Formes familiales de fibrose pulmonaire chez l adulte

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1 Formes familiales de fibrose pulmonaire chez l adulte Bruno Crestani Service de Pneumologie A, Hôpital Bichat,Paris

2 Fibrose Pulmonaire idiopathique - Incidence: 5-10/ Grave - Définition plus restrictive depuis 2000 Pneumopathie interstitielle commune (UIP) (Bjoraker, AJRCCM 1998;157: )

3 Mr Jean-Claude 73 ans, non fumeur, sans exposition particulière Caucasien Adressé pour inclusion dans un essai thérapeutique 2008: Fibrose Pulmonaire Idiopathique Toux sèche; dyspnée (NYHA 3) Râles crépitants bilatéraux; hippocratisme digital «ancien» (30 ans) EFR : CPT 68%, CVF 58%, DLCO 39% SpO 2 : 89% repos

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7 Mutation TERT Pro702Leu Marcel Décédé en 2008 (72 ans)

8 Mme J. Février 2007 Patiente de 51 ans, pas d antécédent Tabac 15 PA, pas d exposition environnementale Hospitalisée pour polyarthrite inflammatoire Polyarthrite rhumatoïde Anticorps anti CCP et Latex positifs Sans syndrome de Gougerot-Sjogren Asymptomatique sur le plan respiratoire Crépitants à l auscultation Service de Rhumatologie, Hôpital Bichat

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12 EFR: CPT 100%, CVL : 96% DLCO 61% Test de marche : normal Pas de désaturation Distance parcourue : 640 m (112%) Echo cœur: normale Fibroscopie Bronchique : Normale LBA: cell/ml, Macro 83%, Lympho 15%, Neutro 2% Sidérophage=0, corps asbestosique=0

13 Diagnostic: Pneumopathie interstitielle diffuse associée à une Polyarthrite rhumatoïde PINS probable Pas d indication à une biopsie chirurgicale

14 Interrogatoire familial Cancer 51a Fibrose et PR FPI 44a PR

15 Analyse génétique Mutation de TERT c a>g Nouvelle mutation probablement délétère Substitution de l adénine entraine une perte du site accepteur

16 Mme K. Marocaine 53 yrs, non fumeuse Femme au foyer Pas d exposition Toux sèche (1 an); dyspnée modérée (NYHA 2) Pas de signe extra-respiratoire Râles crépitants bilatéraux; hippocratisme digital

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19 Biopsie pulmonaire: UIP typique

20 Interrogatoire familial Cirrhose hépatique cryptogénique? 34ans 53ans 27ans x2 x3 Mutation TERT R979W Associée à des anémies réfractaires bipolaire

21 3 situations associées à des mutations de TERT Fibrose Pulmonaire idiopathique familiale Fibrose pulmonaire familiale Idiopathique, non idiopathique Fibrose familiale Poumon, foie

22 Fibrose Pulmonaire Familiale ou Pneumopathie interstitielle Familiale Pas de définition consensuelle Au moins deux membres d une famille biologique atteints Raghu, AJRCCM 2011 Jusqu au 3 e degré Steele, AJRCCM 2005 Définition plus restrictive: deux apparentés au premier degré Marshall, Thorax 2000; van Moorsel, AJRCCM 2010

23 Pneumopathie interstitielle Familiale Fréquence incertaine: Classique: < 5% % (1.34/106 en Grande-Bretagne) Marshall, Thorax % en Finlande Hodgson, Thorax % dans un centre hollandais van Moorsel, AJRCCM % dans un centre de transplantation Lee Chest 2005

24 Pneumopathie interstitielle Familiale Steele, AJRCCM 2005;172: familles 360 sujets non atteints 353 sujets atteints : 44 possible; 231 probable; 78 définie UIP : pattern prédominant (TDM) (AnaPath)

25 Pneumopathie interstitielle Familiale Hétérogénéité phénotypique dans 45% des familles UIP + PID inclassable (60%) UIP + PINS (30%) UIP+POC (rare) UIP+PR-PID (rare) Steele, AJRCCM 2005;172:

