Qualitologie du médicament. Chapitre 1 : Gestion de la qualité

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1 Qualitologiedumédicament Cequiestàsavoir: PASlesdéfinitions! ComprendrechacundeschapitresdesBPF. Les étiquetages: retenir 3 types d étiquettes, retenir ce qu il y a marqué dessusetc :quarantaine,libérationetéchantillonnage. Chapitres TRES importants: rappels de lot, les auto inspections (audits), sous traitance,formationethygiène. Chapitre1:Gestiondelaqualité Principe: Lepharmacienresponsabledel établissementdefabricationdoitfabriquerdes médicamentsadaptés: àl emploi répondantauxexigencesdudossierd AMM Ellerequiertlaparticipationetl engagement: dupersonnel desesfournisseursetdesdistributeurs Pouratteindrecetobjectif,l entreprisedoit: posséderunsystèmed assurancedelaqualitébienconçu,misenœuvre etcontrôlé impliquerlepersonnel documentersesactivités avoirunpersonnelforméennombresuffisant deslocauxetdumatérielconvenable,adaptéetvalidé Assurancedelaqualité Toutcequipeutinfluencersurlaqualitéd unproduit. UnmédicamentestfabriquéselonlesBPF. Lesystèmed AQdoitpouvoirgarantirque: Lesopérationsdeproductionetdecontrôlesontdécritesetenaccordavecles BPF. Lesresponsabilitéssontdéfinies(hiérarchie,sous chefs carimpossiblede contrôlertoutlemondetoutletemps.ilfautcependantqueleplushaut responsablesoitconnudetous). Ilfautvaliderchaqueproduitàchaquestadeintermédiaire,s assurerqueles matièrespremièressontconformes,analyserleproduitsemi fini,leproduitfini (sortidesaboite)etlesarticlesdeconditionnements. Leproduitfiniaétéconvenablementfabriquéselonlesprocéduresdéfinies Chaquelotestcontrolépuislibéréparlepharmacienresponsableenaccordavec l AMMetledossierdefabrication.

2 Toutestmisenœuvrepourgarantirqueleurqualitédumédicamentsoit préservéependantsapériodedevalidité. Documentsqualité: MAQ=dire Procédure=dire+faire Documentsd execution: Instructions Fiches Enregistrements LesexigencesdebasedeBPFsontlessuivantes: Tout procédé de fabrication est clairement défini et revu systématiquement. Il doit être démontré que le procédé est capable de produire de façon répétée des médicaments répondant à leurs spécifications Les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantessontvalidées Tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPF sont fournis y compris: o Unpersonnelqualifiéetformédefaçonapproprié o Deslocauxconvenablesetsuffisammentspacieux o Dumatérieletdesservicesadéquats o Desproduits,récipientsetétiquettescorrects o Des procédures et instructions approuvées (contrôleur = responsablequalité,approbateur=ladirection) o Unstockageetdesmoyensdetransportappropriés o Les instructions et les procédures sont rédigées dans un style approprié et utilisent un vocabulaire clair et sans ambiguïté, particulièrementadaptéauxmoyensfournis o Les opérateurs reçoivent une formation afin de mettre correctementenœuvrelesprocédures o Des relevés sont établis manuellement ou avec des appareils d enregistrement. Tout déviation significative est enregistrée de façondétailléeetexaminée o Des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont établis en vue de retracer l historique complet d un lot, ils sont rédigésdefaçonclaireetrestentfacilementaccessibles o Ladistributiondesmédicamentscomporteleminimumderisques pourleurqualité o Un système de rappel est organisé pour le cas où il s avèrerait nécessairederappelerunlotdeproduit o Les réclamations concernant les produits commercialisés sont examinées,lescausesdesdéfautsdefabricationrecherchéesetles mesuresappropriéesprises,nonseulementencequiconcernele produitdéfectueuxlui mêmemaiségalementenvuedeprévenir lerenouvellementdecesdéfauts

3 Contrôledelaqualité: Ilconcerne: L échantillonnage Lesspécifications Lecontrôle Les procédures d organisation, de documentation et de libération. La libération pour une laboratoire de contrôle concerne la libération de matièrespremières,enfranceiln yaquelepharmacienresponsablequi libèrelelot. Lesexigencesfondamentalesducontrôledelaqualitésontlessuivantes: installation adéquates, personnel formé et procédures agréées disponibles pour l échantillonnage, le contrôle et l analyse des matières premieres,desarticlesdeconditionnement,desproduitsintermédiaires, vrac et finis, et le cas échéant, pour la surveillance des parametres de l environnementencequiconcerneelesbonnespratiquesdefabrication Deséchantillonsdesmatièrespremières, Notificationdeschangements Chapitre2:Personnel Principe Laqualitédesmédicamentsreposesurl ensembledupersonnel. Lefabricantdoitdoncdisposerd unpersonnel: qualifié,responsabiliséetennombresuffisant dontlestachesdoiventêtredéfiniesparécrit quiauneformationinitialeadaptée quisuivrauneformationcontinueetadaptée(qualité,bpf,hygiène ) Généralités: L établissementdoitdisposerd unpersonnelsuffisantqualifiéresponsabilisé Un organigramme de l établissement doit être établi. Les taches de chacun doiventêtredétailléesdansles«fichesdefonction»écritesetapprouvées.les éventuelsremplaçantsdoiventêtrenommés. Lespostesclés: pharmacienresponsable pharmacienresponsableintérimaire chefdudépartementcontrôlequalité chefdudépartementaq responsabledefabrication Formation: formation initiale (BPF, AQ) puis continue (dont l efficacité doit être vérifiéepardesauditsetaussipardescontrôlesdeformation).toutdoit

4 êtreenregistré,laformationestunequalificationdoncunepersonnepeut demandercetenregistrementpourfairevaloircetteformation. Les nouveaux recrutés doivent également être formés à leur arrivée (formation initiale). Formation continue (contrôle de l efficacité des formationsréalisées) Desformationsdoiventêtreprévuespourlesopérationsdélicates(travail enzonestérile) Une formation minimum pour tout visiteur ou personnel extérieur doit être prévue (hygiène, santé, habillage). Toutes les procédures d hygiène doiventêtreaffichéesdanslesvestiaires. Touteformationimposéeaobligatoirementêtresuivieparlesalarié. Silapersonnenecomprendpaslaformation,ilyareformationeninterne ouexternejusqu àcequ ellecomprenne,etsiellenecomprendtoujours pas,onabandonne. Fiche d évaluation de l efficacité des formations, résumé oral de la formation,assimilation,miseenapplicationdelaformation,évaluationde laformationparlapersonneformée. Hygiènedupersonnel Desprocéduresd hygièneetsantédoiventêtrerédigéesetpromuespar ladirectionsousformedeformations Lesvisitesmédicalesàlal embaucheetparlasuitesontobligatoires Les personnes souffrant de maladies infectieuses ne doivent pas être en contactdirectaveclesmédicaments(grippe,rougeole,rubéole,oreillons, varicelle,maladiedetypeist,maladiesàtransmissionaéroportées) Unhabillageadéquatdoitêtremisenplace Enproductionetstockage,ildoitêtreinterditdemangerboiremâcherou fumer,ainsiquedegarderdelanourriture,desboissons,dutabacoudes médicaments personnels. D une façon générale, toute pratique non hygiéniquedoitêtreprohibée. Le contact direct entre les mains de l opérateur et les produits non protégésdoitêtreévité. Chapitre3:locauxetmatériel Principe: Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur plan, leuragencement,leurconceptionetleurutilisationdoiventtendreàminimiser lesrisquesd erreursetàpermettreunnettoyageetunentretienefficacesenvue d éviter les contaminations, dont les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits (attention aux aérations, ouvertures pour éviter de salir le médicament).

