Hegel Vol. 2 N Comment obtenir une efficacité optimale du traitement de l hépatite chronique virale B?

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1 Hegel Vol. 2 N DOI /2042/46985 HÉPATOLOGIE Comment obtenir une efficacité optimale du traitement de l hépatite chronique virale B? Denis Ouzan Institut Arnault Tzanck ; F Saint Laurent du Var denis.ouzan@wanadoo.fr Introduction La prévalence de l antigène HBs a été récemment estimée en France à 0,68 % [1]. Ce sont donc environ personnes qui en France sont porteuses de ce virus, situation qui les expose à une évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. La moitié des sujets reconnus comme positifs pour l antigène HBs connaissait le statut vis-à-vis de ce virus [1]. Il est donc nécessaire d organiser dans notre pays un dépistage ciblé de l hépatite B. Ce dépistage est d autant plus important que l on dispose aujourd hui de plusieurs traitements efficaces de l hépatite chronique virale B : l interféron pégylé, deux analogues nucléosidiques : la lamivudine et l entecavir et deux analogues nucléotidiques : l adefovir et le ténofovir. L objectif du traitement est d obtenir une inhibition rapide, complète et durable de la multiplication virale afin de réduire la progression de la maladie et la survenue de résistances. Cet objectif est atteint aujourd hui en pratique clinique dans la majorité des cas par les analogues de troisième génération (ténofovir ou entecavir) qui permettent d obtenir presque toujours une inhibition profonde et durable de la réplication virale. Profils d infection par le VHB L atteinte hépatique, au cours de l infection chronique par le virus de l hépatite B (VHB), est induite par une réponse immunitaire à médiation cellulaire. Trois étapes caractérisent la progression de la maladie, une phase initiale d immunotolérance (antigène HBe positif, taux d ADN viral très élevé et de transaminases normal), une phase intermédiaire d immunoélimination (diminution de la réplication virale) où l hépatite chronique peut aboutir à la cirrhose et ses complications et enfin une phase de portage inactif du virus (anti HBe positif, taux d ADN viral faible ou indétectable et de transaminases normal) [2]. La seconde phase est caractérisée par une augmentation du taux des transaminases et une baisse de la réplication virale. L émergence d un virus B mutant s accompagne d une disparition de l antigène HBe et d une élévation parfois très fluctuante des transaminases. Ce profil d infection est aujourd hui le plus fréquent en France et représente environ deux tiers des hépatites chroniques virales B [3].

