L s a n a t n ivir i aux

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1 Les antiviraux pour beaucoup de virus : vaccins Antiviraux actifs que sur un petit nombre de virus (herpes, VIH, hépatites ) Stimulation majeure avec VIH Difficulté = le virus se réplique dans la cellule (parasite intracellulaire strict) en utilisant la machinerie cellulaire Les antiviraux doivent bloquer la réplication du virus sans atteindre le métabolisme cellulaire Molécules actuelles sont toutes virostatiques Action sur du virus en cours de réplication donc inefficace sur virus en phase de latence Pb de la variabilité des virus => émergence de virus résistants

2 Règles générales d utilisation : associer plusieurs antiviraux (VIH) pour augmenter effet, diminuer toxicité et limiter résistances mettre en route le traitement le plus rapidement possible utiliser les doses optimales (résistances)

3 Cibles des antiviraux aux différentes étapes de la multiplication virale Grippe (amantadine) VHB VHC (interféron) VIH (inhibiteurs de fusion) HIV Herpes (analogues de nucléosides) Grippe (inhibiteurs de NA) VIH (inhibiteurs de protéase)

4 Mécanisme d émergence des virus résistants

5 Evaluation de la sensibilité aux antiviraux in vitro Evaluation de l activité de nouveaux antiviraux sur un virus Détermination de la sensibilité à un antiviral d un virus isolé chez un patient Evaluation phénotypique (sur cellules) in vitro = antivirogramme HSV TC TV cyclo mesure des densités s optiques (DO) VZV TC

6 Evaluation de la sensibilité aux antiviraux in vitro 2 virus sensible virus résistant % d'inhibition % d'inhibition % d'ecp % d'ecp TV 0,8 µm 4 µm 20 µm 100 µm 500 µm pur pur calcul de la concentration inhibitrice 50% (CI50)

7 Evaluation de la sensibilité aux antiviraux in vitro 3 Détermination des concentrations inhibitrices 50% ou 90% (CI50, CI90) Détermination des concentrations cytotoxiques 50% ou 90% (CC50, CC90) Index de sélectivité = CC50 / CI50 ( 100) Etude de l émergence de mutants résistants in vitro + analyse des mutations associées à cette résistance Etude des résistances croisées entre les différents antiviraux Recherche de l effet synergique de plusieurs molécules utilisées en association

8 Evaluation de la sensibilité aux antiviraux in vitro 4 Détection des virus résistants pour virus non cultivables: VIH, VHB, VHC Étude génétique = génotypage Détection des mutations associées à la résistance Amplification par PCR et séquençage des gènes codant pour les protéines virales impliquées dans le mécanisme d action des antiviraux Ex : pour VIH, séquençage du gène codant pour la RT et du gène codant pour la protéase

9 Médicaments actifs contre les rétrovirus Inhibiteurs de fusion

10 Les antirétroviraux familles thérapeutiques DCI sigle nom commercial INTI zidovudine AZT Rétrovir didanosine ddi Videx Inhibiteurs nucléosidiques zalcitabine ddc Hivid de la transcriptase inverse stavudine d4t Zerit lamivudine 3TC Epivir abacavir ABC Ziagen emtricitabine FTC Coviracil* Inhibiteurs nucléotidiques Tenofovir disoproxil TDF Viread de la transcriptase inverse (prodrogue) INNTI névirapine NVP Viramune Inhibiteurs non nucléosidiques efavirenz EFV Sustiva de la transcriptase inverse delavirdine DLV Rescriptor emivirine Co-Actinon* capravirine saquinavir SQV Invirase ritonavir RTV Norvir Antiprotéases indinavir IDV Crixivan nelfinavir NLFV Viracept amprenavir APV Agenerase lopinavir (+ RTV) Kaletra * médicaments n ayant pas encore obtenu l AMM tipranavir

