COMPTE RENDU DE LA JOURNEE SCIENTIFIQUE ORGANISEE LE 21 JANVIER 2010 AU CHU LYON SUD : URTICAIRE CHRONIQUE : ACTUALITES ET CONTROVERSES

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1 COMPTE RENDU DE LA JOURNEE SCIENTIFIQUE ORGANISEE LE 21 JANVIER 2010 AU CHU LYON SUD : URTICAIRE CHRONIQUE : ACTUALITES ET CONTROVERSES

2 Le service d Allergologie Immunologie Clinique du Centre Hospitalier Lyon Sud a organisé une journée sur l urticaire chronique le 21 janvier Cette journée était ouverte à tous les professionnels de santé ainsi qu aux industriels. Le but de cette journée était triple : 1. Informer les praticiens des nouveautés sur l urticaire chronique qui permettent une prise en charge simplifiée de la maladie. Expliquer l approche physiopathologique de l urticaire chronique (UC) qui considère l UC comme une fragilité du mastocyte. Cette approche est plus pertinente que l approche étiologique habituelle qui a pour but de retrouver une cause à l urticaire chronique. 2. Confronter les points de vue sur des aspects encore «litigieux» (controverses) de l urticaire chronique, notamment dans le domaine de la nosologie et de la prise en charge des urticaires simples ou des formes résistant aux anti-histaminiques à la posologie recommandée par l Autorisation de Mise sur le Marché. 3. Favoriser l interaction entre des cliniciens et des chercheurs intéressés par la création d un réseau francophone sur l urticaire sous les auspices de la Société Française de Dermatologie. Si vous voulez vous y associer merci de contacter Frédéric Augey (frederic.augey@chu-lyon.fr). Une première réunion aura lieu en 2010 et aura pour thème principal la mise au point d une fiche d information et de conseils à remettre aux patients atteints d urticaire chronique. Les conférenciers étaient des médecins et/ou experts, français ou étrangers, dans le domaine de l urticaire. Dr Frédéric Augey Pr Jean-François Nicolas Les organisateurs remercient les laboratoires Schering-Plough et Bioderma pour leur aide à l organisation de cette journée

3 Programme de la journée Physiopathologie de l urticaire chronique Etiopathogénie de l urticaire chronique. Concept du mastocyte fragile Urticaire chronique, auto immunité et/ou atopie L urticaire chronique allergique : existe-t-elle? Aspects cliniques de l urticaire chronique Œdème du visage : urticaire chronique, œdème de Quincke, ou OANH? Les scores de l'urticaire chronique: quels scores pour quelles études? Urticaire et qualité de vie Examens complémentaires : état actuel et perspectives Corticoïdes : place dans l urticaire chronique Prise en charge des urticaires chroniques en échec thérapeutique Urticaire chronique idiopathique : un pléonasme?

4 Qu est-ce que l urticaire? L urticaire est une maladie de peau faite de papules plus ou moins disséminées et d oedèmes qui peuvent toucher principalement le visage et les mains. Typiquement, l urticaire est le type de lésions induites par la piqûre d ortie, d où son nom. L urticaire est due à l activation des mastocytes, cellules qui se trouvent dans le derme de la peau. Les mastocytes sont des cellules qui possèdent des granules qui contiennent des substances responsables de l œdème caractéristique de la lésion d urticaire. Lorsque les cellules sont activées, les granules libèrent les substances qui vont induire la lésion d urticaire. Ceci est typiquement obtenu lorsque les épines de la tige et de la feuille d ortie pénètrent la peau. Ces petites épines sont responsables de l éclatement des mastocytes. L urticaire n est pas une maladie allergique. C est une maladie inflammatoire chronique bénigne comme le psoriasis ou l eczéma atopique. Sa gravité tient au retentissement sur la qualité de vie, à l angoisse de réactions sévères si la maladie n est pas bien comprise et à la gène pour la réalisation des activités quotidiennes (école, travail). Un bilan biologique initial simple est souvent proposé. Mais un bilan pour rechercher la cause de l urticaire n est pas nécessaire car il n y a pas une seule cause à l origine de la maladie. C est le terrain atopique ou auto-immun qui explique la fragilité des mastocytes. Quels sont les facteurs qui donnent des poussées d urticaire? Dans la grande majorité des cas, l urticaire est due à une fragilité des mastocytes qui vont éclater spontanément ou sous l influence de «produits toxiques» appelés «substances histamino-libératrices». Certains aliments (fraises, crustacés), certains médicaments - qui sont des chimiques - vont pouvoir, après absorption, diffuser dans la peau et activer les mastocytes fragiles aboutissant à leur activation et aux lésions d urticaire. Le stress est aussi capable d activer les mastocytes par l intermédiaire de substances produites par les nerfs périphériques (neuromédiateurs, noradrénaline). A propos de ces urticaires, on parle d urticaire chronique, d urticaire alimentaire ou d urticaire médicamenteuse. Ce ne sont pas de véritables réactions allergiques mais des réactions d hypersensibilité non allergiques que nous appelons aussi «intolérance» ou «pseudo allergie» Parmi l ensemble des médicaments, les plus «toxiques» vis à vis des mastocytes sont l aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques et en particulier les bétalactamines, les anesthésiques, les produits de contraste utilisés en radiologie. Dans quelques cas qui restent rares, l urticaire est due à une authentique hypersensibilité allergique vis à vis d une protéine particulière. Il peut s agir d allergie alimentaire (arachide), d allergie médicamenteuse, et en général, l urticaire ne survient que lors de l exposition à cette protéine particulière. C est à propos de ce type d urticaire que l on parle d urticaire allergique. Ces cas peuvent être graves, et c est pourquoi nous pouvons recommander un bilan immuno-allergologique hospitalier, afin d éliminer l existence d une allergie authentique à l origine de l urticaire. Que faire pour améliorer l urticaire et provoquer la rémission et la guérison? Dans la majorité des cas, un traitement antihistaminique simple qui sera pris en continu ou en préventif au moment de l exposition aux agents «toxiques» suffira à empêcher la survenue des lésions d urticaire. En cas d urticaire médicamenteuse, le remplacement du médicament responsable par un médicament de même activité mais moins toxique peut être proposé. Dans le cas des urticaires allergiques vrais, un bilan immuno-allergologique hospitalier complet est nécessaire et permettra de déterminer avec précision ceux qui seront définitivement interdits. JFN Janvier

