L hyper stimulation ovarienne

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1 L hyper stimulation ovarienne Aspects Pratiques SRMGO 28 MARS 2009 Dr Bennis, Dr Berranoun, Dr Ouajou, Dr Jennan

2 Introduction Le syndrome d hyper stimulations ovariennes (SHSO) en augmentation depuis l usage des analogues, banalisation de la PMA Situation grave, médecin désemparé, recommandations Complication potentiellement létale Cause direct: par collapsus, ou accidents thrombo-embolique Cause indirect liée aux Gross. multiples: (infection, toxémie, hémorragies) Iatrogène sur le plan légal, manipulation inadéquate des gonadotrophines Évitable Les mesures préventives sont bien codifiées

3 Évolution des Tendances l hyper stimulation contrôlée «années Avènement des Analogues 80» Attitude volontariste, plus de foll plus de succès Inflation des HSO et des Grss multiples (Cortège de complications) en particulier la gde prématurité Soft Stimulation ou le retour à la raison * Objectif : 6 à 8 Follicules, Baisse notable des HSO à 4 Embryons de ht grade, choix confortable avt transf Politique du SET (SW, Be) dès 1998 Pression du législateur transfert de l embryon unique Réduire l incidence des HSO et des Gr. Multiples sans compromettre les résultats (taux naissance)

4 La Genèse de l HSO Le seuil de sensibilité ovarienne est variable (âge, pds, Hrm) Le choix de la doses d induction empirique Dose d induction > seuil de sensibilité : recrutement massif de follicules hcg Une synthèse accrue (niv follicules) R-Lh : sensibilité des ovaires à l hcg +++ VEGF: à l origine de la pathogénie R-Lh (vascular endothelium factor ) L Hcg est le facteur déterminant Luteinisation massive des cell granulosa (détonateur) Activation de VEGF GF E V

5 La Genèse de l HSO Le seuil de sensibilité ovarienne est variable Le choix de la doses d induction empirique (âge, pds, Hrm) Dose > seuil de sensibilité : recrutement massif de follicules hcg Une synthèse accrue (niv follicules) R-Lh : sensibilité des ovaires à l hcg +++ VEGF (vascular endothelium factor ) R-Lh L hcg reste le facteur déterminant Luteinisation massive des cell granulosa (détonateur) Activation de VEGF à l origine de la pathogénie GF E V

6 La Genèse de l HSO Le seuil de sensibilité ovarienne est variable Le choix de la doses d induction empirique (âge, pds, Hrm) Dose > seuil de sensibilité : recrutement massif de follicules hcg Une synthèse accrue (niv follicules) R-Lh : sensibilité des ovaires à l hcg +++ VEGF (vascular endothelium factor ) R-Lh L hcg reste le facteur déterminant Luteinisation massive des cell granulosa (détonateur) Activation de VEGF à l origine de la pathogénie Perméabilité capillaire Formation d un 3ème secteur GF E V

7 Physiopathologie FSH +++ Synthèse R-LH et VEGF Hcg +++ Cell Granulosa VEGF Perméabilité capillaire

8 Physiopathologie FSH +++ Synthèse R-LH et VEGF Hcg +++ Hypovolémie Cell Granulosa VEGF Perméabilité capillaire 3ème secteur Syst R.Angiotensine Aldosterone et ADH Extravasation Liquide riche en proteines Entretenir les épanchements Oligurie

9 Signes de gravité Doivent motiver une hospitalisation Augmentation brutale du poids Ascite avec distension abdom, Dyspnée ou tachycardie Diminution de la diurèse < 500 ml / 24h Ovaires > 12 cm Hémo concentration:ht >45%, leuco> Désordre ionique: hypo Na+ hyper K+ Forme Critique L élévation de la Créatinine et enzym Hép Ht > 55%, leucocytes > 25000