2 Hegel Vol. 2 N Qui traiter? L indication du traitement repose, selon la conférence européenne de consensus [4], sur le résultat de la ponction biopsie hépatique (PBH), le taux des transaminases et de l ADN du VHB. Le traitement doit être proposé aux patients qui ont un taux de transaminases supérieur à la valeur normale, un taux d ADN viral supérieur de UI/ml et une activité histologique et/ou une fibrose modérée à sévère [4,5]. Les malades dont le taux des transaminases est normal ne doivent pas être traités. Les malades atteints de cirrhose doivent être traités s ils présentent un taux d ADN supérieur à 2000 UI /ml quels que soient leur taux de transaminases [4,5]. Les marqueurs indirects sériques (Fibrotest) [6] ou physiques (Fibroscan) [7] de fibrose sont toujours en cours d évaluation dans l infection chronique à VHB. Néanmoins, la PBH reste un examen essentiel pour la majorité des patients, avant de prendre la décision d un traitement. Le suivi du taux de l ADN du VHB doit être quantitatif. Il faut utiliser les tests les plus sensibles qui utilisent la PCR à temps réel et dont le seuil est de 10 à 15 UI/ml). Quel traitement antiviral? L interféron standard a été le premier médicament disponible. La pégylation de la molécule a permis d améliorer les contraintes et l efficacité de cette molécule. Administré pendant un an, l interféron pégylé entraîne une séroconversion HBe chez un tiers des malades AgHBe positif [8] et une réponse prolongée (ADN du VHB indétectable) chez 19 % des malades AgHBe négatif [9]. Une séroconversion HBs obtenue chez 11 % des malades après 4 ans de suivi. Les facteurs de réponse à l interféron sont une infection par un virus de génotype A, un taux de transaminases élevé et d ADN viral faible [8]. La lamivudine a été le premier antiviral administré par voie orale. Cet analogue nucléosidique dont la tolérance est excellente a permis d induire une réponse chez la majorité des malades [10,11]. Néanmoins, son utilisation a été rapidement limitée par l émergence de mutations de résistance responsables d une perte d efficacité et d une réactivation virale particulièrement sévère chez les malades atteints de cirrhose [11]. La fréquence de ces résistances augmentait de 20 % à la première année pour atteindre 70 % à la cinquième année de traitement [11]. Des études à long terme chez des malades à fibrose sévère ont montré que le traitement diminuait de façon significative par rapport à un placebo le risque d évolution vers la cirrhose, la survenue de complications et de l hépato-carcinome [12]. Cet effet se retrouve à un degré moindre chez les malades qui ont présenté des mutations de résistance [12]. La fréquence de l apparition de mutation de résistance a conduit à ne plus prescrite la lamivudine en monothérapie de première ligne dans le traitement de l hépatite chronique virale B. L adefovir dipivoxyl est le deuxième antiviral oral commercialisé [13,14]. Son avantage par rapport à la lamivudine est un profil de résistance plus favorable : 29 % à 5 ans [15]. Sa tolérance est très bonne.son efficacité à 5 ans a été démontrée dans l infection à virus B muté avec chez la majorité des malades traités, une réponse biochimique et histologique [15]. L entecavir est le troisième antiviral commercialisé. Son efficacité est supérieure à celle de la lamivudine et de l adefovir. Ce troisième antiviral oral permet d obtenir à un an une virémie indétectable chez la presque totalité des malades [16,17]. Son profil de tolérance est excellent Son profil de résistance est bon avec moins de 1 % de résistance à 4 ans chez les malades

3 Hegel Vol. 2 N naïfs de traitement [18]. Chez les malades qui ont développé une résistance à la lamivudine, l entecavir est moins efficace et doit être utilisé à doses plus élevées (1 mg au lieu de 0,5 mg par jour) [19]. Chez les malades résistants à la lamivudine, l incidence de l apparition de résistance à l entecavir est de 39 % à 4 ans. Le ténofovir est le dernier antiviral commercialisé. Il a une efficacité antivirale supérieure à l adefovir avec un profil de résistance très bon [20,21]. Il est efficace chez les malades résistants à la lamivudine et à l entecavir. Comment traiter? Il est possible d utiliser soit de l interféron pégylé soit l un des deux analogues de troisième génération (entecavir ou ténofovir). La puissance antivirale des nouveaux analogues (entecavir, ténofovir) permet de les utiliser l un ou l autre, en monothérapie [4]. Pendant toute la durée du traitement, il est indispensable de mesurer l ADN du VHB tous les trois à six mois. L obtention d une virémie indétectable après 6 mois prévient la survenue de résistance. A 12 mois, lorsque le taux de l ADN est supérieur à copies il faut, après s être assuré d une bonne compliance, rajouter un deuxième médicament et en l occurrence un analogue nucléotidique lorsque le premier traitement est un analogue nucléosidique ou l inverse [22,23]. Chez les malades qui sont atteints d une hépatite chronique à virus B sauvage, le traitement par analogues doit être poursuivi au moins 12 mois après la disparition de l Antigène HBe et l acquisition d un Anticorps anti HBe [4]. Chez les malades qui présentent une infection à virus B muté, le traitement doit être indéfini sauf s il apparaît une séroconversion HBs observée dans environ 5 % des cas après 5 ans de traitement [15]. Le titrage de l Antigène HBs par un test simple (test quantitatif Quantiplex, Abbott) depuis peu disponible, devrait permettre de repérer les malades susceptibles d aboutir à une séroconversion HBs. Chez 10 patients AgHBe négatifs en rémission sous analogues depuis plusieurs années (ADN indétectable depuis plus de 3 ans), l adjonction d interféron pégylé a permis (par ses propriétés immuno-modulatrices) d obtenir une disparition de l Ag HBs et l arrêt de tout traitement chez 4 sur 10 patients ainsi traités [24]. Le titrage de l Ag HBs a permis de définir dans ce travail la durée optimale du traitement par interféron [24]. Conclusion On dispose maintenant dans le traitement de l hépatite B de plusieurs armes thérapeutiques : l interféron pégylé, la lamivudine, l adefovir, l entécavir et le ténofovir. Les deux nouveaux analogues (entecavir, Ténofovir) constituent un progrès puisqu ils permettent d obtenir pratiquement toujours une virémie indétectable. La puissance antivirale de ces nouvelles molécules permet de prévenir la survenue de mutation de résistance. Ainsi, une virosuppression prolongée peut être obtenue aujourd hui, chez la majorité des patients. Elle demeure l objectif prioritaire en pratique quotidienne. La disparition de l Ag HBs est devenue le prochain objectif à atteindre. Cet objectif repose sur la quantification de l AgHBs et l évaluation de nouvelles stratégies combinant anti viraux et immunostimulants.