5 Les locaux et le matériel destinés à être utilisés dans les opérations de fabrication critiques (prélèvement, fabrication pure comme des opérations de pesées...)pourlaqualitédesproduitssontsoumisàunequalificationappropriée. Généralités: Leslocauxdoiventêtresituésdansunenvironnementquineprésentepas derisquedecontaminationpourlesproduits Leslocauxetleséquipementsdoiventêtreentretenussoigneusement L éclairage, la température, l humidité et la ventilation doivent être appropriés Les locaux doivent être conçus, construits, équipés et entretenus en vue d empêcheraumieuxl entréed insectesetd autresanimaux Desmesuresdoiventêtreprisesenvued empêcherl entréedepersonnes nonautorisées.auniveaudel établissement,auniveaudupérimètrede l établissement, contrôle entrées/sorties des personnes du bâtiment, demanded autorisationpourentrerdanscertainessalles. Zonesdeproduction: Réduire les risques de contamination croisées: séparer dans le temps et/ou géographiquement les productions, fabrication par campagne (la campagne peut regrouper plusieurs lots de la même spécialité. Mais si contaminationd undeslots,onauracontaminationdesautreslotsdela campagne. On gagne du temps mais le risque est plus grand en cas de contamination), valider les opérations et rechercher analytiquement les éventuellescontaminations. Réaliserunschémalogiquedecirculationdesproduitsetdupersonnelet desniveauxdepropreté Le rangement ordonné et logique doit permettre d éviter les erreurs ou omissions Les locaux et matériels doivent être propres, lisses, lorsqu ils sont en contactdirectaveclemédicament.leurnettoyagedoitêtreaisé Les canalisations, les appareils d éclairage, les conduits de ventilation et lesautreséquipementsdoiventêtrefacilementnettoyables Les canalisations d évacuation doivent être munies de siphons antiretour. Les canalisations ouvertes doivent faciliter le nettoyage et la désinfection. Sionsetrouveenprésenced unesubstancetrèssalissante,onmettraen placeuneboucheàégoutspourpermettreunnettoyageaujet Les zones de production doivent être correctement ventilées par des installationsdetraitementd air(température,humiditéetlecaséchéant lafiltration) Lapeséedesmatièrespremièresdoits effectuerdansunesalledepesées distincte et conçue à cet effet. On évite ainsi les courants d air et les contaminations. Aux endroits où la poussière est libérée, éviter les contaminations croisées et faciliter le nettoyage. Là où les poudres sont en suspension dansl air,ourisquebactérien.c estencorepirequandontravailavecdes hormones antibiotiques: il faut parfois des chaines de fabrications

6 uniquementdédiéesàcesmolécules,onnepeutpaslesnettoyeretpasser àuneautremolécule Leslocauxdeconditionnementdesmédicamentsdoiventavoirétéconçus à cette fin et organisés de façon à éviter les risques de confusion ou de contamination Leszonesdeconditionnementdoiventêtrebienéclairées Les contrôles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de productions ilsn introduisentpasderisquepourlemédicament. Etablissementdefabricationdeformessèches: le laboratoire de contrôle doit toujours être séparé de la zone de fabrication le responsable ne doit pas être sur 2 postes. Il faut des personnes indépendantesquicontrôlentchaquestadedefabrication zonegrillagéeautourdel établissement système de vestiaire sale: on entre en vêtements de ville, on s y déshabille, puis on trouve un vestiaire propre dans lequel on trouve la tenuedetravail. Lestoilettessontaccessibleslogiquementdanslevestiairesale. Il y un accès rapide (pour visiteurs, direction...) accès miniature qui permet, avec des vêtements spécifiques qui ne permettent pas de travailler,d entréeaccompagné. Couloirdefabrication La matière première arrive sur les portes d entrée des matières premières,ellessontcontrôléesenzonederéception,sinonconforme= zone de non conformité, si conformes = zone de quarantaine. Seul le pharmacienresponsablepeutdonnerl autorisationdesortirlesmatières premièresdelazonedequarantaine. Cabinedeprélèvement,complètementfermée,stérile,permetdeprélever danslesfutslamatièrepremièresansrisquerdecontaminerlepréleveur oulamatièrepremière.aprèsprélèvement,acheminementverszonede quarantaine. Réceptiondesarticlesdeconditionnementdansuneautrepièce. Les matières premières libérées vont dans le sas selon la règle du FIFO (firstin,firstout)puispassentdanslasalledemélange. Boxesdecompression.Lorsqu unmélangeestfait,ontravailsurlememe type de produit lors de la compression pour éviter les contaminations croisées Puis les comprimés passent dans la salle de conditionnement primaire, misesousblister. Conditionnementsecondaire,+notices Zonedestockagedeproduitsfinis,puisenlèvement. Leschémadecirculationdesmatièrespremièresetc n estpastoujours lemêmequeceluidupersonnel. Sécurisationdeslocaux: alarme dans tous les locaux de fabrication, pour s assurer qu en cas d intrusiononpuisseledétecter.onsaitexactementàquelleheurequelle

