Lecture Critique et Analyse d Articles. Plan de la Présentation. Lecture Rapide : Titre

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1 Lecture Critique et Analyse d Articles Étude randomisée en double aveugle comparant la cibenzoline et le disopyramide dans la prévention de récidives de tachyarythmies atriales Dr Roch Giorgi. LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Marseille, France. Pr Jean-Claude Deharo. Département de Cardiologie, Hôpital de la Timone, Marseille, France. Plan de la Présentation Lecture rapide Titre Forme Objectif Réponse à l objectif Références La méthode Quelle méthode choisir? Quelle méthode a été choisie? Les questions posées Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 2 Lecture Rapide : Titre Titre randomisation comparative double aveugle Étude randomisée en double aveugle comparant la cibenzoline et le disopyramide dans la prévention de récidives de tachyarythmies atriales Prévention de récidives troubles du rythme auriculaire cibenzoline disopyramide Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 3 1

2 Lecture Rapide : Forme Titre : Informatif Forme Introduction Matériels et Méthodes Résultats Discussion Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 4 Lecture Rapide : Objectif Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif Où? Dernière phrase de l introduction Quoi? comparer l efficacité clinique et la tolérance d un traitement per os de disopyramide ou de cibenzoline dans la prévention de récidives d arythmies auriculaires sur une durée de 6 mois. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 5 Lecture Rapide : Résultats Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique Résultats Où? Première phrase de la discussion Généralités Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 6 2

3 Lecture Rapide : Résultats Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique Résultats Où? Quatrième phrase de la discussion Quoi? Dans notre travail, qui est la seule étude comparant cibenzoline et disopyramide, il n est pas trouvé de différence significative d efficacité à 6 mois de suivi entre les deux antiarythmiques chez 60 patients ayant principalement comme trouble du rythme une fibrillation auriculaire. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 7 Lecture Rapide : Références Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Efficacité thérapeutique Circulation Résultats : Pas de différence significative d efficacité N Engl J Med Références Scientifiques Ann Cardiol Angeiol Internationales Nationales Accessibles Contexte Récentes Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 8 Lecture Rapide Titre : Informatif Forme : IMRD Objectif : Où : Dernière phrase de l introduction Quoi : Efficacité thérapeutique Résultats : Où : Quatrième phrase de la discussion Quoi : Pas de différence significative d efficacité Références : scientifiques, internationalesnationales, accessibles, contextuelles, récentes Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 9 3

4 Quelle Méthode Choisir Ayant eu connaissance de l objectif des auteurs Que choisiriez-vous comme Population à étudier Type d étude à utiliser Essai clinique contrôlé Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 10 Quelle Méthode a été Choisie Etude d évaluation d un test de dépistage ou diagnostique Etude Epidémiologique Lecture Critique Et. Transversale ou Et. de prévalence Etude Descriptive Et. Longitudinale ou Et. d incidence ou Et. de Cohorte ou Et. de «survie» non comparative Etude Explicative Lien facteur / phénomène de Santé non Etude Etiologique Etude analytique Facteur maîtrisé oui Etude Expérimentale Essai clinique contrôlé Etude prospective comparative Exposé-non exposé ou Cohorte Etude rétrospective comparative Cas-témoins Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 11 Réponses et Commentaires aux Questions Posées 1. Rédiger le résumé de cet article (250 mots maximum). 2. Identifier la question étudiée. 3. Caractériser la population des patients à laquelle s appliquent les résultats. 4. D après vous, quel est le point méthodologique qui peut expliquer le fait que la liste des critères d inclusion soit si longue? 5. Le schéma d étude est-il adéquat pour fournir une réponse à la question posée? 6. Discuter la taille des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l article. 7. Analyser la technique de randomisation. 8. Discuter l intérêt du double placebo. 9. Discuter la nature et la précision du critère de jugement principal. 10. Vérifier le respect des règles d éthique. 11. Analyser la présentation des tableaux. Quelle figure fait défaut? 12. Relever les biais et les limites qui ont été discutés. Rechercher d autres biais éventuels non pris en compte dans la discussion. 13. Discuter la signification clinique des résultats. 14. Les conclusions énoncées par les auteurs sont-elles justifiée? Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 12 4

5 1. Le Résumé Élément II Élément II : l objectif principal de l étude Proposition pour le résumé Objectif Comparer l efficacité clinique et la tolérance d un traitement per os de disopyramide (D) ou de cibenzoline (C) dans la prévention de récidives d arythmies auriculaires. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Le Résumé Élément III Élément III : le schéma d étude Proposition pour le résumé Méthodes Essai randomisé, multicentrique, Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Le Résumé Élément IV Élément IV : la population prévue Proposition pour le résumé incluant des patients âgés de 18 ans ou plus, en rythme sinusal, ayant un antécédent d arythmie atriale symptomatique et documentée. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 15 5

