UE Biodiversité NU septembre 2010

Transcription

1 UE Biodiversité NU 185 Roscoff 28 septembre 2010

2 Professeur Robert Bellé CNRS-UPMC Mer et Santé - Roscoff

3 Anthropisation et pollutions marines Impact sur la santé

4 Cancer et environnement A- les bases pour comprendre B- Concepts nouveaux sur les mécanismes C- Le modèle de l oursin (cas exemplaire du Roundup) D- Transfert de l information scientifique

5 Cancer et environnement A- les bases pour comprendre Caractéristiques de la maladie Méthodes pour étudier les causes La division cellulaire B- Concepts nouveaux sur les mécanismes C- Le modèle de l oursin (cas exemplaire du Roundup) D- Transfert de l information scientifique

6 Problème Plus de produits Déversés dans l environnement applications Domestiques Industrielles Agricoles

7 -avec des impacts environnementaux (terrestres et marins) - avec des impacts en santé humaine

8 La toxicité Aigue Chronique

9 Toxicologie chronique: Domaines -immunologique -Neurologique -cancérologie

10 les faits établis Nombre de cancers nouveaux cas en France par an Première cause de mortalité. Très forte augmentation Doublement en 30 ans!

11 La cause du cancer n est pas génétique! La cause majeure est donc «Environnementale»

12 Faits scientifiques Il y a une corrélation entre les changements de l environnement depuis 1950 et l augmentation du nombre des cancers.

13 Nous ne sommes pas adaptés (gènes) à ce nouvel environnement!

14 Les gènes humains ont été sélectionnés Pour l adaptation à un environnement Pendant des millions d années Primates 55 millions d années Hominidés 6 millions d années Homo sapiens ans Soit Homme générations Bouleversement de l environnement depuis 100 ans Pour la plupart des molécules nouvelles moins de deux générations!

15 Plus de produits Déversés dans l environnement À partir des années 1950 applications Domestiques Industrielles Agricoles Leur toxicité n est pas testée (chronique) Ni individuelle, ni en synergie («cocktail» de molécules)

16 Pour faire de la prévention Il faut connaître les causes Quels sont les produits à risque?

17 La difficulté de trouver les causes Cause environnementale Délai entre cause et diagnostic en moyenne ans Mécanisme probabiliste

18 Cause initiale Cancer ans après Deux approches expérimentales 1- A partir des cancers observés 2- A partir des mécanismes connus

19 Signal initial Cancer ans après Causes Cancers avérés Etudes épidémiologiques Repose sur des cas et une enquête

20 Epidémiologie epi = au-dessus demos = peuple logos = discours L épidémiologiste compare la fréquence d une maladie au sein d'un groupe de personnes exposées à un agent suspect à celle d un groupe de personnes non exposées. Observations biologiques (maladie) Méthodes mathématiques de comparaison Enquête sur les causes suspectées Méthode la plus ancienne très largement utilisée

21 Epidémiologie Quel est le point commun? Qui n est pas chez les autres

22 Principe de l épidémiologie Observations biologiques (maladie) Enquête sur les causes suspectées Méthodes mathématiques de comparaison

23 Exemples Historique: Cholera Le Dr John Snow a endigué en 1854 une épidémie de Le Dr John Snow a endigué en 1854 une épidémie de choléra dans la banlieue de Londres

24 Cas d école Enfants mal formés détectés 1975 (2015) Mères?? ( ) Grand mères ont pris du Distilbène Point commun

25 Exemple : juillet 2009 Pesticide et Parkinson Analyse : Parkinsoniens, Mesure de 16 pesticides dans le sang Résultat: Pesticide en cause beta- Hexachlorocyclohexane

26 Epidémiologie - Cancer Explique 25 % des cas de cancers Tabac, Alcool Professions (amiante,chrome, nucléaire) Pour 75 % des cancers ne peut pas Donner de réponses

27 Conclusion épidémiologie Cas observés Enquête Modèles mathématiques Donne RISQUE

28 Donne en résultat Un facteur de risque de cancers avérés Permet une quantification. Efficacité (25 % des cas de cancers) Tabac, Alcool Professions (amiante,chrome, nucléaire) Difficultés - Environnement comparable - Qualité de l enquête (causes ans avant) - Idée a priori du facteur (suspect) - 75 % des cancers inexpliqués

29 cause initiale Cancer ans après Etudes de biologie Cellulaire et moléculaire. Approche plus récente : Mécanismes initiaux de la cancérisation Un agent agit-il sur ce mécanisme?