7 personne a débranché/branché l alarme avec son badge. Bien sûr les badgessontnominatifs. Devant chaque porte, système de lecture qui autorise à ouvrir la porte. Lesbadgespeuventêtrerégléspourouvriruniquementcertainesportes etc Sécuritéssupplémentairesencasdestupéfiants Uniquementmanipulés par des personnes autorisées par l afssaps, une fois par an, pour des quantitésdéfinies. tapisanti poussièrepourrécupérerlapoussièresouslessur chaussures ouchaussures fiche visiteurs: date de visite du local, heure d arrivée ET départ, la personne avec qui le visiteur avait RDV et qui a pris la personne en charge,leslocauxvisités,etunesignaturedelapersonnequiavisitéles locaux. Sols en résine, régulièrement poncés, remis à neuf, pour éviter tout développementbactérien. Selon la forme fabriquée, les locaux sont soit en surpression, soit en dépression. Leplafond:dalleslavables,lumièresintégréesdanslesdalles,pareilpour lesbouchesd aération. Balances:peud aspérité,+systèmedemesureetd impressionàpart. Aspirationcentralisée:boucheshermétiquesausol,suffitdebrancherun tuyau,aspirateurausoussol,pasderisquedereflux suffitdebrancher untuyaud aspirateur.eviterdetransporterl appareil. Poubellesvidéesaprèschaquelot. Zonesdestockage: les zones de stockage: matières premières et articles de conditionnement, produits intermédiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, libérés, refusés, retournés ou rappelés doivent être bien organiséesetdetaillecorrecte les zones de stockage doivent être adaptées en vue d assurer de bonnes conditionsdestockage.(propresetsèchesetmaintenuesdansdeslimites acceptables de température). Les conditions doivent être respectées, mesuréesetcontrôlées Leszonesderéceptionetdedistributiondoiventpermettrelaprotection desproduitscontrelesintempéries.leszonesderéceptiondoiventêtre conçues et équipées de façon à permettre si nécessaire le nettoyage des produits,avantleurstockage. Laquarantainedoitenporterclairementlamentionetsonaccèsdoitêtre réservéaupersonnelautorisé Leprélèvementdeséchantillonsdesmatièrespremièresdoitêtreeffectué dansunezoneséparée Une zone distincte doit être réservée au stockage des produits refusé, rappelésouretournés Lesproduitsextrêmementactifsdoiventêtreconservésenlieusûr

8 Les articles de conditionnement doivent être stockés dans de bonnes conditionsdesécurité. Vudel extérieur:vitressansteint,indicationsdutypedelocal Aréceptionlespalettesenboissontremplacéespardespalettesenalu. Onretrouvelestatutdesdifférentsproduitssurlescartons. Zone de quarantaine: fut = cartonnages fermés en haut et en bas, une étiquette statut produit rouge qui indique que le produit est en quarantaine. Produitlibéré,étiquetteverte,possibilitédeseservir,lesproduitsnesont plusenquarantaine.dénominationduproduitsurlecartoncylindrique. Attention le nom du produit ne correspond pas forcément à la dénomination chimique ou celle de la pharmacopée européenne. Il faut doncavoiruntableaud équivalencepourquelespersonneenchargedes cesproduitsnefassentpasd erreurlorsdespréparations. Aucun chauffeur livreur ne passe le seuil de la porte de l établissement pharmaceutique Stockagedesproduitsfinis:palettesfilméesprêtesàêtreexpédiéesaux répartiteurs,palettesenbois,statutduproduit. Plan de circulation du personnel: doit être connu par cœur par le personnel. Plan de circulation des matières premières, produits semi finis, finis et articledeconditionnement. Techniquesdenettoyage,validéesetpaschoisiesauhasard. Zonesdecontrôledelaqualité: leslaboratoiresdecontrôledoiventnormalementêtreséparésdeszones deproduction leslaboratoiresdecontrôledoiventêtrespacieux.unezonedestockage doit être prévue pour les échantillons (échantillothèque, classé en fonctiond unordred entrée,pourpouvoiranalyserleproduitencasde rappel de lot. Suffisamment de produit pour pouvoir analyser, s assurer quelescontenantsn ontpasd interactioncontenant contenu)etdossiers des locaux distincts peuvent s avérer nécessaires pour protéger des appareils sensibles, des vibrations, des interférences électriques ou de l humiditéparexemple. Zonesannexes: les zones de repos et de restaurations doivent être séparées des autres zones les vestiaires et les sanitaires doivent être facilement accessibles. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de productionoudestockage lesateliersd entretiendoiventêtreisolésdeszonesdeproductionouêtre rangésdansdeslocauxouarmoiresréservéesàceteffet lesanimaleriesdoiventêtrebienséparéesdesautreszonesetavoirune installationindividuelledetraitementd air.

9 Matériel: Lematérieldefabricationetdecontrôledoitêtreinstalléetentretenu Les opérations de réparation et d entretien ne doivent présenter aucun risquepourlesproduits Lematérieldefabricationdoitpermetteunnettoyagefacileetminutieux (selonlesprocédures) Lematérieldelavageetdenettoyagedoitêtrechoisietutilisédefaçonà nepasêtreunesourcedecontamination Lematérieldoitêtreinstallédefaçonàévitertoutrisqued erreuroude contamination Le matériel de production ne doit présenter aucun risque pour les produits(interactionsparcontact). Les balances et le matériel de mesure doivent être de portée et de précisionappropriées Lematérieldemesure,depesée,d enregistrementetdecontrôledoitêtre étalonnéetvérifiéàintervallesdéfinisetpardesméthodesappropriées. Lescomptesrendusdecescontrôlesdoiventêtreconservés Les canalisations d eau doivent être désinfectée conformément à des procéduresécrites Le matériel défectueux doit être retiré des zones de production et de contrôleouaumoinsétiquetéentantquetel.

10 Conceptsgénéraux M.Wehrlé 1. Introduction 1.1 Laqualitéaujourd hui,pourquoi? Rechercheetdéveloppementconduitàunnouveaumédicamentcommercialisé: 8 12ans,250M Objectifpourl entreprise:profit,produireàgrandecadencedescentainesde milliersd unitéspendantplusieursannées Risqued erreurs:conséquencesgravespourlespatients QualitologiepourunRisquezéro 1.2 Origineetévolutionduconceptqualité Historique Loi du 21 Germinal de l an XI (11/04/1803): Instauration du monopole pharmaceutiqueenéchanged uneformationdanslesgrandesécoleshistoriques, Strasbourg,Montpellier,Paris. 1926: Legislation des spécialités pour éviter le charlatanisme, inscription du nomdupharmacienetadresse. 1941:«visa»,ancêtredel AMM,procédureuniquementadministrative Suiteàdesaccidents: 1959:révisiondesanciensvisasetdemandedelistedesmatièrespremières 1967:AMM Qualitéetdossierdedemanded AMM 3lotsdifférentsdemédicaments,3campagnesdistinctesdeproductionsavecà chaquefoisdespaetexcipientsdelotsdifférents: représentatifsde10%delaproductiondufuturlotindustriel ces3lotsvontserviràlaconstitutiondudossierdedemanded AMM

11 Dossierd AMM: Module1Renseignementd ordreadministratif, o Resumédescaractéristiquesduproduit,c estcequiapparaîtdans ledictionnairevidal o Etiquetage o Donnéesgénérales Module2Résumés o Reprend les données essentielles de toutes les parties qui vont suivre o Qualité o Clinique o Nonclinique Module3Qualité o Qualitéenmatièredescaractéristiquesdessubstancesactives Contrôles,caractéristiques o Qualitéduproduitfini Description Développementpharmaceutique Procédédefabrication Contrôledesexcipients Etudesdestabilitéduproduitfini Module4Sécurité o Rapportsnoncliniques,phasepré clinique Essaischezl animal Toxicitéaigue,chronique,teratogénicité,cancers PK Module5Efficacité o Essaischezl homme Chezl hommesain,malade Donnéescliniques Dossierdedemanded AMM: Décritlesqualitésdufuturmédicamentsurlabasedesdonnéescollectées surunprototype!leprototypes approchedelafabricationindustrielle Orilnesuffitpas: o D avoirmisaupointuneformuleadaptée o S êtreassurédesastabilité o Avoirdémontrésonefficacité,sasécurité o L avoird écritetargumentédansledossier Pourgarantir: o Laconformitéaudossierd AMM o DechaqueUNITEproduite Evolutiondelagestiondelaqualitéetducontrôle «FacsecundumArtem»,selonlesrèglesdel art...jusqu au20 ème siècle.