5 Programme de la journée 9 : 00 Présentation de la journée F. AUGEY 9 : 15 Physiopathologie de l'urticaire chronique F. BERARD 9 : 30 Etiopathogénie de l'urticaire chronique. Concept du mastocyte fragile J. F. NICOLAS 9 : 45 Urticaire chronique, auto-immunité et/ou atopie. F. AUGEY 10 : 00 Urticaire chronique allergique: existe-t-elle? J. L. BOURRAIN 11 : 00 Clinique de l urticaire chronique M. S. DOUTRE 11 : 15 Œdème du visage : urticaire chronique, œdème de Quincke ou OANH P. MATHELIER-FUSADE 11 : 30 Les scores de l'urticaire chronique: quels scores pour quelles études? F. AUGEY 11 : 45 Urticaire et qualité de vie M. DUBOIS 14 : 00 Examens complémentaires : état actuel et perspectives N. GUNERA-SAAD 14 : 15 Traitement de l'urticaire chronique : recommandations actuelles N. RAISON-PEYRON 14 : 30 Antihistaminiques dans l'urticaire chronique : nouvelles stratégies M. MAGERL 15 : 30 Corticoïdes : place dans l'urticaire chronique F. AUGEY 15 : 45 Urticaire chronique en échec thérapeutique - prise en charge A. NOSBAUM 16 : 00 Synthèse Discussion Urticaire chronique idiopathique: un pléonasme? - 5 -

6 Physiopathologie de l urticaire chronique Pr. Bérard L urticaire est la conséquence de l activation mastocytaire. Il existe différents seuils d activation des mastocytes d un individu à l autre. Certains facteurs sont aggravants (médicaments, dysimmunité) et diminuent le seuil d activation. Il existe 2 voies d activation des mastocytes : -L activation spécifique d un antigène : via les IgE, les IgG, mais aussi le système HLA classes I et II qui communique avec les lymphocytes T. Il s agit de récepteurs situés à la surface du mastocyte, spécifique d un antigène. Ce mécanisme est à la base de l urticaire allergique. -L activation innée : favorisée par le stress, l effort via les récepteurs aux neuropeptides, une infection, le complément, des récepteurs à la morphine et à la codéine. Ce mécanisme est responsable d une stimulation chronique des mastocytes, ce qui est à la base de l urticaire chronique. Quelle que soit la voie d activation du mastocyte, 3 conséquences : -libération d histamine à la phase immédiate responsable de l érythème+œdème -libération de prostaglandines et leucotriènes responsables de l inflammation à la phase intermédiaire -production de cytokines (chimiokines) qui permet le recrutement des leucocytes dans la peau et amplifie la réaction inflammatoire, à la phase retardée Il existe un terrain dysimmunitaire chez 30% des patients avec présence d Ac anti IgE ou Ac anti récepteur de l IgE (FcἐRI) : ceci nécessite au préalable l activation du complément pour activer le mastocyte Pb de l atopie : L atopie est fréquente dans l urticaire chronique. Il y a dans ce cas beaucoup d IgE à la surface du mastocyte d où un signal permanent de pré activation