11 INTI Inhibiteurs nucléosidiques de la RT 5 3

12 INTI Inhibiteurs nucléotidiques de la RT Prodrogue (BD 25%) 2 phosphorylations

13 Blocage de l élongation de la chaîne d ADN

14 INNTI Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT Ex : Nevirapine = Virammune Structure différente d un nucléoside Inhibition directe de la RT

15 Antiprotéases = Norvir

16 Les traitements antirétroviraux Objectifs : augmenter l espérance de vie diminuer la fréquence et la gravité des infections opportunistes offrir une meilleure qualité de vie aux patients atteints grâce à trithérapie La trithérapie permet de diminuer rapidement la charge virale Pb : arriver à conserver une bonne tolérance au traitement à long terme Antirétroviraux distribués en officine de ville depuis 1997

17 Les associations d antirétroviraux L un des 4 L un des 2 L un des 6 Zidovudine AZT Fosamprénavir Ténofovir TDF Didanosine ddi Abacavir ABC Lamivudine 3TC Emtricitabine FTC Efavirenz Nevirapine ou Indinavir Lopinavir Saquinavir 1 INTI 1 INTI 1 INNTI ou 1 antiprotéase Combinaisons : Antagonisme AZT / d4t AZT + 3TC = Combivir AZT + 3TC + abacavir = Trizivir (1 cpé 2 fois par jour) Atripla (Gilead, 1 cpé 1 fois par jour) ddc + ddi ou ddc + d4t = pas en association car leurs toxicités se surajoutent 3TC réservé à des traitements qui suppriment la réplication virale au maximum, car rapide émergence de mutants (M184V)

18 Traitement antirétroviral et grossesse séropositivité découverte pendant la grossesse : Le traitement par AZT est débuté au 3 eme trimestre de la grossesse et poursuivi jusqu'à l accouchement Une césarienne peut être envisagée Le nouveau-né est traité pendant 6 semaines par l AZT chez une patiente déjà traitée : traitement antiviral poursuivi tout au long de la grossesse

19 Les recommandations associées à un traitement antirétroviral Confidentialité Interactions médicamenteuses informer le patient de ce risque (attention à l automédication) +++ avec antiprotéases (ritonavir inhibe beaucoup le cytochrome P450) Observance : ++++

20 Difficultés liées aux traitements antirétroviraux patients lourdement traités médicaments nombreux prises multiples et à heures fixes toute la vie nombreux effets secondaires Pour des patients qui sont le plus souvent asymptomatiques, cela est très lourd.

21 Observance du traitement La non-observance (suivi irrégulier ou arrêt du traitement) est à l origine de 50% des échecs thérapeutiques. Risques liés à une mauvaise observance échec virologique (rebond de la charge virale) RESISTANCE (variabilité génétique du VIH + production virale journalière de virus) Inhibition maximale et durable de la réplication du virus = traiter fort Principal frein à une bonne observance = effets secondaires troubles métaboliques : répartition anormale des graisses, diabète, hypercholestérolomie CONSEILS : suivi diététique arrêt du tabac faut-il traiter tôt

22 Traiter tôt ou traiter tard??? POUR Physiopathologie (multiplication +++ pdt phase asymptomatique) Meilleure restauration des défenses immunitaires Meilleure chance d obtenir une charge virale indétectable Diminution de la transmission du VIH Coût * CONTRE Effets des traitements sur la qualité de la vie Multiples effets secondaires : pas tjs réversibles, augmentent au cours des années, csq à long terme non connues Emergence de résistances sous tt Emoussement de l observance au fil des années * Combivir (AZT+3TC) : 2700 Frs pour 1 boite de 60 cpés = 1 mois

23 Les effets secondaires

24 Traitement précoce : Oui car le virus se réplique constamment Mais nombreux effets secondaires = problème de tolérance à long terme Actuellement, traitement mis en place tardivement: Patient symptomatique ou en stade SIDA lymphocytes T CD4 < 350 / mm3 charge virale > copies/ml de plasma