30 Il faut un modèle biologique cancer: oui Prix Nobel 2001 division des cellules

31 Résultat: un facteur de risque Intérêt: ans avant les cancers Difficultés Pas encore exploitée en toxicologie réglementaire Pas encore de quantification Exemple: Efficace pour le produit le plus utilisé et répandu dans le monde ( à base de glyphosate) Publié en 2002

32 Origine des Cancers Au cours de la division des cellules

33 Répartition Des gènes Cycle de division cellulaire Doublement des gènes ( ADN x 2)

34 1 Oeuf / milliards de cellules et 1 milliard de divisions/jour

35 Au début, une seule cellule! Le cancer est commencé

36 Cancers avérés Beaucoup de gènes touchés! Comment est-ce possible? Comment cela commence-t-il?

37 Mécanismes De la division Travaux de beaucoup d équipes dans le monde USA, Angleterre, Japon, France Et d autres

38 Paul Nurse CDK1/cycline B Tim Hunt Roscoff dans l histoire Congrès 1988

39 Cancer et environnement A- les bases pour comprendre B- Concepts nouveaux sur les mécanismes le mécanisme de «surveillance» Les cellules souches L environnement C- Le modèle de l oursin (cas exemplaire du Roundup) D- Transfert de l information scientifique

40

41 A l origine des cancers deux concepts nouveaux majeurs: La surveillance de la division les cellules souches

42 Mécanisme de surveillance Maintien la stabilité génétique Cancer: rupture de la stabilité

43 Fuseau mitotique Répartition Des gènes Cycle de division cellulaire Doublement des gènes ADN endommagé Points de surveillance =«checkpoints»

44 Détecteurs Médiateurs Transducteurs Effecteurs Cycle cellulaire Réparation Apoptose Les étapes de la «surveillance»

45 ADN endommagé ATR/ATRIP Rad17,36,37,38,40 Hus1/ Rad1,9 ATM Détecteurs Claspine BRCA1 53BP MDC1 CHK1 CHK2 Médiateurs Transducteurs p53 Cdc25 Effecteurs G1 S G2 M Cycle cellulaire Les composants des points de surveillance de l ADN endommagé et les phases d inhibition du cycle cellulaire (d après Sancar et al, Annu. Rev. Biochem, 2004)

46 Erreurs de division Surveillance Cycle cellulaire Réparation Apoptose (mort cellulaire)

47 Lorsque les erreurs affectent les gènes de la «surveillance» G n r é in e Sélection stochastique

48 A l origine des cancers Deux concepts majeurs: La surveillance de la division les cellules souches

49 Haute capacité de renouvellement MUTATIONS Haute capacité de renouvellement Cellule souche normale Cellule souche pré-cancéreuse Evolution clonale Cellule souche cancéreuse Cellules matures Cellules cancéreuses Les cellules souches à l origine des cancers (d après Pardal et al, Nature reviews, 2003).

50 Cellules souches c anc éreuses Tumeur cor r espondante Hématopoïétiques Leucémies Neurales Tumeurs du cerv eau Endocrini ennes bron chiales Cancer b ronchique à petites cellule s (SCLC) Epithéliales br onchiques Cance r b r onchique Epithéliales ma mma ires Cance r du sein Hépatiques ovales Hépatoblastome Epithéliales ov a rien n es Cance r d e l ova ire Epithélium cervicales Cance r du col utérin Epithéliales des tubules r énaux* Néphrob lastome (tumeur de Willms) Epithéliales de la rétine* Rétinob lastome Neuroectod ermiques* Neurob lastome Musculaires satellites squeletti q ues* Rh a bdo m yos a rcome Très petites cellules Tératoc a rcinome de type em b r yonna ires (VSEL)*. Relations entre les cellules souches identifiées et des cancers avérés (d après Ratajczak et al., 2006).

