Distribu(on du débit cardiaque au cours d un exercice intense

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1 Distribu(on du débit cardiaque au cours d un exercice intense Organes Au repos Effort intense Cerveau 13 % 3 % Muscles 21 % 88 % Reins 19 % 1 % Cœur 4 % 4 % Autres 22 % 4 % Débit cardiaque 5,8 l/min 25,6 l/min

2 Energé(que cardiaque Le muscle cardiaque u(lise 1 mm ATP par seconde Son stock d ATP ne lui permet que 3 baqements Plus de 90% énergie provient de la CRM Le volume mitochondrial représente 30% du volume cellulaire Plus de 90% de l énergie est produite sous forme de créa(ne phosphate Au cours d un exercice intense, le cœur u(lise plus de 90% de ses capacités oxyda(ves Le cœur a besoin d un système efficace de transfert d énergie

3 Substrats énergé(ques cardiaques (% sur 24h) Glucose Autres AGL Acides aminés Lactate Pyruvate 60 % à par(r des acides gras 30 % à par(r du glucose 10 % à par(r des autres substrats

4 Voies de produc(on de l ATP 1 - Voie de la CPK ATP ADP CPK-2 Créatine Créatine-P CYTOSOL Membrane externe CPK-8 Créatine + ATP ADP + Créatine-P Membrane interne ATP/ADP translocase MATRICE MITOCHONDRIALE ATP ADP

5 2 - Catabolisme du glucose Glycolyse : Produc(on d énergie anaérobie Oxyda(on du pyruvate : Produc(on d énergie aérobie Glycérol Acides aminés GLUCOSE GLYCOLYSE Pyruvate PDH Acétyl-CoA ADP ATP LACTATE Cytosol Mitochondrie Acides aminés CYCLE DU CITRATE ADP ATP CO 2 NADH + H + FADH 2 CRM ADP ATP H 2 O O 2

6 Transport transmembranaire du glucose GLUCOSE GLUT4 INSULINE GLUT1 IRS1 P P P P P P GLUT4 Vesicule PKB

7 Entrée et catabolisme des AGNE AG Albumine AG AG Espace interstitiel AG AG FAT Cytoplasme AG CoA-SH AG CoA-SH CoA-SH Acyl-CoA AG Interactions avec protéines Oxydation synthèse lipides complexes Autres actions

8 Catabolisme des AG dans les tissus utilisateurs Cytoplasme Mitochondrie AMP + 2Pi Acides gras Acyl-CoA T Acyl-CoA ATP Activation Acétyl CoA β-oxydation Cycle de Krebs Chaîne respiratoire ATP

9 FORMATION / TRANSFERT DE L ACYL-CoA dans la MITOCHONDRIE Malonyl-CoA AMP + 2 Pi Acyl-CoA ATP AG + CoA-SH MME CAT I E1 Cytosol CoA-SH Acyl-carnitine Carnitine Acyl-CoA MMI T CAT II Matrice mitochondriale Acyl-carnitine Carnitine CoA-SH Acyl-CoA β-oxydation E1 : AcylCoA Synthétase ou acyl thiokinase T : Translocase CAT : Carnitine Acyl Transférase (I et II)

10 LA SPIRALE DE LYNEN Acyl (2n) CoA Acétyl-CoA CoA-SH Acétyl-CoA Acyl (2n-2) CoA Acyl (2n-4) CoA FADH 2 NADH + H + FADH 2 NADH + H + Pour chaque tour : 1 FADH 2 1 NADH + H + 1 Acétyl-CoA CoA-SH Acétyl-CoA Acétyl-CoA FADH 2 NADH + H + Pour le dernier tour : 1 FADH 2 1 NADH + H + 2 Acétyl-CoA CoA-SH

11 Le complexe Pyruvate Déshydrogénase Glycogène / Glucose / Lactate Acides aminés / autres PDH ATP ADP P PDH Pyruvate H 3 C C O COO (ac(ve) Pi CoA SH (inac(ve) CO 2 CH 3 CO S CoA Acétyl CoA Acides gras NAD + NADH + H +

12 Le cycle de Randle Le cycle : processus métabolique impliquant le glucose et les acides gras pour les substrats. Rôle dans l'explica(on de diabète de type 2 et de la résistance à l'insuline? Le mécanisme : Implique malonyl CoA et son inhibi(on de CAT / CPT1 L'oxyda(on du glucose produit de citrate acétyl CoA malonyl CoA par ACC Malonyl CoA inhibe CAT / CPT1 inhibi(on oxyda(on des acides gras à travers le malonyl CoA, qui peut ensuite être u(lisé comme substrat pour la synthèse des acides gras.