12 Ce n est qu au milieu du 20 ème siècle que les méthodes de contrôles se sont développées,principalementcentréauniveauduproduitfini. Puis on a constaté qu on pouvait alléger ces contrôles, et aborder surtout le process de façon plus rationnelle en contrôlant les étapes de fabrication. Le contrôleinprocesspermetdecorrigeruneerreursystématique.cescontrôlesen coursdefabricationsefontselonlesrèglesdesbpfquisontapparuesen78en EuropeetenFrance.Endécembre92,lesBPFsontdesobligations. Quality By Testing QBT, risque d une surenchère de contrôle pour éviter les rappels de lots, de façon un peu paranoïaque. Depuis les premiers tests ICH (International Comittee of Harmonization), définit non plus le QBT, mais le Quality By Design, la qualité doit être introduite dans la conception du médicamentetnonpasparlestests.ondemandeàl entreprisepharmaceutique qu elleapportelapreuve,paspardesrésultats,maispardestestsdevariations de qualité d excipients, de PA, d environnement, qu on a un produit de qualité danslesintervallesutilisés.onvafairelelienentrelesentréesetlasortiequiest lemédicament.ilyaunenjeupourl industrieletl afssaps:lorsqu onchangela moindre petite chose sur le médicament, on entre dans des variations qui doivent être soumise à vérification pour être validée. L idée ici est de faire ce travail en amont, et de déterminer des intervalles dans lesquels la qualité du médicament.l industrielvapouvoirainsifairedesvariations,eninformantbien sûrlescomitésd enregistrement,maissansdemanderuneautorisationcarellea déjàétéobtenuelorsdel AMM. L ICH(Q 8)offredéjàdesoutilsstatistiquespourmettreenplaceceQualityBy Design: Mise en place de méthodologie de plans d expérience, pour comprendre comment les paramètres de process agissent sur la qualité du médicamententrel entréeetlasortie. Cadredecontrôlesstatistiquesquivontpermettredesuivrelavariabilité descaractéristiquesdumédicament 2. Qualité définition SelonISO8402: Ensembledescaractéristiquesd uneentitéquiluiconfèrel aptitudeàsatisfaire lesbesoinsexprimésouimplicites. Qualitédeconception Qualitédefabrication Qualitédevie Qualitédel environnement Qualitéd usage Qualitécommerciale Qualitétotale:lorsqu unstratégieglobaledequalitéestappliquée: àtouteslesfonctionsdel entreprise àtouteslesactivités àtouslescollaborateursquelquesoitleurranghiérarchique.

13 3. Commentatteindreetmaintenircettequalité? 3.1. QualitéAQetsystèmequalité AQ: Ensemble des actions préétablies et systématiques nécessaires pour donnerlaconfianceappropriéeencequ unproduitouservicesatisferaaux exigencesdonnéesrelativesàlaqualité(iso8402). Serviceassurancequalité: Gérer la métrologie (ensemble des techniques qui visent à évaluer la performance)deséquipementsetdesinstallationsdusite. Définirlesspécificationsqualité Contrôlerqu ellessontbienrespectéessurleséquipementsetinstallation dusite Qualifieretvaliderpériodiquementlesdifférentssystèmes Préparerlemanuelqualité Former le personnel, en adéquation avec le poste qu il occupe (au BPF notamment) Testerledegrédeconformitéatteintsouslaformed auto inspectionset d audits Assurerl organisationetlesuividesinspectionsfrançaisesetétrangères L assurancequalitéestfondéesurlesytèmequalitéquiprésentedeuxaspects: Maitrisedelaqualité Assurancedelaqualité (obtention) (confianceenl obtention) 1.Prévoircequel onvafaire 6.Démontrerquel onarespectélespoints 1,2,3,4,5 2.Ecrirecequiaétéprévu 7.Vérifierparauditquelesystèmeest adequateetquetoutsedéroulecommeprévu 3.Fairecequiaétéécrit 4.Controleretcorrigerlesdeviations 5.Enconserverlatrace Conformitéduproduit Démarchedequalité:larouedeDeming 8.Verifierl efferdesactioncorrective Confianceenlaconformité Satisfactionduclient

14 Plan Do Action Check 3.2. Referentiels Pour que tout le monde ait les memes references et que tout le monde se comprenne: LessixprincipalesnormesdelafamilleISO9000: o ISO9000 1lignesdirectrices o ISO8402:vocabulaire o LesBPF NormeISO14000:respectdel environnement,gestiondesdéchets,des fluides,deseauxusées 3.3. Systèmedocumentaire Ces documents ont une structure pyramidale. Cette architecture pyramidale répondà2principes: 1 er principe:lahiérarchisationdesdoumentsen3ou4niveaux 2 ème principe: la filiation des documents: chaque document du niveau inférieurestrattachéàundocumentduniveauimmédiatementsupérieur Manuel qualité Procédures organisationnelles Procéduresopérationnelles Documentsbrutsd'enregistrement ObjectifsduManuelqualité: Communiquerlapolitiquequalitéetlesexigencesqualitédel entreprise, àsonpersonnelet/ouàsespartenaires Fournir la base documentaire présentant le système qualité de l entreprise,montrantqu ilestconformeauxexigencesqualité,assurant lacontinuitédecesystème,etpouvantservirderéférencelorsd audits Former,motiverlepersonnel,etcoordonnerleseffortsdequalité. Procédures:

15 BPF: Description des opérations à effectuer, des précautions à prendre ou des mesures à prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport aveclafabricationdesmédicaments Norme ISO 8402: la procédure est une manière spécifiée d accomplir une activité. Les noms donnés aux procédures peuvent être variables d une entreprise à l autre:directive,instruction,consigne,protocole,modeopératoire Séparerlesprocéduresorganisationnellesdesopérationnelles. 1) lemanuelqualité:introduitlesautresdocumentsqualité 2) Lesprocéduresorganisationnellessontlesdocumentsdécrivantlesrègles d organisationetdetravaildansl entreprise 3) Les procédures opérationnelles regroupent instructions et modes opératoires 4) Lesenregistrementsserventaurecueildesdonnes,àl enregistrementdes résultatsquisontlesrelevés,lesrapports Exemple: Maitrisedela production Méthodede nettoyagedu matérielen production.. Nettoyagedu mélangeurlodge Audits Fiche d'enregistrement dunettoyagedu mélangeur