7 Etiopathogénie de l urticaire chronique. Concept du mastocyte fragile Pr JF Nicolas Définition Papules (Œdème dermique) prurigineuses ou œdème du visage et des extrémités, fugaces, inférieures à 24 h Dermatose inflammatoire chronique N est pas une maladie allergique mais peut-être considérée comme une maladie atopique dans 50% Un bilan allergologique n est pas indiqué Ne pas chercher la cause de l U. Le terme «urticaire chronique idiopathique» est un pléonasme Etiopathogénie Correspond à une fragilité des mastocytes cutanés Concept des mastocytes fragiles mastocytes pré-activés explicable par deux états qui constituent le terrain d urticaire: Atopie et Auto-immunité Physiopathologie Sur ce terrain de mastocytes fragiles, des facteurs activateurs multiples (physiques, alimentaires, médicamenteux, hormonaux, stress..) induisent l activation complète et les lésions d urticaire. Clinique Il existe de nombreuses formes cliniques témoignant des nombreux facteurs activateurs et des nombreux produits pro-inflammatoires produits par les mastocytes -Phase immédiate (prick test histamine et codéine) dure 1 heure : urticaire commune -Phase intermédiaire (leucotriènes, prostaglandines) débute à 3h et dure 6 à 12h -Phase tardive (cytokines, chimiokines) débute à 6 heures et dure 12 à 48 heures: urticaire retardée à la pression Traitement: Antihistaminiques à dose AMM et au delà si besoin ; Doit améliorer le patient de plus de 75% ; Si inefficaces, éliminer une corticothérapie générale cachée ou non déclarée Puis, suivre une des nombreux algorithmes thérapeutiques non encore parfaitement consensuel Education thérapeutique +++ Particularités de l urticaire médicamenteuse Soit hypersensibilité allergique (tests positifs et clinique compatible), soit HS non allergique Les poussées d urticaire induites par les médicaments sont exceptionnellement allergiques si l urticaire est isolée (95% sont non allergiques)

8 Urticaire chronique, auto immunité et/ou atopie F. Augey Urticaire chronique et auto-immunité Présence d Anticorps anti-mastocytes/basophiles : - IgG1 et 3 anti sous-unité α du récepteur de haute affinité FcεRI des IgE : spécificité de 100% - IgG anti IgE, plus rares et moins spécifiques retrouvés également dans la DA, l asthme, et chez le sujet sain. Ces anticorps sont retrouvés dans 24 à 48% des UC. Ils sont le plus souvent fonctionnels (pouvoir histaminolibérateur) mais dépendent pour cela de la voie classique du complément. Leur mise en évidence est possible par le test au sérum autologue (TSA) positif dans 45% chez l adulte et l enfant. Peu de faux positifs. Valeur prédictive positive 55% ; VPNégative 90%. Environ 25% des UC ont à la fois un TSA+ et un test fonctionnel in vitro + (test d histaminolibération de basophiles). L UC auto-immune n est pas plus sévère cliniquement ; il n y a pas d image histologique particulière. Elle serait pour certains corrélée à une meilleure réponse thérapeutique aux immunosuppresseurs, plasmaphérèse et Ig IV. Le lien entre UC auto-immune et la présence d Ac anti TPO diverge d une étude à l autre (15% d Ac anti TPO dans l étude de Kikuchi, JACI 2003) Dans moins de 1% des urticaires chroniques est mise en évidence une véritable vasculite urticarienne (SGS, lupus, ) malgré une fréquence de vasculites purement histologique plus importante. L auto-immunité intervient aussi dans l OANH type II acquis. Urticaire chronique et atopie Atopie = prédisposition à produire des anticorps contre les antigènes protéiques de l environnement normal (pollens, acariens, aliments ) ; mise en évidence en pratique par la positivité d au moins un prick-test et/ou au moins d une IgE spécifique et/ou IgE totales >300 Kui/l. Les IgE totales>300 Kui/l ont en effet une valeur prédictive d atopie d environ 80 %. Prévalence en France de l atopie : 28% à 29% chez l adulte jeune (de 20à 44 ans) Maladies atopiques : DA, asthme et rhinite, conjonctivite allergiques, (allergie alimentaire pas toutjours retenue dans les études) Depuis 1 siècle, l urticaire chronique demeure considérée par certains auteurs comme faisant partie de la diathèse atopique (Nassif A. Is chronic urticaria an atopic condition? Eur J Dermatol 2007) Etude UC et atopie au CHLS en 2008 : Etude prospective incluant 128 patients de moyenne d âge 40 ans, et suivis pendant 20 mois. Réalisation après arrêt des anti-h1 d une batterie standardisée de pricks (13 PN, 16 TP) et dosage d IgE totales Résultats : Au moins un prick positif : 38% ; Un prick positif ou IgE 300 : 46,6%. 60% d atopiques parmi les 15 urticaires sévères testés (contre 38% en moyenne) Conclusion : la prévalence de l atopie dans cette population d adultes avec UC est légèrement supérieure à celle de la population générale (adultes jeunes) :38 à 46% vs 28 à 29% Atopie : marqueur de sévérité? (mais effectif faible) Au final, on retrouve une atopie dans environ 40%, une auto-immunité dans environ 25% mais dans 35% des cas, ni l un ni l autre

9 L urticaire chronique allergique : existe-t-elle? Dr JL Bourrain Programme de l ECN : item 114 : Allergies cutanéo-muqueuses chez l enfant et l adulte : urticaire Les patients et leurs médecins : «je viens pour mes allergies», «je vous adresse pour allergie» Pub Med : recherche urticaire chronique et allergie 1399 références ; en fait, il y en a beaucoup moins. Conférence de consensus : -«les étiologies allergiques sont largement surestimées», paraissent exceptionnelles -«La place des investigations allergologiques est réduite» -Inutiles : pneumallergènes, additifs, conservateurs, contaminants, arômes, médicaments -Quand : urticaire de contact, angio-œdème du visage récidivant de l enfant En pratique : Pas de bilan allergologique systématique et fastidieux Interrogatoire +++ Bilan orienté si symptômes évocateurs : - autres symptômes de la lignée allergique - «pseudo urticaire chronique» : urticaire aigue récidivante - accidents sévères - 9 -