26 Pneumopathie interstitielle Familiale Steele, AJRCCM 2005;172: Transmission autosomique dominante le + souvent Non atteints (N=360) Atteints (N=309) Sexe masculin 37% 55%* Age 53 ans 68 ans* extrêmes ans ans Tabagisme 35% 68%* Age au diagnostic: stable au sein d une famille 10% des sujets non atteints ont une atteinte infra-clinique

27 Pneumopathie interstitielle Familiale Rosas, AJRCCM 2007;176: membres asymptomatiques de familles atteintes TDM systématique PID chez 22% TDM normal TDM anormal(pid) Age 35 ans 46 ans Fumeurs 23% 45% Biopsie pulmonaire: UIP (3), PINS, PHS, PO (1)

28 Fibroses pulmonaires dans des maladies génétiques connues Syndrome de Hermansky Pudlak Tr. autosomique récessive Foyers en Suisse et Porto-Rico Albinisme oculo-cutané, saignements/dysfonction plaquettaire Fibrose pulmonaire # yrs 1 ere cause de décés Nakatani Virchows Arch 2000, Mahavadi AJRCCM 2010 Maladies lysosomales Niemann Pick; Gaucher Tr. autosomique récessive Neurofibromatose Tr. autosomique dominante

29 Mutations identifiées dans les Pneumopathies interstitielles familiales Système télomèrase 15-20% des PIF Transmission autosomique dominante Surfactant SFTPC (autosomique récessive) SFTPA2 : Fibrose + Cancer B A (autosomique dominante) Wang, Am J Human Genet 2009; Maitra, JBC 2010 ABCA3 (ATP-binding cassette sub-family A member 3) 1UIP 15 ans (Young, Chest 2008) 1 DIP 23 ans; bronchiolite oblitérante (Bullard AJRCCM 2005)

30 Mutations de SFTPC Affectent la maturation de SPC qui s accumule dans les P2 ER stress du réticulum endoplasmique, apoptose Fibrose Prévalence des mutations de SFTPC : Jusqu à 25% des PIF von Moorsel AJRCCM 2010 Fibrose sporadique : 1/135 (89 UIP, 46 NSIP) Lawson, Thorax /35 (25 UIP, 10 NSIP) Markart, ERJ /121 (60 UIP, 30 NSIP, 13 DIP ) von Moorsel, AJRCCM 2010 Thomas, AJRCCM 2002

31 Hétérogénéité phénotypique des mutations de SFTPC Une même mutation mais des aspects anapath différents 14 malades dans une famille transversion L188Q 3 enfants (4, 6, 17 mo) 3 PINS 11 adultes (17 à 57 ans) 4 UIP Thomas, AJRCCM 2002;165:1322-8

32 Mutations de SFTPC TDM Kystes Réticulations et Rayons de miel Verre dépoli von Moorsel AJRCCM 2010; Cottin, Thorax 2010; Ono, ERJ 2011

33 Mutations de TERT et TERC dans les PIF Armanios, NEJM 2007; Tsakiri, PNAS 2007 Télomères: séquences répétées TTAGGG à la terminaison 5 des chromosomes Raccourcissement des télomères = arrêt du cycle cellulaire, sénescence, apoptose Télomérase formée de: TERT (transcriptase inverse) TERC (sous-unité ARN) Protéines de jonction dont dyskerine (gène DKC1 ) Exprimée par les cellules souches Absente de la plupart des cellules somatiques Inductible (hormones sexuelles) Exprimée par les pneumocytes 2 Dyskératose congenitale Mutation telomerase (Heiss, Nat Genet 1998) Aplasie : 90%; Fibrose Pulm : 20% Calado, NEJM, 2009 Télomères courts: 25% des FPI sporadiques 40% des FP familiales 80% des mutés TERT Cronkhite, AJRCCM 2008