16 Le terme audit remplace «inspection», car il ne s agit pas de trouver un coupable mais c est une vérification de la bonne marche de l entreprise et améliorationdelaqualité. Définition (ISO 8402): Examen méthodique et indépendant en vue de déterminer si les activités et résultats relatifs à la Qualité satisfont aux dispositions préétablies, et si ces dispositions sont mises en œuvre de façon efficaceetaptesàatteindrelesobjectifs.l auditqualitépeutêtreconduitpour desbesoinsinternesouexternes. Auditexterne: Audit par seconde partie, lorsqu il s agit d un fournisseur de matière première,deconditionnements Audit par tierce partie, on y réunit les inspections ou examens méthodiques des autorités d enregistrement ( Audit afssaps, audit FDA, audita.f.a.q.) Auditqualitédesystème: Structureorganisationnelleenmatièrederesponsabilités,deressources, deprocédures.. Onvavérifierl accessibilitédesdocuments,laclartéetc Auditqualitédeprocédé: Enchainementdesopérationsquiconduisentàl élaborationd unproduit Auditqualitéd unproduit: ce qui résulte d une production (par exemple effectuer l analyse d échantillons de produits pour vérifier leur conformité aux spécifications) Iln yapasd auditsurprise,onannoncetoujoursquandetcequ onvavérifier Exempledeprocédure: Elaborationetgestiondesprocéduresdansl entreprise. Numérotationdesprocédures: 3lettressymbolisantleserviceconcerné 1chiffrecorrespondantauniveaudanslapyramideISO(123ou4) 2chiffrescorrespondantauchapitreconcernédanslemanuelqualité Numérodudocumentàceniveauetdanscechapitre Numérod éditionpropreàlaprocédureenquestion Chapitre4: Documentation Principe

17 Des écrits clairs évient les erreurs inhérentes aux communications verbales et permettent de retracer l historique d un lot. Les spécifications, les formules de fabrication,lesinstructionsdefabricationetconditionnement,lesprocédureset relevés,comptes rendusetenregistrements,couvrantlesdifférentesopérations de fabrication ne doivent pas contenir d erreur et doivent être disponibles par écritettenusàjour.lalisibilitédesdocumentestd importancecapitale. Lefabricantdoitdisposerdedocumentspréétablisrelatifsauxopérationsetaux conditions générales de fabrication et de documents particuliers concernant la fabrication de chaque lot. Les documents relatifs à un lot de médicaments doivent être conservés au moins un an apres la date de péremption du lot concernéetaumoins5ansapreslalibérationdulot.ilfautêtresûrquesiona un souci par rapport à un lot, on peut savoir quel problème il y a eu. On est responsableàviedetouslesrappelsquel oneffectue.ilfautpouvoirfournirles preuvesquelerappeldelotaétéeffectuéàtemps. Généralités Les spécifications dérivent en détail des exigences auxquelles doivent répondrelesproduits Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et conditionnement indiquent toutes les matières premières et articles de conditionnementutilisésetdécriventtouteslesopérationsdefabrication etdeconditionnement. Les procédures donnent des indications nécessaires à la réalisation de certaines opérations comme le nettoyage, l habillage, les contrôles de l environnement,l échantillonnage,l analyse,l utilisationdel équipement. Lesrelevés,comptesrendusouenregistrements(réunisdanslesdossiers delot)retracent Les documents doivent être soigneusement conçus, préparés, revus et distribués. Ils doivent correspondre aux dossiers d AMM (ex: si on modifie la vitesse de mélange des produits = demande de modification d AMM) Les documents doivent être agréés, signés et datés par les personnes compétentesautorisées Lesdocumentsnepeuventêtreambigus.Lesystèmedereproductiondes documents de travail à partir des originaux doit garantir qu aucune erreurn estintroduite Les documents doivent être régulièrement révisés et tenus à jour. L utilisation par inadvertance de documents périmés ne doit pas être possible Lesdocumentsnedoiventpasêtremanuscrits.Jamaisderatures.Laseule partiemanuscriteestlasignaturedesapprobateurs/responsables Attentionàladiffusiondesprocédures Toute correction apportée à un document doit être signée et datée, la correctionpermettantlalecturedelamentionoriginale.lecaséchéant,le motifdelacorrectiondoitêtrenoté.onbarrelamentionfausse,ondate etonsigne.onalapossibilitéderelirecequ ilyavait,voirsilacorrection estjuste.

18 LesproduitsfiniscontiennentlesPAprévusdanslaformulequalitativeet quantitative de l AMM, ils ont la pureté requise, sont contenus dans l emballagecorrectetsontcorrectementétiquetés ceciselonlapheur, desdirectivesinternes Desrelevéssontétablisàpartirdesrésultatsdescontrôlesdesmatières premières,desarticlesdeconditionnement,desproduitsintermédiaires, vrac, et finis en vue d être comparés aux spécifications. L évaluation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication,ainsiqu uneestimationconcernantlesdéviationsparrapport aux procédures établies. On peut accepter des déviations à condition d expliqueretd enprendrelaresponsabilité. Aucun lot de produit n est libéré pour la vente ou la distribution avant quelepharmacienresponsablen aitcertifiéqu ilrépondauxexigencesde l AMM,etconformeauxBPF Deséchantillonsderéférencedesmatièrespremièresetdesproduitssont conservés en quantité suffisante pour permettre un contrôle ultérieur si nécessaire. Le produit est conservé dans son emballage finale, sauf lorsqu ils agitdeconditionnementsexceptionnellementgrands. Lesrelevésdoiventêtreeffectuésaumomentoùchaqueactionalieu.Ils doivent être conservés au moins un an après la date de péremption du produitfinietaumoins5ansaprèslalibérationdulot. Les données peuvent être enregistrées par des systèmes de traitement électronique: o Le système adopté doit avoir été validé (données correctement conservées) o Seules les personnes autorisées doivent pouvoir entrer ou modifierdesdonnéesdansl ordinateur o Leschangementsousuppressionsdoiventêtrerelevés o L accèsdoitêtreprotégépardesmotsdepasse o Lesdossiersdelotconservésparunsystèmeinformatisédoivent êtreprotégés,contretouteperteoualtérationdedonnées,parun transfert sur bande magnétique, microfilm, papier ou tout autre système. Documentsnécessaires Spécifications: Des spécifications, approuvées et datées, doivent être établies pour les matièrespremières,lesarticlesdeconditionnementetlesproduitsfinis. Spécificationspourlesmatièrespremièresetlesarticlesdeconditionnement Les spécifications pour les matières et les articles de conditionnement primaireouimprimésdoiventcomporterenfonctiondescas: o Leurdescription,ycompris: Le nom utilisé dans l établissement et le numéro de code interne La référence, le cas échéant, à une monographie de la pharmacopée Le nom des fournisseurs agréés et, si possible, le producteurd originedesproduits Unspécimendesarticlesdeconditionnementimprimé