10 Aspects cliniques de l urticaire chronique MC Doutre L urticaire est une dermatose, érythémateuse et papuleuse, prurigineuse et fugace, évoluant depuis plus de 6 semaines. La taille des lésions est variable: punctiforme, plaques, ou placards très étendus, lésions circinées ou polycycliques. Le prurit est intense. Parfois le type de lésions peut orienter le diagnostic : -Chez un sujet jeune, des lésions micro-papuleuses épargnant le visage, les paumes et les plantes, provoquées par l effort, la transpiration, le stress : urticaire cholinergique. -Dans l urticaire adrénergique, plus rare, induite par le stress, certains aliments (café, thé ), les papules sont entourées d un halo blanc de vasoconstriction -Des lésions urticariennes linéaires secondaires au grattage/frottement : dermographisme -Un œdème, parfois associé à un érythème, apparaissant quelques heures après une pression prolongée (paumes, plantes, fesses ) : urticaire retardée à la pression. -Dans certaines urticaires physiques (froid, soleil), il peut exister un érythème diffus, œdémateux, sans plaques bien individualisées. -Parfois, les lésions sont purpuriques ou polycycliques, à bordure infiltrée, avec un centre pigmenté, peu prurigineuses, et fixes : On évoque alors une vasculite urticarienne L éruption urticarienne peut être précédée ou accompagnée de signes systémiques : fièvre, arthralgies, douleurs diverses. Leur fréquence varie en fonction du type d urticaire. C est un signe de gravité de l urticaire. Chez l enfant, l urticaire chronique est rare, pouvant s intégrer dans une maladie génétique. L aspect clinique est le plus souvent «classique». Parfois, les lésions sont annulaires, en pseudo-cocardes ou hémorragiques, laissant des macules pigmentées. 2 aspects particuliers à connaître : -La dermite de contact aux protéines se manifestant par des poussées d urticaire lors de la manipulation de protéines alimentaires crues chez des patients présentant une dermite chronique des mains -La mastocytose cutanée diffuse. Il existe d'exceptionnelles mastocytoses diffuses, sans lésions cutanées visibles. La biopsie cutanée permet alors le diagnostic. Il faut évoquer certaines dermatoses si le caractère fugace n est pas retrouvé, par exemple une pemphigoïde bulleuse avant l apparition des bulles ou une pemphigoïde gravidique. La biopsie permet alors d évoquer le diagnostic celui-ci étant confirmé par l IF directe

11 Œdème du visage : urticaire chronique, œdème de Quincke, ou OANH? Dr Mathelier-Fusade Gonflement localisé affectant les tissus sous-cutanés et sous-muqueux (main, pied, OGE, visage, sphère ORL), blanc-rosé, ferme, peu prurigineux évoluant sur plusieurs jours, secondaire à une libération de médiateurs augmentant la perméabilité vasculaire: histamine, On distingue : Les angio-oedèmes histaminiques : les plus fréquents liés à une hyperperméabilité vasculaire par libération d histamine. Résolution en heures, fréquemment associés à l urticaire+++. Terrain atopique. Œdème histaminique allergique : œdème de Quincke (RARE) Dégranulation mastocytaire spécifique d un antigène: réaction systémique potentiellement GRAVE. Œdème rarement isolé+++ (urticaire, dyspnée, sensation de malaise.arrêt cardio-respiratoire). Œdème histaminique non allergique: Dégranulation mastocytaire NON spécifique ; Réaction NON dépendante des IgE. Pas d anaphylaxie. Cliniquement identique à un œdème de Quincke INTERROGATOIRE +++ incompatible avec une réaction allergique immédiate (absence de contact avec un allergène, délai d apparition supérieur à 1h ). Œdèmes isolés ou volontiers associés à une urticaire chronique en plaques+++ Exemple : urticaire chronique aggravée par les AINS par trouble du métabolisme de l acide arachidonique. Angio-œdèmes bradykiniques : Trouble du métabolisme des bradykinines AO héréditaire avec mutation de SERPING 1 Type I : déficit de synthèse type II : déficit fonctionnel Résolution plus lente (4-5 jours) ; PAS d urticaire associée Fréquence des symptômes abdominaux mimant des tableaux pseudo-chirurgicaux Début des manifestations dans l enfance (type 1) Résistance aux corticoïdes et aux antih1 AO héréditaire SANS mutation de SERPING1 AO avec C1 inhibiteur normal, liés à une augmentation de l activité des kininogénases (Facteur de Hageman (mutation sur le gène F12), Kallicréine, Plasmine) Œdèmes de la face > localisation abdominale. Femme >> homme Traitements hormonaux / grossesse révélateurs AO bradykiniques médicamenteux : Trouble du catabolisme des bradykinines induit par IEC, sartans