13 Glucose Glut4 Le cycle de Randle AGL Glc 6 P PFK 1 Malonyl CoA ACC FAS TG Fructose 1 6 P 2 Acétyl CoA Acyl CoA Pyruvate ATP ACL Citrate CPT 1 Pyruvate PDH Oxyda(on du glucose Citrate Acétyl CoA CK CO 2 O 2 β oxyda(on ATP Acyl CoA

14 CYCLE DU CITRATE PYRUVATE Acétyl-CoA OXALOACETATE CS ATP, NADH Citrate, succinyl-coa NAD + / ADP MALATE FADH2 GTP SUCCINYL-CoA NAD + αcg / ADP NADH CITRATE ISOCITRATE IDH ATP, NADH NAD + ATP, NADH succinyl-coa α-cetoglutarate CS : Citrate Synthase IDH : Isocitrate déshydrogénase αcg : α-cétoglutarate déshydrogénase

15 CRM / ATPsynthase II NAD+ FADH2 ADP NADH + H+ succinate fumarate ATPsynthase Canal H+ ATP Les protons H+ expulsés dans l espace inter membranaire suite au gradient généré retournent dans la matrice en passant par le canal H+ de l ATP synthétase Mise en place du gradient électrochimique

16 BILAN ENERGETIQUE Glycolyse en anaérobiose (cytosol) 1 GLUCOSE 2 LACTATE ΔG = - 47 Kcal/mol 2 ATP utilisés Glucose Glucose 6-P Fructose 6-P Fructose 1,6 di-p 4 ATP produits 1,3 di-pg 3-P glycérate PEP Pyruvate BILAN NET : PRODUCTION DE 2 ATP Rendement : * 100 = 31 % 7,3 * 2 47

17 BILAN ENERGETIQUE Glycolyse en aérobiose (cytosol + mitochondrie) 1 GLUCOSE CO H 2 O ΔG = Kcal/mol ATP produits/mol de Glucose PO au niveau du GLUCOSE GLYCOLYSE 4 ATP CYCLE DE KREBS 2 ATP ATP consommés/mol de Glucose Glucose Glucose 6-P F 6-P F 1,6 di-p Oxydation des CoEnzymes réduits GLYCOLYSE 2 NADH A partir de 2 Pyruvates Formation Acétyl CoA (PDH) CYCLE DE KREBS 2 NADH 6 NADH 2 FADH 2

18 BILAN ENERGETIQUE Glycolyse en aérobiose (cytosol + mitochondrie) 1 GLUCOSE CO H 2 O ΔG = Kcal/mol ATP produits/mol de Glucose ATP consommés/mol de Glucose Soit : 10 NADH 30 ATP 2 FADH2 4 ATP 40 ATP Soit : - 2 ATP BILAN THEORIQUE DE LA GLYCOLYSE AEROBIE : 38 ATP par mol de glucose Rendement : * 100 = 40 % 38 * 7,3 686

19 BILAN ENERGETIQUE β-oxydation DES ACIDES GRAS (mitochondrie) 1 Acide gras (2n C) n moles d Acétyl CoA (n 1) tours d hélice n Acétyl CoA n * 12 ATP (n-1) FADH 2 (n-1) * 2 ATP (n-1) NADH (n-1) * 3 ATP Activation initiale : - 2 liaisons à haut potentiel énergétique (ATP AMP + 2 Pi) BILAN ENERGETIQUE : (17n - 7) ATP /mol acides gras (2n atomes de C) Acide Palmitique (16 C) + 23 O 2 16 CO H 2 0 ΔG = Kcal/mol Nombre d ATP : 129 * 7,3 (17*8 7) = 129 ATP Rendement : * 100 = 40 % 2340

20 Rela(on entre travail et consomma(on d'oxygène 8 QO 2 (µmole/min) Contrac(lité (x10 4 / min)

21

22 Organisa(on des mitochondries mitochondries mitochondries axoneme flagelle myofibrilles GouQes lipidique myofibrilles Muscle cardiaque Flagelle spermatozoïde

23 La mitochondrie : carrefour de la vie de la cellule Régula(on du ph Homéostasie ionique Ca ++ H + K + Produc(on de ROS (CRM) Produc(on d énergie (ATPsynthase) Thermogenèse (UCP 1)

24 LE METABOLISME CARDIAQUE Le cœur contient environ 3 mg d ATP / g de tissu + pool de créatine phosphate Réserve d énergie pour 50 à 75 battements cardiaques chez l adulte Nécessité d un réapprovisionnement permanent des stocks d ATP A court terme contraction ATP ADP + Pi + énergie libre CPK Créatine phosphate + ADP ATP + créatine ADP + ADP AK ATP + AMP CPK = créa(ne phosphokinase AK = Adenylate kinase

