Transplantation hépatique Cas clinique 2

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1 Transplantation hépatique Cas clinique 2

2 Homme de 69 ans admis pour intoxication aux champignons (Amanite phalloïdes) 3 Octobre, 2008: ingestion de champignon H+8: douleur abdominale, nausée, vomisements, diarrhée liquidienne Admis aux urgences: Bon état général, TP = 70% Persistance des troubles digestifs, aggravation progressive de la fonction hépatique: TP= 49%, Cytolyse ++ 6 Octobre, 2008, transfert en Réa hépatique à PB : TA: 130/70, Température: 36 5, Conscience Normale Bilirubine totale : 73 µmo/l, AST/ALT: 2913/4387UI/L, TP: 21% 8 Octobre, 2008: Encephalopathie hépatique grade II, PT 10%, Factor V: 12%, Creatinine 126 µmol/l Inscription sur liste d attente en SU

3 Homme de 69 ans admis pour intoxication aux champignons (Amanite phalloïdes) Rapidement: Instabilité hémodynamique : noradrénaline défaillance respiratoire : ventilation mécanique Coma (stade II) Support hépatique artificiel : Dialyse à l Albumine (MARS ) : 3 séances de 8h 9 Octobre, 2008 (3 ème jour après l admission ): Transplantation hépatique

4 Q1. Ce patient est-il à haut risque d infection fongique?

5 Prophylaxie des patients transplantés d organes solides à haut risque Recommendations of the Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009 Fluconazole ( mg [3 6 mg/kg] daily) or L-AmB (1 2 mg/kg/day for 7 14 days) recommended as postoperative antifungal prophylaxis for liver (A-I), pancreas (B-II), and small bowel (B-III) transplant recipients at high risk of candidiasis Recommendations of the American Society of Transplantation (AST) Infectious Disease Community of Practice 2009: 1 Lipid formulations of amphotericin B (II 2): 3 5 mg/kg/day or An echinocandin (II 3) Duration : 3 4 weeks or until resolution of risk factors SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES 1 AZOLÉS Singh N, et al. Am J Transplant Vendredi 2009;9:S Octobre 2012

6 Après transplantation hépatique Bon fonctionnement du greffon Début de réveil J6-J7 (15-16/10) Amélioration de l'état hémodynamique et respiratoire (extubation J10, arrêt des inotropes). Traitement IMS: Solumédrol Mycophénolate mofétil (Cellcept ) Ciclosporine (Néoral ) Traitement prophylactique antifongique: Amphotéricine B formulation lipidique (1 mg/kg/j) (J1) Valganciclovir (prévention CMV)

7 J5 post-th : patient ne se réveille pas Bon fonctionnement du greffon Traitement IMS: Solumédrol, Mycophénolate mofétil (Cellcept ), Ciclosporine Traitement prophylactique antifongique: Amphotéricine B formulation lipidique (1 mg/kg/j) (J1) J5 : le patient ne se réveille pas : Scanner cérébral J7: le patient se réveille

8 Complications post TH Sténose anastomose biliaire: drainage biliaire Pancréatite (Baltazar B) :amélioration biologique et radiologique spontanée Insuffisance rénale (hémodiafiltration X3 post op): amélioration 17/10/05 (J 7): Syndrome interstitiel + opacités au niveau de la base droite Aspergillus fumigatus sur l'aspiration bronchique Antigénémie aspergillaire positive : 17/10/05 : 2,37 ng/ml 25/10/05 : 5,5 ng/ml

9 Aspergillose pulmonaire Q2. Traitement? 1. Amphotéricine B ABLC: 5 mg/kg 2. Amphotéricine B ABLC : 10 mg/kg 3. Stop prophylaxie ABLC et Introduction de Voriconazole 4. Stop prophylaxie ABLC et Introduction de Caspofongine 5. Association

10 Traitement de l aspergillose pulmonaire Le 19/10/05 Caspofongine (Cancidas ) (70 mg J1 puis 50 mg/j). Amélioration progressive de l'état respiratoire Négativation de l'antigénémie le 2/11/2005 Sortie de la réa 9/11/05 (J36). Transfert en unité d'hépatologie Le 16/11/05 : Hémiparésie droite. Scanner cérébral :

11 Scanner cérébral : le 16/11/2005 Œdème cérébral périlesionel 4 Micro-abcès frontal droit (d'après F Koskas)

12 IRM cérébral le 18/11/2005 (T2 Flair) (T1 injecté)

13 Microabcés au niveau frontal droit au scanner et à l'irm Avis Neurochirurgien: Pas de biopsie stéréotaxique car lésions trop petites Probablement de l'aspergillus (pneumopathie à Aspergillus) Risque de dissémination des lésions

14 Abcès cérébral probablement à Aspergillus Q3. Quel traitement antifongique? 1. Arrêt Cancidas et traitement par Voriconazole 2. Association avec Cancidas: Amphotéricine B liposomale, ABLC Voriconazole

15 Abcès cérébral probablement à Aspergillus On a maintenu le Cancidas et on associe Voriconazole, per os : 10/12/2005, 400mg x 2/j puis 200x2 /j Diminution des corticoïdes

16 Comparaison IRM Nov 2005 / Sept / /2006 Amélioration clinique L'antigénémie est restée négative Bon fonctionnement du greffon avec bilan hépatique quasi-normal Bonne tolérance du traitement ( suivi à 15 mois)