10 Tableau Clinique L épanchement Un synd sub occlusif: nausée et vomissement Une dyspnée et tachycardie ( épanchement pleural ou péricardique) L hypo volemie va induire Une Insuffisance rénale fonctionnelle Une Oligurie (aldostérone, ADH) L évolution habituelle l hypotension, détresse resp,.voire collapsus l insuffisance rénale l hémo concentration puis thrombose (Mbre sup, ou cérébrale ) Torsion de l ovaire (rare) Hémorragie par rupture KO s

11 Classification NCCWCH 2004 Intègre des marqueurs biologiques Golan 1989 Grade 1 Distension abdominale Grade 2 Nausées, vomissements Grade 3 Ascite à l échographie Ovaires entre 8 et 12cm Grade 4 Ascite clinique et hydrothorax Ovaires > 12 cm Minime Météorisme, douleur moyenne ETG : Ovaires < 8 cm, Modérée Nausées, vomissements, Ascite à l échographie Ovaires 8-12 cm, Ht < 45%, GB < Sévère Ascite clinique +hydrothorax Ovaires > 12cm, Ht > 45 %. GB> 15000, Grade 5 Ascite sous tension, dyspnée, Diminution de la fonction rénale Hémoconcentration Troubles ioniques et Anomalies de coagulation.. Critique Ascite sous tension, dyspnée, Insuff rénale, oligurie, Élévation Créat et Transaminases Ht >55%, GB > 25000, Risque Thrombose+++

12 Prise en charge

13 Formes mineures Minime Météorisme, douleur moyenne ETG : Ovaires < 8 cm, Peuvent être suivies en ambulatoire Repos, tt en évitant l alitement légère restriction hydrique Antispasmodiques, antiémétiques Anticoagulants à dose iso, systématique Surveillance / 2 jours Clinique, échographique et biologique

14 Formes modérées Nausées, vomissements, Ascite à ETG, ovaires 8-12cm Ht < 45%, GB < Hospitalisation n est pas encore systématique Repos impératif, Restriction hydrique modérée Anticoagulants sont systématiques, à doses iso, pdt 21 jours Surveillance quotidienne Clinique, échographique et biologique Admission en soins intensifs dès l aggravation du tableau

15 Formes Sévères Hospitalisation en milieu spécialisé Équipe rodée, la physio pathologie du SHSO Surveillance pluri quotidienne TA, diurèse, ascite, NFS, ino Admission en Réanimation pour prévenir le risque létal Les impératifs Remplissage vasculaire Restauration de la Volémie Les objectifs Maintenir la perfusion rénale et la diurèse Prévenir l hémo concentration et la thrombose

16 Le traitement de fond Remplissage et relance la diurèse Suffisant dans la plupart des cas Sérum salé à 9% ( hypo natrémie) fc de la diurèse Diurétique / anti aldostérone si Htc < 38% (hémo concentration) Restaurer la volémie Albumine Humaine à 20%, efficacité +++ (innocuité?) en 2ème intention seulement si diurèse < 20 ml / h Prévenir la thrombose Anticoagulants systématique, doses iso ou doses hypo si D dimères élevés ou GB >

17 Thérapeutiques associées Découlant de la physio pathologie Glace sur le ventre Anti inflammatoires, anti histaminiques Dopamine, afin de maintenir la perfusion rénale Évacuation des épanchements Soulager une tension abdominale, dyspnée Risque collapsus si évacuation intempestive (restaurer la volémie avt ) Une amp Alb Hum / L d ascite évacué Traitement chirurgical exceptionnel Torsion ovarienne ou hémorragie kystique L interruption de la grossesse (formes critiques, résistantes au tt médical ) La résolution se fait après une phase d aggravation J10 en absence de grossesse (demie vie hcg ou hcg-r ) 7ème semaine en cas de Gross «Il suffit de tenir le cap»

18 Prévention primaire Rôle du gynécologue +++ Dépister les terrains à risque Choisir le protocole de stimulation Adapter les doses gonadotrophines

19 Femmes à risques d HSO Le Profil Femme jeune < 32 ans Ovaires poly kystiques, LH / FSH Maigre : BMI < 20 Terrain allergique > 1.4 L importance de l HSO Nbre follicules recrutés / ovaire > 15 Taux d œstradiol J hcg > 3500 pg/ml ( 1500 et 6000 ) Le facteur aggravant ATCD thrombose Marqueurs de trombophilie: Prot S, anti Thr III, mut Fact V