12 Les scores de l'urticaire chronique: quels scores pour quelles études? F.Augey Les scores peuvent refléter : -L attente du patient : Satisfaction (pourcentage d amélioration ressentie, EVA), qualité de vie liée à la santé (DLQi, VQ-Dermato, Questionnaires vie sociale, affective, perception de soi, ) -L attente du médecin: Evaluer «objectivement» une molécule ou une stratégie thérapeutique. Pas de score faisant consensus pour l urticaire, mais Un score souvent utilisé : Score de Breneman (JAAD 1995): Nombre de lésions, nombre d épisodes séparés, taille moyenne des lésions, durée moyenne des lésions, intensité du prurit. Recueillis par le patient chaque jour et par le médecin en consultation. Inconvénients : Complexe, nécessite un patient très coopérant, un cahier de recueil et des visites régulières. Donc utile pour un suivi court de 4-6 semaines Exemple d une variante : Dans une étude française, la durée des plaques est remplacée par un score de sévérité globale : 0 pas de symptômes à 3 : symptômes intolérables Urticaria Activity Score (UAS) (proposé en 2004 au 1 er meeting européen sur l urticaire). Va vers la simplification : évaluation seulement du nombre de plaques et du prurit. Corrélation correcte avec DLQI (80%) ; la corrélation s accroît si on considère la somme des UAS sur une semaine. Serait aussi performant qu un score plus complexe (de type Breneman). Adopté au 2 e meeting européen sur l urticaire en 2008) Inconvénients : il est difficile de compter le nombre de plaques. Les autres sensations que le prurit (douleurs) ne sont pas pris en compte. Score Cresus : Clinical REsearch Urticaria Score; Proposé pour des etudes plus longues par l équipe deu Centre Hospitalier Lyon-Sud Permet le suivi des patients sur des périodes de 3 à 6 mois. 3 items (2 subjectifs, 1 objectif) de valeur différente: fréquence de l urticaire, intensité des symptômes fonctionnels (y compris la douleur), surface corporelle atteinte lors de la consultation. Avantages : facile et rapide, à la fois subjectif (2/3) et objectif (1/3) Inconvénients : calcul de surface corporelle atteinte toujours un peu difficile (comme PASI et SCORAD). Conclusion : un consensus international sur les scores est indispensable dans l UC. Il pourrait y avoir un score pour les études courtes avec visites fréquentes (type UAS) et un autre score pour les études plus longues (type CRESUS)

13 Urticaire et qualité de vie Dr Magali Dubois L urticaire n est pas une maladie grave mais elle a un retentissement important sur la qualité de vie (QdV). Concept de qualité de vie : Evaluation de la maladie du point de vue du patient selon des composantes: physiques, psychologiques et sociales. Variable selon le sujet et le milieu. Non objectif Les outils de mesure de la Qdv : -Bonnes qualités métrologiques de l outil : bien mesurer le subjectif > mal mesurer l objectif, surtout quand le subjectif est plus pertinent que l objectif. -Construction d un auto-questionnaire (experts), améliorer l auto-questionnaire (passages), tester les propriétés métriques de l auto-questionnaire (Validité, Fiabilité, Sensibilité) +/- traduction linguistique et culturelle Il y a 2 types d échelles d évaluation de la QdV, les échelles généralistes: SF36, NHP et les échelles spécifiques: DLQI, VQ-dermato (1 ère échelle validée en français). Echelles hyper spécifiques: CU-Q2oL (chronic urticaria quality of life questionnaire) Ces échelles permettent l évaluation du traitement sur une maladie (sensibilité): échelles spécifiques ++, ou les comparaisons inter maladies (transversalité): échelles généralistes++ Selon VQ dermato, le retentissement sur la Qdv dans l urticaire chronique est superposable à celui de la Dermatite atopique plus qu à celui du psoriasis ; il touche essentiellement les activités quotidiennes et génère un inconfort physique. En revanche moins d impacts sur les loisirs et de la lourdeur des traitements. L impact est cependant plus sévère en cas d urticaire physique (U. cholinergique > U. Retardée à la Pression). Qdv non altérée en cas d angio-œdème. La mesure de l effet thérapeutique sur la Qdv représente le point de vue du patient : Exemple d étude intéressante : évaluation de Desloratadine en continu versus «à la demande» selon DLQI et VQ Dermato (JACI 2004) : les patients étaient plus améliorés par le traitement continu. Confirme, tant pour l efficacité du traitement que la QdV, les recommandations de la Conférence de consensus sur la prise en charge de l UCI : «Un traitement continu (anti H1) est à privilégier sur un traitement «à la demande». L évaluation de la QdV est une approche particulièrement adaptée à l UC car elle permet d appréhender la sévérité de la maladie. Intérêt des échelles de QdV spécifiques dans les évaluations thérapeutiques. QdV plus altérée dans les formes physiques/ pas si angio-oedème: limites de l outil?