34 Mutations de TERT : raccourcissement des télomères Cronkhite, AJRCCM, 2008; Diaz de Leon, PLoS One, 2010

35 Cronkhite, AJRCCM, 2008; Diaz de Leon, PLoS One, 2010 La longueur des télomères se réduit de génération en génération

36 La longueur des télomères se réduit de génération en génération Cronkhite, AJRCCM, 2008; Diaz de Leon, PLoS One, 2010 Appartenir à une famille de mutés est associé à des télomères + courts

37 Mutation des composants de la télomèrase TERT, TERC mutations (autosomique dominant) # 15% Fibroses familiales 1-3% FPI sporadique âge: 57 yrs men: 54 yrs; women: 63 yrs Exposition toxiique : 96% (tabac, environnement ) 65% chez porteurs sains Histo: UIP 90%; inclassé: 10% (granulomes 17%; inflammation 38%) Survie : idem fibrose sporadique (50% à 3 ans) Porteurs asymptomatiques Cheveux gris avant 40 ans DLCO Réticulations TDM Plaquettes VGM GR Télomèropathies Gènes Dyskeratosis congenita 1-30 ans [DKC>TERC>TERT ] Myelodysplasies Tous âges [TERT, TERC] Hépatopathies Adultes [TERT>>TERC] Fibrose pulmonaire > 40 yrs [TERT>>TERC] Risque de cancer risk; LAM; Lymphome Télomères courts: meilleur prédicteur de la présence de mutation (80% ont des télomères courts) Diaz de Leon, Plos One 2010 and Chest 2011

38 TDM chez les patients ayant une mutation de TERT Emphyséme (20%) Trappage 6/16 (38%) Typical UIP Consistent with UIP Atypical UIP 74% 13% 13% Diaz de Leon, PLoS One 2010

39 Familial Pulmonary Fibrosis Sporadic Pulmonary Fibrosis Garcia, PATS 2011

40 Polymorphismes associés à la FPI Susceptibilité à la fibrose HLA Falfan-Valencia, Hum Genet 2005 TERT (variant commun) Mushiroda, J Med Genet 2008 ELMOD2 Hodgson, Am J Hum Genet 2006 s promoteur de MUC5B 38% IPF/FPF vs 9% Témoins expression MUC5B OR heterozygote homozygote Fibrose Familiale FPI 9.0 [ ] 6.8 [3.9-12] 20.8 [3.9-12] 21.8 [ ] IL1RA, TNFα, ACE, FcγRIIIb... Whyte AJRCCM 2000, Morrison Hum Pathol 2001, Bournazos Respiration 2010 Sévérité et progression TGFβ1, FcgRIIa R131H Xaubet AJRCCM 2003, Bournazos, BMC Pulm Med 2010

41 Une recherche génétique? Pour qui? Formes familiales de Pneumopathie interstitielle idiopathique ou non idiopathique Pourquoi? Conseil génétique à la famille Éviter les toxiques (tabac, alcool, polluants) Détection et Traitement précoce des manifestations pulmonaires Détection de pathologies associées Traitement spécifique? Hormônes sexuelles

42 Les leçons des formes familiales de fibrose?

43 Les leçons des formes familiales de fibrose Mutations apoprotéines du surfactant SFTPC SFTPA2, ABCA3 Télomérase TERT, TERC, Dyskerin Tsakiri, PNAS 2007; Armanios, NEJM 2007

44 Anomalies du surfactant Congénitales (SP-C, SP-A2) Acquises Hypoxie Anomalies lysosomales Amiodarone Hermansky-Pudlak Mahavadi, AJRCCM 2010 Tabac Jorgensen, BMC Cancer 2008 Stress du reticulum endoplasmique Virus

45 Conclusion La démarche diagnostique au cours des PID doit toujours comporter un interrogatoire familial et la réalisation d un arbre généalogique recherchant Fibrose pneumopathies interstitielles autres cancers cirrhoses y compris avec étiologie OH ou virales maladies hématologiques Maladies pulmonaires néonatales La découverte d une mutation de TERT/TERC chez un patient implique: Un conseil génétique Une éviction des toxiques possibles tabac+++ Pas d implication thérapeutique reconnue actuellement