6 1. Le Résumé Élément V Élément V : les mesures principales Proposition pour le résumé Les patients étaient randomisés dans le groupe C (130 mg de C et placebo de D) ou dans le groupe D (250 mg de D et placebo de C). L efficacité était déterminée sur l absence de récidive d une arythmie atriale soutenue à l électrocardiogramme de repos ou sur l enregistrement Holter-ECG. Les effets indésirables était évalués par une grille fermée. Les patients était suivis à 3 et 6 mois et en cas de symptômes évocateurs de récidive. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Le Résumé Élément VI Élément VI : la population sélectionnée Proposition pour le résumé Résultats Soixante patients ont été répartis dans le groupes C (n = 31) ou D (n = 29) ; 3 patients ont été perdus de vue. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Le Résumé Élément VII Élément VII : les résultats principaux Proposition pour le résumé Dans le groupe C et D, respectivement : le taux de récidive était de 52 % et de 38 % ; la probabilité d absence de récidive à 6 mois était de 36 ± 11 % et de 55 ± 10 % (p = NS). La survenue d un effet indésirable était plus de trois fois supérieure dans le groupe D que C (p = 0,009). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 18 6

7 1. Le Résumé Élément VIII Élément VIII : la conclusion principale Proposition pour le résumé Conclusion La cibenzoline n est pas plus efficace que le disopyramide mais a une meilleur tolérance. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée La Question Étudiée Comparer l efficacité clinique et la tolérance d un traitement per os de disopyramide ou de cibenzoline dans la prévention de récidives d arythmies auriculaires sur une durée de 6 mois. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée La Population d Étude (1) Population cible Motive au départ l organisation de l étude Celle à laquelle on souhaite a priori pouvoir étendre les résultats Population source Celle d où l échantillon étudié est extrait Extrapolation des résultats obtenus sur l échantillon À la population source À la population cible Possibilités de biais! Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 21 7

8 3. La Population d Étude (2) Définie par les critères d inclusion et de non inclusion Sujets âgés de plus de 18 ans, ayant un antécédent d arythmie atriale symptomatique et documentée à l électrocardiogramme (fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie atriale) soit permanente et réduite, soit paroxystique de moins de trois mois, en rythme sinusal, ayant une fraction de raccourcissement échographique supérieure à 20 %, stade I ou II de la classification NYHA, non traités par un antiarythmique de classe I, III ou IV (depuis moins de 5 demi-vies ou moins de 3 mois pour l amiodarone). Absence d infarctus du myocarde récent (< 3 mois), de trouble conductif auriculoventriculaire (BAV II ou III), de dysfonction sinusale, de trouble de conduction intraventriculaire (bloc bi- ou trifasciculaire, bloc de branche gauche complet), de glaucome à angle fermé, d adénome prostatique, d insuffisance rénale (créatininémie > 150 mmol/l). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Longueur Liste Critères d Inclusion (1) Indications Contre-indications Indications Contre-indications Clause d ambivalence Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Longueur Liste Critères d Inclusion (2) Tous ces critères sont en fait des contre-indications à l un ou l autre des antiarythmiques. Tout patient inclus dans l essai doit pouvoir recevoir indifféremment l un ou l autre des traitements que le hasard lui assignera. Il ne doit comporter aucune contre-indication à l un ou l autre des antiarythmiques afin de respecter la clause d ambivalence. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 24 8

9 5. Schéma d Étude et Question Posée (1) La question posée Schéma d étude Comparative Randomisée Multicentrique En double aveugle Deux groupes parallèles Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Schéma d Étude et Question Posée (2) Population Randomisation Évolution naturelle Effet Traitement A Traitement A Traitement B Évolution naturelle Effet Traitement B Fin de l étude Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Schéma d Étude et Question Posée (3) Il s agit d une étude comparative, randomisée, multicentrique, en double aveugle, sur deux groupes parallèles ce qui est adapté pour étudier le rapport efficacité / sécurité d emploi. La notion d étude prospective n est pas spécifiquement précisée. Cependant la randomisation avant traitement impose de manière implicite un suivi prospectif. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 27 9

10 6. Taille des Effectifs Étudiés Cohérence (1) ANAES, Nombre minimum de sujets à inclure pour pouvoir mettre en évidence une différence (si elle existe) avec une puissance suffisante Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Taille des Effectifs Étudiés Cohérence (2) C L I N I Q U E S T A T I S T I Q U E Bénéfice clinique minimal intéressant Variabilité du critère de jugement Nombre de Sujets Nécessaire Risque de première espèce α Puissance du test : 1 - β Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Taille des Effectifs Étudiés Cohérence (3) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 30 10