20 Choix du Protocoles de Stimulations Le PL Analogues- FSH-r Pourvoyeur de SHSO élargissement de la fenêtre de recrutement folliculaire Le choix de la dose d induction doit être adaptée au profil 75 à 100 UI de FSH-r chez une hyper répondeuse 150 à 200 UI normo répondeuse Les gonadotrophines seront utilisées selon deux schémas PL Step up low dose PL Step down

21 Protocole step-up low dose permet un meilleur contrôle du recrutement folliculaire Indications: atcd HSO ou OPK Assurant une réponse ovarienne rarement explosive Dose d induction Au dessous du seuil de réactivité ov (50 75 UI) Augmentation par paliers de 25 UI / 2 à 3J Jusqu à atteindre le seuil de sensibilité Durée stimulation s en trouve allongée, Taux d SHSO est à O% ( Marci ) Taux de grossesse conservé à 38%

22 PL Analogues Step-up Low dose E2 Dose seuil 2000 OPK ou atcd HSO 1500 Analogues 0.1 mg 1000 E2 bas hcg 500 3foll>17mm +25 Fsh 50-75UI CO Hémorragie de privation J1 J5 +25 J7 Dose seuil J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI Monitorage E2 -LH Echo Recueil

23 E2 L allongement de la stimulation n est pas délétère en terme de taux de grossesse Analogues 0.1 mg 1000 E2 bas hcg 500 3foll>17mm +25 UI Fsh 50-75UI CO Hémorragie de privation J1 J5 J7 Dose seuil J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI Monitorage E2 -LH Echo Recueil

24 Protocole step down --- En cas d échappement de l E2 malgré des doses modestes E2 J5 > 500 pg / ml et nbre de foll > 12 / ov Consiste à réduire les doses de FSH-r par palier jusqu à l infléchissement de la courbe de l E2 Efficace si la mise en place est précoce, dès J5-7 (monitorage+++) Expose parfois à une atrésie folliculaire Chute brutale de l E2 délétère (maturation de l endomètre ) Impact qualité embryonnaire (fragmentation élevée) Délétère si chute brutale de l E2 > 30% Taux de grossesse plus faible (10%)

25 E2 PL Analogues 3500 Step down SHSO, échappement Analogues 0.1 mg 1000 hcg 5000UI Fsh-r UI Hémorragie de privation J1 J5 75 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI E2 -LH 1500 Monitorage Echo 2000 Recueil

26 La E2 chute de l E2 > 30% délétère 3500 Taux de grossesse plus faible Analogues 0.1 mg 1000 hcg 5000UI Fsh-r UI Hémorragie de privation J1 J5 75 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI E2 -LH 1500 Monitorage Echo 2000 Recueil

27 Protocole antagoniste indication de choix dans les ovaires poly kystiques Avantages Dose standard de Fsh-r 150 UI Moins contraignant, initiation à J6 date fixe Moins de follicules secondaires recrutés Déclenchement possible par Analogues ( plus physiologique ) Inconvénients Chute de l E2 fin de stimulation Avance de la maturation de l endomètre (Kolibianakis) Moins de S HSO: 0.82% vs 2.2% / analogues ( H.Inany ) Taux naissances / ponction similaire aux PL Analogues (Kolibianakis, Griesinger 2007)

28 Protocole Antagoniste Avantages antagoniste Fsh-r 150 UI dose std CO Règles J1 Fenêtre Recrutement J6 Désensibilisation Date fixe Déclenchement par Analogues

29 Inconvénients Chute des hormones à l initiation des Antag Phase lutéale inadéquate FSH Orgalutran Lh FSH-r 150 UI CO dose constante Phase lutéale Règles J1 J6 Phase Foll tardive J12