14 Examens complémentaires : état actuel et perspectives N. Gunera Saad Conférence de consensus française mai 2003: Diagnostic étiologique = Interrogatoire + examen clinique+ tests physiques pour confirmer l UC, éliminer une maladie de système, chercher des facteurs déclenchant et favorisants. Le bilan biologique est réservé aux urticaires résistantes à un traitement anti-histaminique bien conduit, pendant 4-8 semaines en monothérapie. Si efficace : réévaluation/3 mois puis arrêt progressif si rémission complète et durable. Si échec : s assurer de l observance, éliminer une maladie de système : NFP, VS, CRP, Ac antitpo, TSH+/- ACAN, complément et sérologie toxocarose ; si bilan - : anti-h1 sédatifs, changer ou associer anti H1 évaluer/4-8 semaines. 3 e international consensus meeting on urticaria 2008, EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology): Interrogatoire : début, fréquence, durée, variation diurne, lien avec WE, vacances, Taille, association à un angioedème, signes fonctionnels (prurit), ATCD perso et familiaux, arguments pour une urticaire physique, prises médicamenteuses, lien avec l alimentation et le cycle menstruel, tabagisme, stress, impact de l urticaire sur qualité de vie, traitements antérieurs essayés et efficacité Examen clinique + Dermographisme+ tests physiques Eliminer maladie de système par tests labo standards Bilan paraclinique : * Consensus 2003 française : pas de bilan en 1ère intention TTT anti-h1 monothérapie pendant 4-8 semaines Si résistance: NFP, VS, CRP, Anti-TPO±TSH ; Si anomalies: Complément, ACAN, Toxocarose *Consensus européen 2008 : Urticaire chronique «spontanée» : bilan de routine NFP, VS et CRP, arrêt des médicaments aggravants. Si résistance aux anti H1 : bilan complémentaire orienté à la recherche d un facteur déclenchant et éliminer un diagnostic différentiel : éliminer une pathologie infectieuse, une hypersensibilité immédiate, auto Ac, TSH et ACAT, tests cutanés dont tests physiques, test d éviction des aliments riches en histamine pendant 3 semaines, tryptase, test au sérum autologue, biopsie cutanée. UC et thyroïdite UC: association fréquente à thyroidite auto-immune (anti-tpo +) 10 à 30% UC versus 3 à 6% population générale ( Ann Dermatol Venereol 2003;130:1115. Dermatology 2004:208:98-103). Traitement par Ho thyroïdiennes rapporté efficace sur l UC réfractaire associée à thyroidite autoimmune, euthyroïdienne ou non. 7 patients UC traités au Centre hospitalier Lyon Sud par Lévothyrox (7 femmes). 4/7 soit 57% bonne réponse dans UC sévère (remissions complète et arrêt des anti H1 à 6 mois) Traitement intéressant car peu d effets secondaires. A proposer avant immunosuppresseurs

15 Traitement de l urticaire chronique: recommandations actuelles Dr Nadia Raison-Peyron Recommandations actuelles françaises : ANAES, SFD, Les antihistaminiques de 2 e génération sont le traitement de choix (grade A) : contrôle la maladie le plus souvent, action sur l œdème et le prurit, traitement prolongé nécessaire, demi- vie longue, moins d'effets secondaires et d interactions médicamenteuses (grade A). Pas d éléments dans la littérature permettant de privilégier une molécule donnée Règles de prescription générale : posologie (celle de l AMM), traitement continu à privilégier entre 4 et 8 semaines, bonne observance, réévaluation régulière, arrêt progressif après rémission complète. Molécules commercialisées en France : cétirizine (Zyrtec, Virlix ), lévocétirizine (Xyzall ), ébastine (Kestin lyo, Kestin ), mizolastine (Mizollen), loratadine (Clarytine ), desloratadine (Aerius ), fexofénadine (Telfast ) Anti-H1 de 2 e génération en monothérapie + éviction facteur(s) déclenchant(s) ou favorisant(s) Si échec au bout de 4 à 8 semaines reprendre l interrogatoire et l examen clinique Recours à un autre anti- H1 de 2 e génération Association anti-h1 de 2 e génération le matin + anti-h1 de 1 e génération le soir Recours à un 3 e anti-h1 de 2 e génération seul ou en association Si échec au bout de 4 à 8 semaines reprendre l interrogatoire et l examen clinique Recours à un 4 e anti-h1 de 2 e génération seul ou en association Envisager traitement alternatif -Les traitements alternatifs (doxépine, anti-h2 et anti-leucotriènes) doivent faire l objet d une discussion multidisciplinaire au cas par cas en milieu spécialisé - La photothérapie et les immunosuppresseurs sont recommandés uniquement dans le cadre d essais cliniques - La corticothérapie générale n est pas indiquée Recommandations actuelles européennes (T. Zuberbier et al. EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: ) - Traitement étiologique: identification et suppression du facteur causal, des facteurs déclenchants ou aggravants, traitement des infections ou pathologies inflammatoires associées, prise en compte du stress psychologique -Traitement symptomatique

16 Anti-H1 non sédatifs Augmenter la dose Augmenter les doses (x4) (jusqu à x4) si persistance des symptômes > 2 semaines si persistance des symptômes > 1-4 semaines Ajouter Ajouter un un anti-leucotriène anti-leucotriène ou ou changer changer d anti-h1 d anti-h1 non Exacerbation: corticothérapie sédatifs par voie générale (3 j) Exacerbation: corticothérapie par voie générale (3 à 7 j) si persistance des symptômes > 1-4 semaines Ajouter ciclosporine A, A, anti-h2, dapsone, omalizumab Exacerbation: corticothérapie par voie générale (3-7 j) j) Recommandations dans la prise en charge de l UC : -Recommandations fortes: Utilisation de l algorithme ; Pas d utilisation (sauf exception) des anti-h1 sédatifs de 1 ère génération ; Pas d utilisation de la terfénadine et de l astémizole (retirés du marché dans de nombreux pays) -Recommandations modérées: Garder un seul anti-h1 non sédatif en première ligne et augmenter les doses si nécessaire (en fonction du poids) chez l enfant ; Garder un seul anti-h1 non sédatif en première ligne chez la femme enceinte ou allaitante avec meilleur profil de sécurité pour la loratadine dans une méta-analyse de grande taille -Traitements non recommandés dans l urticaire chronique spontanée (combinaison d anti-h1 sédatifs et de cimétidine (anti-h2), anti-h1 sédatifs et terbutaline, montelukast ou zafirlukast en monothérapie, acide tranexamique, cromoglycate de sodium), dans l urticaire retardée à la pression (colchicine, indométacine) et dans le dermographisme (association d un anti-h2 aux anti-h1 sédatifs ou non sédatifs, nifédipine)