25 Suivi d un traitement antirétroviral Biologiques : nb de CD4 Virologiques : Charge virale (PCR quantitative sur ARN plasmatique) Génotypage (recherche de mutations sur les gènes codant pour la RT et la protéase)

26 Les nouveaux antirétroviraux : inhibiteurs de fusion bloquent interaction CD4/gp120 et empêchent le VIH de pénétrer dans les cellules En début de la phase d'expérimentation CD4 CCR5 Très peu d'entre eux ont été évalués chez l homme

27 Les inhibiteurs de fusion Cible = gp41 (virus) Cible = CCR5 (cellule) Cible = CD4 (cellule) T-20 : injection sous-cutanée, deux fois par jour (forme orale en cours de mise au point) T-20 prescrit en association avec d'autres antirétroviraux dans les profils suivants: * patient de plus de 16 ans * CD4<100mm3 * en situation d'échec ou d'intolérance aux trois autres classes antirétrovirales * pour lesquels il existe au moins un autre médicament antirétroviral potentiellement efficace.

28 VHB Lamivudine (3TC) = Zeffix Inhibe la RT du VHB Peu toxique Pb des résistances Adefovir (ATU) Analogue phosphorylé de l adénosine Actif sur les virus résistants à la lamivudine Pas de résistance à l adéfovir jusqu à présent En cours de développement : Entecavir Emtricitabine (FTC)

29 VHC Interféron α = Introna, Roféron, Viraferon, Laroferon Glycoprotéine produite par lyb et macrophages => stimulation de la réponse immune T cytotoxique Injections SC ou IM Peg-interféronα= Viraferon Peg Interféron combiné à du PEG (polyéthylène glycol) => ½ vie = 40h (au lieu de 3.5h) = 1 inj/sem Injections SC Ribavirine = Rebetol (usage hospitalier) Analogue nucléosidique de la guanosine action au niveau des ARNm viraux Par VO

30 Traitements VHC IFN seul 6 mois = 6% de répondeur IFN seul 1 an = 16% de répondeur IFN + ribavirine 1 an = 41% de répondeur PEG-IFN + ribavirine 1 an = 54% de répondeur (88% avec certains génotypes comme 2 et 3)

31 Médicaments actifs contre les virus herpes La famille des herpesviridae humains comprend 8 virus : le virus herpes simplex de type 1 (HSV 1), responsable de l herpes labial le virus herpes simplex de type 2 (HSV 2), responsable de l herpes génital le virus varicelle-zona (VZV), responsable de la varicelle et du zona le cytomégalovirus (CMV), responsable d infections congénitales le virus Epstein-Barr (EBV), responsable de la mononucléose infectieuse les virus herpes humain de type 6 et 7 (HHV6 et 7), responsables de l exanthème subit du nourrisson le virus herpes humain de type 8 (HHV8), associé à la maladie de Kaposi et à des lymphomes

32 Les infections herpétiques Les recommandations : très contagieuses herpes génital = infection sexuellement transmissible en général bénignes, sauf chez immunodéprimés latence / réactivations réactivations symptomatiques ou asymptomatiques Précautions en terme d hygiène : éviter d embrasser les enfants (herpes labial) risque d encéphalite +++ chez les nouveau-nés éviter les rapports sexuels (herpes génital)

33 Les molécules antiherpétiques et leurs indications Analogues de nucléosides HSV - VZV CMV Aciclovir = Zovirax / prodrogue : Valaciclovir = Zelitrex Penciclovir / prodrogue : Famciclovir = Oravir Ganciclovir = Cymevan / prodrogue : Valganciclovir = Valcyt Analogues de nucléotides Cidofovir = Vistide Analogues de pyrophosphates HSV VZV - CMV Foscarnet = Foscavir