19 Desinstructionspourl échantillonnageetlecontrôleoules référencesdesprocédurescorrespondantes o Lescaractéristiquesqualitativesetquantitativesavecleurslimites d acceptation o Lesconditionsetlesprécautionsdestockage o Laduréemaximaledestockageavantrecontrôle. Unematièrepremieravecdatedepéremptionfévrier2009,onvapouvoir l utiliserdanslemélangejusqu àfinfévrier2009pourobtenirleproduit fini.c estàpartirdeladatedemélangequ onajoute2,3ou4ansàladate de péremption selon l AMM. C est illogique mais c est une pratique de l industriepharmaceutique.onaledroitàuncertaindedegrédeproduit de dégradation(= date de péremption), l AMM considère qu après 3 ans parexemple,letauxdeproduitdedégradationesttoujoursacceptable. Problème en ce qui concerne les excipients, la silice ou la cellulose microcristallinesontdesproduitsquinevontpasbougeravecletemps, maispossèdentunedatedepéremption. Spécificationspourlesproduitsintermédiaireetvrac idemmatièrespremièresetproduitsfinis. Spécificationspourlesproduitsfinis Lesspécificationspourlesproduitsfinisdoiventcomporter: o Lenomutilisédansl établissementet,lecaséchéant,lenumérode code o Laformuleoularéférencecorrespondante o Une description de la forme pharmaceutique et des particularités duconditionnement o Les instructions d échantillonnage et de contrôle ou la référence desprocédurescorrespondantes o Les caractéristiques qualitative et quantitative avec limites d acceptation o Lesconditionsdestockage o Duréedevalidité Formuledefabricationetinstructionsdefabrication Une formule de fabrication et des instructions de fabrication agréées doivent existerpourchaqueproduitetpourchaquetailledelotàfabriquer.onn apasle droit de changer la taille d un lot parce que ça nous arrange. Les seuls lots qui peuventêtreréduitssontleslotsd essai.sionveutdestaillesdelotsdifférentes il faut des dossiers d AMM pour chaque lot. Idem pour un conditionnement en boitede40et80,ondoitavoirdeuxdossiersd AMM. Laformuledefabricationdoitcomporter: o Nomdeproduit o Formepharmaceutique o Dosage o Tailledulot o Unelistedesmatièrespremièresquientrentdanslacomposition etlesquantitésutilisées.ondoitfairementiondetoutesubstance quipeutdisparaîtreencoursdefabrication

20 o On demandera à chaque fois l évaluation du rendement final attendu,avecseslimites,ainsique,lecaséchéant,lesrendements intermédiaires. Lesinstructionsdefabricationdoiventaumoinscomporter o L endroit où doit être effectuée la fabrication et les principaux appareilsutilisés o Lesméthodesoularéférencedesméthodesàutiliserpourlamise enservicedumatérielimportant o Les différentes étapes, étapes critiques, temps de mélange, hygrométrie,températuredefabrication o Lesvaleurslimitésautoriséeslorsdelafabrication o Les exigences concernant le stockage de produits en vrac, informations sur le récipient, étiquetage et sur toute condition particulièresdestockage o Touteprécautionparticulièreàobserver Dossiersdefabricationdelot Un dossier de fabrication de lot doit être constitué pour chaque lot fabriqué.ildoitêtrebasésurlesélémentscorrespondantsdelaformule de fabrication et des instructions de fabrication. L élaboration de ce dossierdoitsefaireaveclesoucid évitertouteerreurdetranscription.le dossierdoitporterlenumérodulotfabriqué. Avantdecommencerlafabrication,ilconvientdevérifieretdenoterque lematérieletlazonedetravailsontbiendébarrassésdetoutproduitou documentprécédemmentutiliséetquelematérielestpropreetadapté. Pendantlafabrication,lesinformationssuivantesdoiventêtrerelevéesau furetàmesuredechaqueopérationet,àlafin,lerelevédoitêtredatéet signépouraccordparleresponsabledesopérationsdefabrication: o Lenomduproduit o Dateetheuresdedébutdechaqueétapeintermédiaireimportante etdelafindelafabrication o Lenomduresponsabledechaqueétapedefabrication o Les initiales des opérateurs des étapes critiques de la production et,lecaséchéant,delapersonneresponsabledelavérificationde cesopérations(parexemplelespesées) o Le numéro de lot, d analyse, et la quantité de chaque matière première réellement pesée (y compris numéro de lot et quantité detoutproduitrécupéréouretraitéquiaétéajouté) o Toute opération de fabrication ou évènement d importance et le matérielprincipalutilisé o Unrelevédescontrôlesencoursdefabricationetlesinitialesdes personnesquilesonteffectuésainsiquelesrésultatsobtenus o Les quantités de produit obtenu à différentes étapes intermédiairesdelafabrication(rendement) o Desnotesportantsurtoutproblèmeparticulier,mêmededétailet l autorisation signée pour toute modification par rapport à la formuledefabricationetauxinstructionsdefabrication.

21 L ensembledudossierdelotestcomposédeplusieursfichesquiretranscrivent l ensembledesopérationsdefabrication. Ex: Fichedecontrôleépaisseur/dureté Fichedecontrôlemasse Fichedecontrôleuniformitédemasse Fichedepesée On termine l opération par une Fiche de vide de ligne, fin de lot ou de campagne.unefoislevidedeligneeffectué,ilfautafficherunepancarte signifiantquelelocalestpropre. Dossierdeconditionnementdelot Libérationdulotsouslaresponsabilitédupharmacienresponsable Dossier de reconditionnement: si on a une vignette qu on doit changer sur un produit, c est ce type de dossier «light» qu il faudra remplir. Ce sont des dossiers spécifiques, c est un retraitement de produits. Il faut s assurer que le retraitement ne va pas endommager le produit. Contrôle des températures. Contrôledelalibérationdesmatièrespremières,produitsemi fini,produitfini Données de fabrication. Contrôles, prélèvement et mise en échantillonnage: s assurer que le produit est bien conforme. Très souvent on ne refait pas d analyse comme c est un simple reconditionnement. Les anallyses sont effectuéesenexterne,pours assurerdelaconformité.ontermineparlevidede ligne/nettoyage. Procéduresetenregistrements Réception La réception de chaque matière première ou article de conditionnement primaire ou imprimé doit faire l objet d une procédure écrite et chaque livraisondoitêtreenregistrée. Fichederéception: o Numérod entrée,pré imprimé,çaévitelesraturesetlesoublis. o Désignationduproduit o Désignationinterneduproduit o Fournisseuroufabricant o Numérodelotouréférenceduproduitquiestrentré o Quantitétotaledeproduitquiestrentrée o Lenombrederécipients o Case à cocher qui concerne l étiquetage, s assurer qu il a été effectuélorsdelaréception o Signaturedelapersonnequiareçulamatièrepremièreouarticle deconditionnement o Une case lorsque le produit a été prélevé par le laboratoire de contrôle. Echantillonnage