30 Prévention secondaire Le coasting La congélation des embryons L abandon du cycle....

31 Le Coasting Quand E2 > 3500 Age < 32 ans Step down inefficace Interruption de la stimulation, différer le déclenchement Poursuite du blocage : une atrésie des petits follicules et une diminution du VEGF Le déclenchement est maintenu Si l E2 chute < à 3500 pg/ml Dose unique hcg à 5000 UI

32 PL analogues FSH-r 4000 E2 Coasting Décapeptyl 0.1 mg 1000 Coasting hcg 5000UI E2<3500 Fsh UI Hémorragie de privation J1 100 J5 50 J7 J h Critères démarrage E2 < 50 pg / ml Absence de KO LH > seuil 1.2 à 2 UI E2 -LH 1500 Monitorage Echo 2000 Recueil

33 Coasting dans la littérature Auteur Année Nbre Patientes Taux E2 SHSO %Gross Chen > 3000 < / 9% 34 % Lee > 2800 * < / 20% 40 % Waldenstrom < / 3% 42 % Aktan > 4000 * < * Bennis > 3500 < / début coasting NC Taux E2 pg/ml j / hcg en sévère % 50 %** 13% * Il n y a pas de corrélation entre le taux E2 et l incidence de SHSO n ** Le taux de grossesse est conservé malgré le coasting par cycles ** 26 %

34 Coasting en pratique Auteur SHSO Gross NON G NON G NON NON Légère GGG Taux E Cas a Con Con Age Bennis Agd1 35 Beranoun Cas a Mekouar Laghzaoui Année Nbre Ovocytes E2 début Coasting Ide nt Dose induction FSH-r J hcg Nbre Total Foll

35 Transfert différé Femme jeune Quand 3500 < E < 5000 Age < 32 ans, foll > 15 / ovaire Le déclenchement est maintenu Le transfert est différé ( hcg / 5000 UI ) Ne met pas toujours à l abri d une l HSO précoce (résolution rapide) Eviter l HSO tardive (abs grss ) Taux de grossesse après TEC (Fivnat n=520) 20% pour les SHSO Sévères 18% pour les SHSO Légères 10 à 15% en dehors des SHSO

36 Les HSO Sévères Auteur Ident Age BMI Année Bas R.Lahlou Casa Dose Initiale FSH-r 225 E2 Début stp D 5000 Taux E2 J hcg 5800 Nbre foll > 20 Cong Oui SHSO Sévère Gross G TEC M.Bennis Oujd 27 Oui > 20 Oui Sévère G TEC T Chraibi Casa > 20 2ET Sévère GG S.Lazrak Casa ET Sévère GGG

37 Abandon du cycle les situations à haut risque E2 > 5000 pg/ml ou ascendant Age < 32, Nbre de foll > 20/ ov ATCD d accident TE ou Thrombophilie Interruption de la stimulation Poursuite du blocage ( antagonistes ) Pas de déclenchement +++ Pas de rapports +++

38 Abandon du cycle Malgré stp down précoce E2 continue augm Auteur Ident Age Année Dose Initiale E2 / J FSH-r Début stp down Taux E2 Nbre cycle foll Annulé SHSO M.Bennis Mkn J > 20 Oui NON M.Bennis Casa J > 20 Oui NON R.Lahlou Casa J > 20 Oui NON

39 Les transferts de haut rang au Maroc Sont encore largement pratiqués ( 5-6Embr ) chez des femmes jeunes Compenser la mauvaise qualité embryonnaire par les transferts de Haut rang ( faute médicale, cadre de loi ) ² Le taux de succès en PMA est Lié à la qualité des embryons transférés et non à leur Nombre Évaluation des centres % de naissances et non % Grss / P La quête du Graal passe par un travail d équipes Optimisation de toutes les étapes de PMA, stimulation, ponction et qualité de transfert Centres de 2ème génération : équipement et contrôle de qualité ( impliquer le biologiste )

40 Conclusion L HSO est une complication potentiellement létale Manip inadéquate des gonadotrophines (iatrogène) La Prévention!! Dépistage des situations à risque, bilan pré fiv Choix du protocole et doses d induction, l étape cruciale Gross multiples: facteur de risque, stratégie de transfert