51 Conclusion (origine du cancer) Cellules qui se divisent (cellules «souches») ADN touché activation de la surveillance Quelques cellules échappent au contrôle (Se divisent avec des erreurs non réparées) Une sélection naturelle des cellules «instables» conduit aux cellules souches «pré-cancéreuse»

52 Au début, une seule cellule! Sélection naturelle

53 A partir de la première cellule touchée -instabilité génétique -insensibilité au contrôle de facteurs externes -induction de vaisseaux sanguins (angiogenèse) -migration (métastases)

54 Et l environnement? 1 milliard de divisions par jour

55 L environnement Des erreurs au cours de la division Atteignent «la surveillance» dite de l ADN endommagé Dans des cellules souches qui deviennent «cancéreuses»

56 Environnement et cancer - Air, eau, alimentation -l âge -Comportements (tabagisme alcool) - Virus et pathogènes -Activité professionnelle (Amiante,chrome, nucléaire) -Rayonnements (UV, radon) -Traitements hormonaux (ménopause) -Molécules dont les nouvelles molécules issues des progrès technologiques

57 Cancer et environnement A- les bases pour comprendre B- Concepts nouveaux sur les mécanismes C- Le modèle de l oursin (cas exemplaire du Roundup) D- Transfert de l information scientifique

58 L oursin excellent modèle expérimental Génome complet (2006) Points de surveillance du cycle (2007) Cellule souche

59 Ovule non fécondé 2 cellules Morula Blastula nageante Fécondation 0 2h 6h 20h 1ère division divisions rapides Le développement précoce de l oursin.

60 Surveillance (ADN endommagé) Division Apoptose Cellules divisées (%) Contrôle Traités minutes Réparation C T R ADN intact ADN endommagé C:contrôle T: traité R: réparé Corps apoptotiques Contrôle Traité Le point de surveillance de l ADN endommagé fonctionnel dans les embryons d oursin (d après Le Bouffant et al, CMLS, 2007)

61 Le modèle s est montré efficace -Dans l effet de radio-mimétiques -Dans l effet du chrome -Dans l effet d un herbicide

62 Roundup Cellules qui se divisent (cellules «souches») ADN touché activation de la surveillance Quelques cellules échappent au contrôle (Se divisent avec des erreurs non réparées) Une sélection naturelle des cellules «instables» conduit aux cellules souches «pré-cancéreuse»

63 Le produit est donc cancérigène Aujourd hui Pour des cancers qui seront révélés Et quantifiés dans ans

64 Articles journaux internationaux À comité de lecture

65 Lorsque l épidémiologie rejoint la biologie cellulaire Résultat biologie cellulaire: en 2002 Résultat épidémiologie: en 2008: «dix ans après l exposition le glyphosate augmente le risque de cancers (NLH) d un facteur 2,3»

66 Causes des cancers Les scientifiques déterminent des «facteurs de risque» avec des degrés divers de certitude Donc la prévention est possible Deux difficultés non scientifiques - transfert de l information - intérêts divergents (groupes de pression)

67 Cancer et environnement A- les bases pour comprendre B- Concepts nouveaux sur les mécanismes C- Le modèle de l oursin (cas exemplaire du Roundup) D- Transfert de l information scientifique D- Transfert de l information scientifique la connaissance scientifique Les pouvoirs publics les groupes de pression

68 Transfert de l information scientifique vers les pouvoirs publics et Le citoyen

69 Rechercher Les risques Domaine Scientifique Réglementer Pouvoirs publics Bénéfice Citoyen, société

70 «l incertitude des résultats» Liée à trois faits - La recherche scientifique et ses limites - Les caractéristiques du mécanisme - Les méthodologies de recherche des causes

71 «Incertitude» scientifique Frontière des connaissances. -très spécialisée (domaines) -très «pointue» Une découverte est toujours contestée et discutée avant de se stabiliser, de se conforter et d être «admise» Ex: Galilée, Darwin, Mandel

72 Les publications scientifiques 7 6 Cancer 5 Nombre (10 x ) Environnement et cancer Année

73 Les résultats de recherche sont dans des articles scientifiques L information scientifique est disponible y compris aux citoyens ( : pubmed NCBI) Articles scientifiques au 8 septembre «cancer» «environnement et cancer» «pesticides et cancer» Peu «accessible» (anglais et spécialisée)

74 Principe fondamental de la prise décisions des pouvoirs publics Le rapport Bénéfice/risque

75 Données scientifiques (anglais, spécialisées) Médias Lanceurs d alertes Crible Pouvoirs publics Citoyen Groupes de pression Juridiction (procès) Réglementations (Sur la base du rapport bénéfice risque)

76 Rôle des médias

77

78 Quels groupes de pression? Plus de produits Déversés dans l environnement applications Domestiques Industrielles Agricoles

79 Recherche scientifique Pouvoirs publics réglementations Délai inéluctable (exemple amiante)

80 Lire, s informer, analyser!

81 Pour en savoir plus: Publication dans le Journal de la Société de Biologie Décembre