22 Des procédures écrites d échantillonnage doivent être établies; elles comportent des indications sur la (ou les) personne(s) autorisée(s) à prélever des échantillons, les méthodes et le matériel à utiliser, les quantités à prélever et toute précaution à observer en vue d éviter la contaminationduproduitoutoutedétériorationdesaqualité. Contrôle Desprocéduresécritesdoiventêtreétabliespourlecontrôledesproduits aux différentes étapes de fabrication, détaillant les méthodes de l appareillageàutiliser.lescontrôleseffectuésdoiventêtreenregistrés. Autresdocuments Desprocéduresécritespourl acceptationetlerefusdesproduitsdoivent êtreétabliesettoutparticulièrementpourlalibérationduproduitfinipar lapharmacienresponsable La distribution de chaque lot de produit doit être consignée afin de faciliterleretraitdulotencasdenécessité Desprocéduresécriteset,lecaséchéant,lescomptes rendusdesmesures prisesetdesrésultatsdoiventêtreétablispour: o Lesvalidations o Lemontagedesappareilsetleurétalonnage o L entretien,lenettoyageetladésinfection o Les questions de personnel, y compris la formation l habillage et l hygiène o Lasurveillancedel environnement. o Laluttecontrelesparasites o Lesréclamations,ilfautuneprocédurepourlesdifférentstypesde réclamations o Lesretraits o Lesretours Desmodesd emploiclairsdoiventêtredisponiblespourlesappareilsde fabricationetdecontrôlelesplusimportants Leséquipementimportantsouessentielsdoiventêtreaccompagnésd un «cahierderoute»ou«cahierdeviemachine»dementionnant,selonle cas, toutes les validations, les étalonnages, les opérations d entretien, de nettoyageouderéparation,aveclesdatesetlenomdespersonnesayant effectuécesopération. Chaque utilisation de matériel important doit être convenablement enregistrée,defaçonchronologiqueetdirectementlorsdel opérationde fabrication,demêmequeleslocauxoùsesonteffectuéeslesopérations defabrication. Chapitre5 Production Principe

23 Lesopérationsdeproductiondoiventsuivrelesinstructionsetprocéduresbien définies,bpf&amm. Des moyens suffisants et adaptés pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Desmesurespouréviterlescontaminationscroiséesetlessubstitutions.Toute fabrication nouvelle ou modification d un procédé de fabrication doit avoir été validée. Touslesécartsetdéfautssontnotés. Généralités La production doit être menée et surveillée par des personnes compétentes(responsablefabrication) Touteslesmanutentionsdeproduits,àl occasiondelaréceptionetdela quarantaine,del échantillonnage,dustockage,étiquetage,fournitureaux ateliers, opérations de production, conditionnement et distribution doivent être effectuée conformément à des procédures et à des instructionsécritesetsinécessairesenregistrées. Laconformitédubondefournitureàlacommandedoitêtrecontrôléeà chaque livraison. Es récipient doivent être nettoyés si nécessaire et étiquetésconformémentauxinstructions Les récipients endommagés ou tout autre incident qui pourrait porter atteinteàlaqualitéd unproduitdoiventêtredétéctésnotésetsignalésau contrôledelaqualité Les produits réceptionnées et produits finis doivent être mis en quarantaine,physiquementouadministrativementimmédiatementaprès leurréceptionouleurfabricationetjusqu àleurlibérationenvudeleur usageoudistribution. Etiquetage 1. Réception Réception d une matière première, quoi qu il arrive => en quarantaine, cadre rouge. Mentions obligatoires: nom du labo, nom du produit, numéro de lot, numéro interne qui est le numéro de réception du produit, la date de péremption, le nombre de colis ou de futs. Partie prélèvement labo qui est complétéelorsquelefutestprélevéparunlabo.visadelapersonnequiappose l étiquettesurlamatièrepremière. 2. Acceptationourefusdesmatièrespremières Conformité par rapport au laboratoire de contrôle. Ensuite le pharmacien responsable va visé les certificats d analyse et va faire éditer les étiquettes d acceptationourefus Matière première libérée, numéro interne, fournisseur, date de libération et signaturedupharmacienresponsable. Matièrepremièrerefusée+idem 3. Matérieldeconditionnement Iln yapasd obligationlégaled avoirlasignatured unpharmacien. Etiquettesd acceptationouderefusdumatérieldeconditionnement

24 4. Etiquetagedespalettes Etiquettesassurancequalitésurproduitsfinis. Libéré: numéro de lot, spécialité, daté de libération, signature du pharmacien responsable. Refuséouenquarantaine(blancheavecunebanderougeaumilieu) Nonconforme Enattentedelibération 5. Etiquetagevidedeligne/nettoyage Apposéessurlesportesdeslocauxlorsquelenettoyageaétéeffectué Videdeligne/nettoyage: Spécialité Numérodelot Videdeligneréalisépar Nettoyagepar Date Signature Lorsque l étiquette est retirée de la porte, on la met dans le dossier de fabrication. Nettoyagedumatérieldeproduction: datedenettoyage responsable signature dernierproduitutilisé Nettoyage de matériel de laboratoire, doit être mis en sachet, et une étiquette indiquequeleproduitestpropre: datedenettoyage signature 6. Etiquetagedessolutionstitrées,réactifs,étalons Solutiontitrée: dernièredatedetitrage titreencours Réactifs: datedepréparation signaturedupréparateur datedepéremption conditionsdeconservation Lesproduitsintermédiairesetvracachetésentantquetelsdoiventêtre traitéslorsdeleurréceptioncommelesmatièrespremières.