11 6. Taille des Effectifs Étudiés Cohérence (4) Analyse En intention de traiter Porte sur tous les sujets inclus, même si il y a eu des écarts au protocole La seule non biaisée C est l analyse principale Per protocole Porte sur les seuls patients n ayant pas fait d écart majeur au protocole Potentiellement biaisée Ne peut pas être considérée comme étant l analyse principale Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Taille des Effectifs Étudiés Cohérence (5) La section «Méthodes» ne comporte pas d informations concernant le calcul d un nombre de sujets à inclure, ce qui est un préalable à la réalisation d un essai thérapeutique afin de garantir une puissance nécessaire. Le choix des effectifs a donc été uniquement pragmatique en fonction des possibilités de recrutement, sans définir, entre autre, un bénéfice clinique minimal attendu et une puissance suffisante. Au total, 31 patients ont été inclus dans le groupe C et 29 dans le groupe D. Les effectifs sont identifiables et stables depuis l inclusion jusqu à l analyse. L analyse porte bien sur l ensemble des patients inclus (analyse réalisée en intention de traiter). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Technique de Randomisation (1) Population Randomisation Randomisation Répartition aléatoire des facteurs mesurables et non mesurables dans les deux groupes Traitement A Traitement B Stratifiée Détails de l inclusion Centralisée Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 33 11

12 7. Technique de Randomisation (2) Elle n est pas clairement décrite : est-elle stratifiée sur les centres, ce qui permet de réduire la variabilité liée au centre (le nombre de centre n est d ailleurs pas précisé) ; il n y a pas d information concernant le nombre de patients recrutés par centres et par groupes ; est-elle centralisée, ce qui optimise la coordination de l étude. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Intérêt du Double Placebo (1) Apparence identique Double Placebo Placebo de D D actif C actif Placebo de C Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Intérêt du Double Placebo (2) La comparaison de deux traitements actifs nécessite que l'apparence des 2 traitements soit absolument identique afin de respecter le caractère double aveugle garantissant la comparabilité des groupes au long de l'étude et l'indépendance du jugement. Ceci n'est pas toujours possible et nécessite la réalisation de placebo identiques à chacun des 2 traitements. Dans ce cas, l aspect des comprimés de C et de D doit être différent ce qui impose ce double placebo. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 36 12

13 9. Critère Jugement Principal (1) Caractéristiques Fixé a priori Fonction de l objectif principal Étude bâtie autour de lui Permet de déterminer le nombre de sujets nécessaire Analyse faite autour de lui Doit présenter des qualités métrologiques importantes Fiable Reproductible Sensible Spécifique Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Critère Jugement Principal (2) Critères de jugements secondaires En nombre limité Apprécient les autres effets du traitement Permettent d exprimer les conclusions sous forme d hypothèses (puissance statistique?) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Critère Jugement Principal (3) Critère de jugement principal : absence de récidive documentée d une arythmie atriale soutenue (> 60 s) à l électrocardiogramme de repos ou sur l enregistrement Holter-ECG. Il s agit d un critère objectif et bien défini. Se pose cependant le problème de la réalisation de l ECG en lui-même (y a t-il un protocole de réalisation de l examen?) et le problème des faux négatifs puisque le critère sera mesuré uniquement lors des consultations prévues ou des consultations motivées pour suspicion de récidive. Certains patients pourront présenter une arythmie atriale asymptomatique et ne seront pas détectés. Il y a donc un risque de biais de détection (qui est un biais de classement). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 39 13

14 10. Règles Éthique (1) Les recherches biomédicales en France Code éthique Cadre législatif Protection des personnes Rôle des Comité de Protection des Personnes (anciennement appelés Comité Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à des Recherches Biomédicales) Information / Consentement des personnes Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Règles Éthique (2) Le recueil du consentement éclairé écrit fait partie des critères d inclusion. Le protocole a été approuvé par un Comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Tableaux et Figures (1) Lisibles Titres explicites sur leur contenu et l étude Appel à bon escient dans le texte Information apportée utile Commentés succinctement dans le texte Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 42 14

15 11. Tableaux et Figures (2) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Tableaux et Figures (3) Ordinogramme CONSORT (traduction Française) Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Tableaux et Figures (4) Le titre des tableaux n est pas toujours précis. Notamment, dans le titre du Tableau I il pourrait être précisé qu il s agit des caractéristiques des patients au moment de l inclusion. Ils sont utiles et cohérents avec le texte. Les résultats quantitatifs sont donnés avec un indice de précision. Il faudrait donner les valeurs calculées de «p» plutôt que de mettre «NS». Il manque une figure telle que le diagramme proposé par le CONSORT statement permettant de retrouver clairement, à chaque étape de l étude (recrutement des patients, inclusion, randomisation, suivi, analyse), l information concernant les effectifs étudiés. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 45 15