4 Hegel Vol. 2 N Références 1. Estimation des taux de prévalence des anticorps anti VHC et des marqueurs du virus de l hépatite B chez les assurés sociaux du régime général de France métropolitaine, Enquête InVS, janvier Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection natural history and clinical consequences. New Eng J Med 2004;350: Zarski JP, Marcellin P, Leroy V et al.characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBeA- negative cases. J of Hepatol 2006;45: EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J of Hepatol 2009;50: Lok ASF, Mc Mahon BJ.AASLD practice guidelines: Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;45: Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions with markers in patients with chronic hepatitis B. J of Hepatol 2003;39: Marcellin P, De Ledinghen V, Dhumeaux D, et al. Evaluation non invasive de la fibrose chez les malades atteints d hépatite B chronique avec le Fibroscan. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:889 CO Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Eng J Med 2005; 352: Marcellin P, Lau GKK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis. N Eng J Med 2004; 351: Lau DT, Khokhar MF, Doo E, Ghany MG et al. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine. Hepatology 2000; 32: Papatheodoridis GV, Dimou E, Dimakopoulos K, et al. Outcome of hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting with lamivudine. Hepatology 2005; 42: Liaw YF, Sung JJ, Chow WC et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Eng J Med 2004; 351: Marcellin P, Chang TT, Lim S, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Eng J Med 2003; 348: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. N Eng J Med 2003; 348: Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5years. Gastroenterology 2006; 131: Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Eng J Med 2006; 354: Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Eng J Med 2006; 351: Colonno RT, Rose RE, Polornowski et al. Four-year resistance assessment of ETV resistance in nucleosides-naive and lamivudine refractories patients. J of hepatol 2007; 46:S Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudinerefractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: Heathcote EJ, Gane E, DeMan R et al. Long term (4years) efficacy and safety of ténofovir treatment in HBe Ag positive patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52,477A

5 Hegel Vol. 2 N Marcelin P, Buti M, Krastev Z et al. Continued efficacy and safety through 4 years of Tenofovir treatment in HBe Ag negative patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:476A. 22. Marcellin P, Asselat T, Lada O. Traitement à la carte de l hépatite chronique B. Gastroenterol Clin Bio 2008; 32 S1-S Fournier C, Zoulim F. Association thérapeutiques dans la prise en charge des hepatites chroniques B. Gastroenterol Clin et Bio 2008; 32:S42-S Ouzan D, Pérrandea G, Joly H et al. Add -on of peg interferon to a stable nucleoside regimen led to loss of HBs Ag in chronic hepatitis HBe Ag negative patients. Hepatology 2011;56:1382A.