17 Bases du traitement de l urticaire chronique : anti-h1 de 2 génération Dr M. Margel Recommandations de l EEACI étape : anti histaminiques de 2 génération La majorité des patients sont sensibles aux anti H1 de 2 génération. L urticaire chronique (UC) a un retentissement important sur la qualité de vie. Selon l échelle DLQI, l UC se site entre la pemphigoïde bulleuse et le vitiligo. 2/3 des patients sont peu satisfaits par leur traitement. En effet, la plupart n ont pas un contrôle complet des symptômes. Seuls 42,5% des patients ont une rémission complète avec les anti H1. Une étude randomisée en double aveugle et multicentrique a été réalisée en France : les patients étaient suivis pendant 2 mois et recevaient de la desloratadine 5 mg en continu ou à la demande. Conclusion : amélioration de la qualité de vie en cas de prise quotidienne (prurit réduit de 50%) 2 étape : multiplication de la dose histaminique de 2 génération par 4 Etude AUDACU : Aerius updosing in acquired cold urticaria: 30 patients presentant une urticaire au froid ont été suivis pendant 6 mois et ont reçu soit desloratadine 5 mg, soit 20 mg. Les paramètres étudiés étaient le volume de la papule, la température de déclenchement de l urticaire et la température de la papule par thermographie. La mesure volumétrique de la papule permet une étude en 3 dimensions. La thermographie permet d étudier la température locale au site de l inflammation après provocation au froid. La température à laquelle l urticaire est déclenchée se situe entre 13 et 17 degrés essentiellement Desloratadine 20 mg réduit la température à laquelle l urticaire est déclenchée. Augmenter la posologie de la desloratadine améliore significativement la symptomatologie et ceci de façon linéaire au nombre de cp de desloratadine Evaluation de la taille et de la température de la papule urticarienne selon que le patient a reçu un placebo, Desloratadine 5 mg ou 20 mg: Diminution franche de la taille et de la température de la papule dans le groupe qui a reçu desloratadie 20 mg. Rémission complète: 1% après placebo, 8% avec aerius et 18% après aerius*4 Etude AUD2ACU: Etude randomisée en double aveugle incluant 29 patients et qui évalue desloratadine 20 mg versus desloratadine 5 mg. Réduction du nombre de papules: 5mg: 50% et 20mg: 70% Temps nécessaire pour une rémission significative: 5mg:2h; 20mg: 5h; placebo: 8h Ainsi, augmenter jusqu à 4 la posologie de desloratadine permet un meilleur contrôle des symptômes. Tolérance excellente 3 étape: anti leucotrienes 4 étape: omalizumab (xolair ) 29 patients ont été suivis pendant 27 semaines en double aveugle, de façon randomisée dans plusieurs centres Critère d inclusion : urticaire chronique idiopathique modérée à sévère, résistance aux anti histaminiques (UAS7 10) ; ans ; 20 kg et 150 kg Kg ; IgE totales 30 et 700 I.E. /ml ; Anticorps anti TPO> 8 IU/ml

18 Posologie en fonction du poids et des IgE. Paramètres étudiés : Activité de la maladie (urticaria activity score, UAS7), symptômes (prurit, papules, érythème, angio œdème, symptômes systémiques), qualité de vie (DLQI, Skindex, CU-Q 2 ol), recours aux anti histaminiques Le score UAS combine l intensité du prurit et le nombre de papules. UAS entre 0 et 6 points UAS 7 (UAS 7 jours) compris entre 0 et 42 points Selon UAS7 : 50% ont une rémission complète, 56% ont une rémission partielle (95% amélioration) et 71% ont une amélioration de plus de 75%. Selon DLQI, les patients sous omalizumab ont une amélioration de 45% versus 11% pour ceux qui ont reçu le placebo Diminution du recours aux anti H1 dans la population sous omalizumab