16 12. Biais et Limites (1) Biais de Sélection Résultent de la façon dont l échantillon est choisi au sein de la population Biais de Classement Résultent d erreurs de mesure systématique Biais de Confusion Résultent de l influence de tiers facteurs sur l association entre un facteur étudié et la variable d intérêt Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Biais et Limites (2) Biais de sélection : il ne semble pas y en avoir. les critères d inclusion et les critères de non-inclusions sont objectifs et bien définis ce qui limite ce type de biais ; la randomisation a constitué 2 groupes qui ne différent de manière statistique que sur la largeur du QRS. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Biais et Limites (3) Biais de classement : la modalité de mesure du critère de jugement principal fait que ne seront détectées que les arythmies auriculaires symptomatiques. Il peut donc y avoir des faux négatifs. De même, l absence de protocolisation de réalisation d un ECG peut conduire à des biais dans la mesure réalisée, et donc des biais de classement. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 48 16

17 12. Biais et Limites (4) Biais de confusion : il ne semble pas y en avoir. Cependant, l analyse de l effet des traitements pour le critère de jugement principal aurait pu être ajustée sur d autres facteurs (notamment le type d arythmie) afin de rechercher puis de prendre en compte d éventuels facteurs de confusion. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Biais et Limites (5) Limite de l étude : il n y a pas eu de calcul a priori du nombre de sujets à inclure. Les effectifs sont relativement faibles ce qui peut entraîner une faible puissance du test statistique de comparaison de l effet des traitements (la puissance de ce test n est d ailleurs pas donnée par les auteurs). Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Signification Clinique (1) - 14 % Concernant l efficacité : le risque absolu de récidive sous disopyramide est diminué de 14 %, ce qui pourrait être cliniquement intéressant mais qui n est pas confirmé de manière statistique (cette réduction peut résulter d une simple fluctuation d échantillonnage). Le nombre nécessaire de sujets à traiter par D pour une éviter une récidive n est pas donné. Seules des conclusions statistiques sont données concernant le délai moyen de récidive dans chaque groupe (l indicateur différence des moyennes du délai de récidive aurait été plus pertinent) et la probabilité d absence de récidive à 6 mois dans chaque groupe. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 51 17

18 13. Signification Clinique (2) Remarque : Nombre nécessaire de sujets à traiter Nombre moyen de sujets qu il faudrait traiter pour éviter 1 résultat défavorable supplémentaire Matérialise «l'effort» qui doit être dépensé pour obtenir 1 succès thérapeutique Égal à l'inverse de la différence des risques Interprétation 1 = 7,1 8 0,38 0,52 Il faut traiter en moyenne 8 patients par disopyramide pour éviter une récidive à 6 mois Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Signification Clinique (3) 32 % % Concernant la tolérance : il faut distinguer la fréquence totale d effets indésirables : la cibenzoline diminue le risque absolu d effets indésirables de 32 % ce qui est cliniquement intéressant (ou le risque total d effets indésirables liés à la disopyramide est multiplié par plus de 3) ; la fréquence des effets indésirables ayant nécessité l arrêt du traitement : la cibenzoline diminue le risque absolu d effets indésirables nécessitant l arrêt du traitement de 15 %. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée Conclusions (1) Résultats significatifs Confronter les connaissances antérieures et le degré de signification p La différence est-elle observée par hasard? Y a-t-il un biais? La différence est-elle réellement un effet du traitement? Résultats non significatifs Ne conclu pas à l égalité des effets testés Quelle est la puissance du test (1 - β)? Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 54 18

19 14. Conclusions (2) Cette étude n a pas démontré que les traitements étudiés étaient comparables en terme d efficacité. Le test statistique de comparaison de l efficacité des traitements peut être non significatif par manque de puissance et non pas par équivalence d efficacité. La cibenzoline diminue effectivement la fréquence totale d effets indésirables comparativement au disopyramide qui a des effets anticholinergiques. Cependant, le résultat portant sur le critère principale n étant pas significatif, ce résultat portant sur un critère secondaire n a pas beaucoup d intérêt. Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 55 Lecture Critique et Analyse d Articles L essai clinique contrôlé Étude randomisée en double aveugle comparant la cibenzoline et le disopyramide dans la prévention de récidives de tachyarythmies atriales Musique «Wild and Peaceful» INCOGNITO Roch Giorgi, LERTIM, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée 56 19