34 Analogues de nucléosides Analogues de nucléotides Analogues de pyrophosphates

35 Les molécules antiherpétiques et leurs indications Aciclovir = ZOVIRAX infections à herpes (orales ou génitales) et varicelle Prodrogues : Valaciclovir = ZELITREX (aciclovir) Famciclovir = ORAVIR (penciclovir) zona prophylaxie des réactivations d herpes génital (meilleure biodisponibilité : 80% versus 20%) Ganciclovir = CYMEVAN Prodrogues : Valganciclovir = VALCYT infections à CMV Cidofovir = VISTIDE rétinites à CMV Foscarnet = FOSCAVIR Cidofovir = VISTIDE infections à virus du groupe herpes résistants aux autres antiviraux

36 Règles d utilisation des antiherpétiques Le traitement antiviral doit être administré au plus tôt Toxicité des antiherpétiques : 0 pour l aciclovir toxicité hématologique du ganciclovir toxicité rénale pour foscarnet et cidofovir + céphalées, troubles digestifs La résistance : traitement arrêté trop tôt ou mal suivi (posologies trop basses) risque de reprise de la multiplication du virus réapparition des signes cliniques émergence d un virus résistant à l antiviral (mutation de la TK pour HSV et VZV ou de UL97 pour CMV) = Nécessité d une bonne observance du traitement (très peu d alternatives thérapeutiques à l aciclovir et ces molécules sont beaucoup plus toxiques)

37 Médicaments actifs contre les virus respiratoires Syndromes et virus respiratoires syndrome fréquent virus rare rhinites Rhinovirus - Coronavirus VRS - parainfluenzae - ADV rhinopharyngite ADV - virus influenzae Coxsackie virus - Echovirus otite moyenne aiguë Rhinovirus - VRS grippe virus influenzae A, B (ou C) laryngotrachéite virus parainfluenzae 1 ou 2 virus influenzae - VRS - ADV bronchite aiguë Rhinovirus ADV - virus influenzae - VRS bronchiolite VRS - virus parainfluenzae 3 virus influenzae - ADV - Rhinovirus pneumonie virus influenzae - ADV VRS - virus parainfluenzae 3

38 Les médicaments actifs sur le virus de la grippe amantadine = Mantadix / rimantadine = Roflual mécanisme d action : amines qui inhibent le canal à proton de la protéine M2 augmentation du ph de la vacuole d endocytose empêche la décapsidation et l infection cellulaire ne sont actifs que sur les virus de la grippe de type A (les plus fréquents) inhibition réversible : l arrêt prématuré du traitement entraîne la réapparition des symptômes effets secondaires fréquents, surtout avec l amantadine (insomnie, nervosité) ; réversibles inhibiteurs de la neuraminidase : zanamivir = Relenza (spray), oseltamivir = Tamiflu (VO) mécanisme d action : inhibition de l action de la NA pour la libération des particules virales néoformées actifs sur les virus de type A et de type B adulte et l enfant de plus de 12 ans le traitement doit être commencé dans les 48 heures qui suivent l apparition des symptômes

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40 Les médicaments actifs sur le VRS ribavirine = Virazole (usage hospitalier) mécanisme d action : analogue nucléosidique de la guanosine action au niveau des ARNm viraux aussi actif sur : VHC, adénovirus, virus influenzae A ou B, virus parainfluenzae, virus des oreillons, virus de la rougeole, fièvre de Lassa réservée aux sujets à risques : bronchiolite à VRS chez l enfant et l adulte immunodéprimé

41 Les antiviraux en cours de développement Fomiversen = Vitravene oligonucléotide antisens, contre CMV Docosanol (alcool) : active sur HSV (action locale, herpes labial) molécule transformée dans la cellule, inhibe fusion entre enveloppe du virus et membrane cellulaire Imiquimod = Aldara pour papillomatose génitale immunomodulateur Stimulation de la synthèse d IFN et d interleukines (Il 12) Cidofovir pour papillomatose laryngée ou génitale Pléconaril Lobucavir