25 Circuit cardiaque de l énergie Créatine + ATP CPK Créatine-P + ADP ADP ATP Cr-P Transfert énergie Cr-P ATP CPK ADP Cr Transfert signal Cr ADP myofilaments ATPsynthase ATP/ADP translocase CPK

26 Cycle bioénergé(que cardiaque Transfert des ~Pi Travail Oxygène Substrats ATP Transfert du signal Utilisation ATP Signal ATP Exitabilité membranaire Signalisation Expression de gènes

27 Circuit cardiaque de l énergie Créatine + ATP CPK Créatine-P + ADP Transfert signal ADP H + H + ATP Cr-P ADP Cr-P ADP Cr-P ADP CPK ADP Cr ATP Cr ATP Cr ATP Transfert énergie myofilaments ATPsynthase ATP/ADP translocase CPK

28 A long terme LE METABOLISME CARDIAQUE EXERCICE MUSCULAIRE REPOS AGL 20 % AGL % ATP ATP GLUCOSE 10 % LACTATE 60 % GLUCOSE 30 % LACTATE 10 %

29 Lactate Glucose Glut4 Cœur normal (en aérobie) AGL Glc 6 P Glycogène PFK 1 Fructose 1 6 P ATP LDH Pyruvate Citrate Synthèse protéique Acyl CoA CPT 1 Citrate Pyruvate PDH Acétyl CoA β oxyda(on Acyl CoA CK CO 2 O 2 ATP Adapté de Foretz, et al Med Sci22:381, 2006

30 γ : Site allostérique (AMP) β : Site régulateur α : Site cataly(que Activation de l AMPK ATP AK Ischémie / hypoxie / déficit glucose ADP + ADP ATP Exercice physique γ AMP γ AMP β α β α ADP Pi H 2 O Ptase γ β α P AMP ATP ADP γ β LKB1 AMP α P AMPK active anabolisme ATP catabolisme ADP

31 Glucose insulin Apport glucidique AGL Glut4 Glc 6 P PFK 1 Fructose 1 6 P malonyl CoA Acyl CoA ATP ACC Pyruvate Citrate Acétyl CoA CPT 1 Pyruvate PDH Oxyda(on du glucose Citrate Acétyl CoA CK CO 2 O 2 β oxyda(on ATP Acyl CoA

32 Apport glucidique L AMPK ac(vée : augmente la quan(té de transporteur GLUT4 à la membrane diminue la synthèse de glycogène par l inhibi(on de la GS ac(va(on PK et GP augmente la glycolyse en augmentant concentra(on en F 2,6 dip

33 Glucose Glut1 A jeûn ou apport lipidique AGL Glc 6 P PFK 1 Glycogène AMPK Fructose 1 6 P malonyl CoA Acyl CoA ATP ACC MDC Pyruvate Citrate Acétyl CoA CPT 1 Citrate Pyruvate PDH Acétyl CoA β oxyda(on Acyl CoA CK CO 2 O 2 ATP

34 A jeûn ou apport lipidique L AMPK ac(vée : Réprime l ac(vité ACC / ac(ve la MCD blocage lipogenèse Favorise la lypolyse

35 Effets de l'ampk sur l'u(lisa(on de substrats énergé(ques myocardiques AMPK ac(ve la produc(on de l'énergie : Glycolyse transloca(on / réten(on (GLUT4) à la membrane plasmique. Oxyda(on des AG augmenta(on recrutement LPL transloca(on / réten(on (FAT/CD36) à la membrane plasmique. capta(on des AG AGL Glucose AMPK inhibe la voies consomma(on d En synthèse de glycogène synthèse des TG synthèse protéique La fonc(on de l AMPK est de restaurer le niveau d'atp intracardiomyocite

36 Glucose Cœr ischémique AGL Glut4 Glc 6 P PFK 1 Glycogène F 2 6 P PFK 2 AMPK Fructose 1 6 P Pyruvate ATP H + H+ H H + + H + H Lactate + Synthèse protéique AMP ATP Acyl CoA Pyruvate PDH Oxyda(on du glucose Acétyl CoA β oxyda(on Acyl CoA CO 2 CK

37 Glucose Glut4 Cœur en reperfusion AGL Glc 6 P PFK 1 Fructose 1 6 P ATP Pyruvate Citrate AMPK malonyl CoA ACC MDC Acétyl CoA Acyl CoA CPT 1 Pyruvate PDH Oxyda(on du glucose Citrate Acétyl CoA CK CO 2 O 2 β oxyda(on ATP Acyl CoA