19 Corticoïdes : place dans l urticaire chronique F Augey Partout dans le monde, les corticoïdes sont très largement utilisés dans l urticaire sans que cette habitude soit validée. D après une enquête téléphonique réalisée en 2002, 8 à 9 % des médecins français (allergologues, dermatologues ou médecins généralistes) prescrivent des corticoïdes généraux en premier intention dans l urticaire sans compter de nombreuses prescriptions occasionnelles en cas d angiooedème. Le pourcentage de prescription de corticoïde systémique atteint 20,7% en Espagne tandis que 51,5% des 128 patients d une cohorte lyonnaise en avaient reçu au moins fois (75% dans les formes sévères). La conférence de consensus française de 2003 préconisait la plus grande modération vis-à-vis de la corticothérapie générale. Les sociétés savantes britanniques ou européennes ou les experts angloaméricains (Kaplan et Greaves) la proposent en deuxième ou troisième intention ou en cas d exacerbation de l urticaire chronique avec un niveau de preuve faible. Dans l urticaire aigue, deux études contrôlées ont montré un bénéfice à très court terme en association aux anti-h1. Les corticoïdes n ont pas d effets sur la libération de médiateurs préformés par les mastocytes mais limitent la phase tardive de la réaction inflammatoire empêchant la constitution d un infiltrat lymphocytaire périvasculaire. Ils entraînent des perturbations de l axe surrénalien, ce qui explique probablement en grande partie les phénomènes de rebond, notamment nocturne. Dans une cohorte de 17 patients atteints d urticaire sévère (notamment d urticaire retardée à la pression) au Centre hospitalier Lyon Sud, l arrêt de tout corticoïde, même en prise intermittente, a permis d améliorer 14 d entre eux (recul d un an). Cette amélioration s est accompagnée de la disparition des signes cliniques et parfois histologiques en faveur d une maladie de système, ce qui amène à penser que les urticaires corticodépendantes peuvent mimer des urticaires systémiques. En résumé les corticoïdes ont une faible utilité dans les urticaires aiguës mais il y a un risque important, une fois les comprimés à disposition du patient, qu il en reprenne à la moindre rechute et devienne, en quelques jours, corticodépendant (avec pour conséquence une résistance aux anti-h1)

20 Prise en charge des urticaires chroniques en échec thérapeutique A.Nosbaum Définition de l échec thérapeutique : Urticaire chronique réfractaire aux antihistaminiques (antih1) et aux antileucotrienes au-delà d 1 mois = résistance à une 3 ème ligne de traitement (15% des patients dont 40-45% sont des UC auto-immunes). Les cibles thérapeutiques : bloquer l activation mastocytaire. -libération immédiate d histamine : action des anti H1 -De 3 à 6 heures, libération des médiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotriènes) : action des antileucotrienes -libération retardée : action ciclosporine, MTX, MMF, APS, colchicine, dapsone, Anakinra -production d IgE : action de l omalizumab et immunoglobulines intraveineuses. Etude sur le l omalizumab (Xolair) : Action sur les IgE libres et bloque leur fixation sur le récepteur. Etude de 11 patients résistants à une 3 ligne de traitement. 72% de rémission complète et 18% de rémission partielle. Tolérance excellente. Permet la diminution du recours aux anti H1. Mais problème du coût+++ (500 euros/flacon 150mL) Conclusion : Devant une urticaire chronique en échec thérapeutique 1. SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE (car explique une partie des résistances aux anti-h1). 2. Rechercher dysthyroidie et ACAN 3. Eviter les conduites attentistes 4. Peser le rapport bénéfice/risque : l urticaire n est pas une maladie mortelle 5. Penser au Xolair comme alternative thérapeutique Algorithme de prise en charge Arrêt de la corticothérapie générale+++ Anti H1 non sédatifs Si inefficace >2 sem Anti H1 (jusqu à dose x4) Si inefficace >1 à 4 sem Anti H1 (x4) + Antileucotriène Si inefficace >1 à 4 sem Urticaire chronique résistante Bilan Bilan sanguin : NFS, CRP, VS, ACAN, TSH, T4L, Anti-TPO Prick tests: PNA, TPA Biopsie cutanée Tests physiques Bilan pré-ims: urée, créatinine, EPS, BH, Sérologies VIH, VHB, VHC, Radio pulmonaire, EFR Si angio-œdème et/ou urticaire physique: C1inh, kininogénases

21 Urticaire chronique idiopathique : un pléonasme? F Augey Si l on admet la théorie de la fragilisation du mastocyte par divers facteurs (atopie, auto-immunité) il faut considérer l UC comme une maladie inflammatoire cutanée et donc l appréhender comme la dermatite atopique et le psoriasis, qu on ne qualifie jamais d idiopathique même si le terrain joue un rôle important dans ces 2 maladies. L expression de ces maladies résulte donc de la conjonction : -d un probable terrain génétique (qui reste à prouver dans l UC) -et de facteurs aggravants (physiques, climatiques, psychiques +-/ excès alimentaires, infections, médicaments ) Il ne faut rechercher de cause rare à l urticaire chronique qu en cas de présentation atypique,comme on le fait également dans certains psoriasis rebelles du fait d une infection VIH, ou de DA particulièrement sévères secondaires à des allergies alimentaires ou un déficit immunitaire congénital ; dans l UC on recherche un OANH, un syndrome auto-inflammatoire, une connectivite. Il est certainement possible (et souhaitable) de simplifier la classification des urticaires en distinguant seulement : 1. L urticaire chronique commune (plus de 95% des urticaires chroniques) 2. Les urticaires physiques exclusives (rares et volontiers résistantes aux anti-h1) 3. Les syndromes apparentés aux urticaires (OANH, syndromes auto-inflammatoires, vasculites urticariennes) Il reste important en revanche de bien distinguer urticaire chronique (presque quotidienne, jamais allergique dans notre expérience) et urticaire récidivante (épisodes de courtes durée très espacées), cette dernière pouvant être d origine allergique