébrale, une polydactylie, une atteinte rénale et hépatique et des signes osseux. En cas d interruption médicale de grossesse ou de mort fœtale in utero, l examen fœtopathologique permet de poser le diagnostic précis et oriente l analyse moléculaire. L hétérogénéité génétique de ces syndromes rend difficile l analyse moléculaire en cours de grossesse, mais celle-ci peut être entreprise au décours afin d assurer un meilleur conseil génétique et proposer un diagnostic prénatal précoce pour les grossesses ultérieures. La recherche d autres gènes responsables se poursuit par l étude de familles informatives excluant les loci connus. L épistasie ou l oligogénisme pourraient expliquer la variabilité phénotypique des mutations de mêmes gènes conduisant à des phénotypes différents, comme une néphronophtise, un syndrome de Joubert ou une atteinte plus sévère de type MKS pour ce groupe de gènes. Conflit d intérêts : aucun. Références 1. Kyttala M, Tallila J, Salonen R, et al. MKS1, encoding a component of the flagellar apparatus basal body proteome, is mutated in Meckel syndrome. Nat Genet 2006 ; 38 : 155-7. 2. Smith UM, Consugar M, Tee LJ, et al. The transmembrane protein meckelin (MKS3) is mutated in Meckel-Gruber syndrome and the wpk rat. Nat Genet 2006 ; 38 : 191-6. 3. Baala L, Audollent S, Martinovic J, et al. Pleiotropic effects of CEP290 (NPHP6) mutations extend to Meckel syndrome. Am J Hum Genet 2007 ; 81 : 170-9. 4. Delous M, Baala L, Salomon R, et al. The ciliary gene RPGRIP1L is mutated in cerebello-oculo-renal syndrome (Joubert syndrome type B) and Meckel syndrome. Nat Genet 2007 ; 39 : 875-81. 5. Tallila J, Jakkula E, Peltonen L, Salonen R, Kestila M. Identification of CC2D2A as a Meckel syndrome gene adds an important piece to the ciliopathy puzzle. Am J Hum Genet 2008 ; 82 : 1361-7. 6. Valente EM, Logan CV, Mougou-Zerelli S, et al. Mutations in TMEM216 perturb ciliogenesis and cause Joubert, Meckel and related syndromes. Nat Genet 2010 (in press). 93 jlemte00393_cor6.indd 93

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