25 Tous les produits doivent être stockés dans les conditions appropriées établies par le fabricant et de façon ordonnée en vue de permettre une séparationdeslots Danslesopérationsdeproductionoùcelajustifie,lesrendementsdoivent êtrecontrôlésetlesbilanscomparatifseffectuéspours assurerqu iln ya pasd écartsupérieurauxlimitesacceptables Des produits différents ne doivent pas faire l objet d opérations de fabrications simultanées ou consécutives dans le même local, à moins qu iln yaitaucunrisquedemélangeoudecontamination A chaque étape de la production, les produits doivent être protégés des contaminations microbiennes et autres. Dans des fûts en métal ou PVC pourévitertoutecontaminationlorsdestransferts Lorsquedessubstancesoudesproduitssecssontutilisés,desprécautions particulières doivent être prises en vue d éviter la production et la dissémination de poussières. Ceci s applique particulièrement à la manipulationdeproduitshautementactifsousensibilisants A tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant du vrac, le matériel le plus important et, le cas échéant, les locauxutilisés,doiventêtreétiquetésouidentifiéspartoutautremoyen en indiquant le nom du produit fabriqué, son dosage, si nécessaire et le numéro de lot. S il y a lieu, le stade de production doit également être mentionné. Lesétiquettesapposéessurlesrécipients,lematérieletleslocauxdoivent être claires, sans ambiguïté, et sous la présentation propre de l établissement. Outre les indications portées sur les étiquettes, il est souvent utile d utiliser des couleurs pour indiquer le statut du produit (parexempleenquarantaine,accepté,refusépropre ) La bonne exécution des connexions entre les conduites et les autres appareilsutiliséspourtransportercertainsproduitsd unezoneàl autre doitêtrecontrôlée Toutécartparrapportauxinstructionsouauxprocéduresdoitêtreévité dans la mesure du possible. En cas d écart, celui ci doit éventuellement faire l objet d une dérogation écrite par une personne compétente. Le départementducontrôledelaqualitédoitêtreimpliquésinécessaire L accèsauxzonesdefabricationdoitêtrelimitéaupersonnelautorisé Normalement, il convient d éviter de fabriquer des produits non médicamenteux dans les locaux et avec le matériel destinés à la fabricationdemédicaments Procédure d organisation de la maintenance de fabrication. On a une préférencesurlamaintenancepréventive.çasefaitengénéralavantet après chaque campagne de plusieurs lots associés. On vérifie l appareillage.s ilestnonconformeonréaliselamaintenance,eninterne ou pour les machines très modernes on fait appel à une société de servicescarilestdifficiled avoirdupersonnelcompétenteninternepour cegenredemachines.unefoisparanonvareprendrelescahiersdevie desappareils,etonferaunclassementdesproblèmesarrivéssurl année. On va obtenir un pourcentage des problématiques sur l année qui permettraderésoudrelesproblèmespourlesannéessuivantes.

26 Préventiondescontaminationscroiséependantlafabrication Lacontaminationd unematièrepremièreoud unproduitparuneautredoitêtre évitée. Ce risque de contamination croisée accidentelle a pour origine la libération incontrôlée de poussières, gaz, vapeurs, aérosols ou organismes à partir des matières premières et des produits en cours de fabrication, des résidusprovenantdumatérieletdesvêtementsdesopérateurs.l importancedu risque varie selon le type de contamination et de produit contaminé. Parmi les contaminants les plus dangereux on trouve les substances hautement sensibilisantes, les préparations biologiques contenant par exemples des organismes vivants, certaines hormones, les cytotoxiques ou d autres médicaments hautement actifs (anticancéreux ). Les médicaments pour lesquelsunecontaminationcroiséerevêtprobablementuneimportancemajeure sontlesmédicamentsinjectablesetlesmédicamentsadministrésàfortesdoses oupendantunelonguepériode. Desmesurestechniquesouuneorganisationappropriéedoiventpouvoirlimiter lacontaminationcroisée,commeparexemple: laproductiondansdeszonesséparées(exigéepourdesproduitscomme lespénicillines,lesvaccinsvivants,lespréparationsbactériennesvivantes et certains autre produits biologiques) ou en travaillant par campagnes (séparationdansletemps)suiviesd unnettoyageapproprié l installationdesasetdesystèmesd extractiond air ladiminutiondurisquedecontaminationcauséeparlacirculationoula reprised airinsuffisammentounontraité la port de vêtements protecteurs dans les zones où sont fabriqué les produitsàhautrisquedecontaminationcroisée l utilisationdeprocéduresdenettoyageetdedécontaminationd efficacité connue(unnettoyageinsuffisantdumatérielestunesourcehabituellede contaminationcroisée) l utilisationdesystèmesclosdefabrication lavérificationdel absencederésidusetl usaged étiquettesmentionnant lestatut«nettoyé»ou«nonnettoyé»dumatériel Les mesures prises pour prévenir la contamination croisée ainsi que leur efficacitédoiventêtrecontrôléespériodiquementselonlesprocéduresprévues. Validation Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication, elles doivent être menées conformément à des procédures définies.lesrésultatsetlesconclusionsdoiventêtreconsignés Lors de l adoption d une nouvelle formule de fabrication ou d une nouvelle méthode de préparation, il convient de démontrer qu elle satisfait à la production de routine et que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévu, donne systématiquement un produit de la qualitérequise

27 Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cettemodificationpeutaffecterlaqualitéduproduitoulareproductibilité duprocessus Lesprocédésetlesprocéduresdoiventêtrepériodiquementsoumisàune nouvellevalidationcritiqueenvuedeconfirmerleuraptitudeàconduire auxrésultatsescomptés. Recherche de carbone dans l eau de rinçage. C est à nous de définir le résultatquel onaccepte,ilfautvoirquelestlerisquesil onaccepteun tauxélevé,ilfautexpliquerlechoixdutaux. Matièrespremières L achat de matières est opération importante qui requiert un personnel possédantuneconnaissanceparticulièresetapprofondiedesfournisseurs Les matières premières ne doivent être achetées qu auprès de fournisseurs agréés, cités dans les spécifications correspondantes, si possible, l achat doit se faire directement chez le producteur. Il est souhaitablequelefabricantdumédicamentdiscuteaveclesfournisseurs lesspécificationsqu ilaétabliespourlesmatièrespremières.demême,il estutilsequetouslesaspectsdelaproductionetducontrôledesmatières premières en question y compris la manutention, l étiquetage, les exigencesdeconditionnementainsiquelesprocéduresderéclamationet derefussoientdiscutésavecleproducteuroulefournisseurs A chaque livraison, l intégrité des emballages ou des récipients doit être contrôlée,ainsiqueleurfermetureetlacorrespondanceentrelebonde livraisonetl étiquettedufournisseur. Lorsqu une livraison de matières premières est constituée de différents lots, ceux ci doivent être considérés séparément pour l échantillonnage, l analyseetl acceptation Les matières premières stockées doivent être correctement étiquetées. Lesétiquettesdoiventporteraumoinslesinformationssuivantes: o Les nom utilisé dans l établissement pour le produit et le cas échéantlecodeinterne o Numérodelotattribuélorsdelaréception o Statut du contenu (par ex en quarantaine, en cours d analyse, accepté,refusé) o Le cas échéant, la date de péremption ou une date après laquelle unnouveaucontrôles impose Encasd utilisationdesystèmedestockagetotalementinformatisés,l ensemble des informations détaillées ci dessus ne doit pas nécessairement apparaître en clairsurl étiquette. Uneprocédureoudesdispositionsappropriéesdoiventdonnertoutesles garantiesconcernantl identitéducontenudechaquerécipientdematière première. Les récipients dans lesquels des échantillons ont été pris doiventêtreidentifiés Seulespeuventêtreutiliséesenfabricationlesmatièrespremièresquiont été libérées par le département du contrôle de la qualité et qui sont en coursdevalidité