17 Cas clinique VRZ : diffusion cérébrale Distribution V distribution = 4,6L/kg (FCZ = 0,6 ) Différente selon les organes (chez le rat) foie>œil>rein>cerveau>poumon>sang Taux relatif dans le LCR >50% actif sur les localisations cérébrales Liaison aux protéines = 60% (FCZ < 10%) Diffusion cérébrale de VRZ marqué = x2 par rapport au plasma

18 Cas clinique VRZ Pharmacogénétique des ATF et TH Cytochromes hépatiques Gènes du donneurs Cytochromes non hépatiques Gènes du receveurs Polymorphisme CYP 3A5 : Population générale : 16% de métaboliseurs ultrarapides Après greffe : 2,5% de métaboliseurs ultrarapides (ITZ, VRZ, PSZ) CYP 2C19 : Population générale 4% de métaboliseurs lents Après greffe : <1% de métaboliseurs ultrarapides (VRZ)

19 STP des azolés Quand faut-il faire le suivi thérapeutique pharmacologique des azolés? Quel rythme de suivi au long cours du dosage des azolés?

20 Transplantation hépatique Cas clinique 3

21 Monsieur I.D, 53 ans Avril 2007: Carcinome hépatocellulaire (2 tumeurs de 8 et 4 cm) sur cirrhose virale B Child-Pugh A. AFP: 8000 ng/ml Mai 2007-Février 2009: 4 cures de chimio-embolisation artérielle intra-hépatique + Chimiothérapie par Sorafénib Bonne réponse au traitement : bonne fixation lipiodolée. Pas de reprise de vascularisation des nodules. AFP : 1,7 ng/ml. Traitement par entécavir du VHB (ADN VHB négatif) Octobre 2010 : IRM hépatique : liseré vasculaire autour du gros nodule, bilan prétransplantation 16/04/2011: transplantation hépatique (foie domino) Anapath de la pièce d hépatectomie : 3 nodules largement nécrosés avec présence de reliquat tumoral au sein de deux de ces plages. Suites simples : quitte l hôpital à J19.

22 Scanner abdominal : 2 tumeurs de CHC dans les segments V et III

23 Monsieur I.D, 8 mois post-greffe Découverte sur un scanner de surveillance systématique : 1 micronodule centimétrique de l apex droit pulmonaire 1 formation pseudo-nodulaire de 10x8mm dans la lingula gauche Plages en verre dépoli au niveau des deux bases CAT : Augmentin x 10 j puis nouveau scanner: nodules persistants. AFP: 2,1 25/01/2012: Résection par thoraco-vidéoscopie Examen direct + culture : Aspergillus fumigatus Sensibilité : CMI : 0,125 mg/l pour le voriconazole LBA lors de l intervention : négatif Ag aspergillaire : négative Scanner cérébral, abdomino-pelvien : normal

24 Scanner thoracique : 2 nodules

25 Traitement de l aspergillose pulmonaire VFEND : débuté le 27/01/2012 Prograf : 2 mg x 2 /j diminué à 1mg x 2/j Tacrolimus 02/02/2012 : 2 mg/j = 17 ng/ml 06/02/2012 : 0,5 mg/j = 5,5 ng/ml 20/02/2012 : 0,5 mg/j = 20,8 ng/ml Voriconazole 03/02/2012 : 1,2 mg/l 06/02/2012: 0,5 mg/l 06/03/2012: 3,2 mg/l 09/05/2012: 0,5

26 Monsieur I.D, 1 an post-greffe de Foie Avril 2012 : 2 mois après le début de traitement: Cholestase : GGT 1033 UI/L PBH: Rejet aigu modéré (BANFF 1.1.2) Augmentation de l IS : cortancyl 20 mg/j, Cellcept 1g x 2/j et Prograf 0,5 mg/j puis 0,5 mg x 2/j VFEND 200 mg x 2 /j. Résiduelle le 02 et 04/04/2012 : 1,6 et 2,7 Quelles interactions à craindre chez le transplanté? Quel risque pour le patient greffé?

27 Monsieur I.D, 1 an post-greffe de Foie Juillet 2012: Douleur basithoracique droite, fièvre 39 C, asthénie depuis 3 semaines Scanner thoracique nodule pulmonaire droit de 6 cm compatible avec un aspergillome? + 2 ganglions dans la loge de Baréty LBA : négatif 10/07/2012 : Biopsie du nodule sous scanner : Abcès nécrotique pulmonaire, pas de cellules tumorales. Culture : négative Antibiothérapie empirique : tazocilline, ciflox et Flagyl : disparition de la fièvre, chute de la CRP de 280 à 90 mg/l Advagraf : 0,5 mg/j (Résiduelle 11,2 ng/ml) réduit à 1 cp tous les 3 j VFEND 200 mg x 2 /j : Résiduelle 0,5 mg/l et le 28/08/2012: 1,4

28 Traitement curatif VRZ PSZ STP pour diminuer le nombre de sur-dosage 33% des concentrations en TH sont > 5 µg/ml 13% des concentrations en TH sont < 1 µg/ml (expérience avec différentes posologies et voies d administration) STP pour diminuer le risque de sous-dosage 1/262 des concentrations globales sont > 5 µg/ml 83/262 (32%) des concentrations globales sont < 0,5 µg/ml Comparaison avec référence FCZ Pas de résiduelle > 20 µg/ml en TH Neurotoxicité pour pic > 91.8 µg/ml avec une posologie de 2g/j (J Inf Dis 1995; 172: )

29 Conclusion sur le suivi des ATF en TH prophylaxie STP Non pour FCZ et AmphoB Oui pour VRZ et PSZ? Curatif STP Oui pour VRZ et PSZ