Baclofène, topiramate et arrêt du tabac? Laurent Malet Centre Hospitalier Sainte-Marie Nice

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1 Baclofène, topiramate et arrêt du tabac? Laurent Malet Centre Hospitalier Sainte-Marie Nice

2 Quelles cibles pharmacologiques? 1 ère intention récepteur nicotinique nachr: Substitution toute forme RR abstinence 1,68 Modulation: varénicline supérieure à PCB, bupropion, NRT Dopamine: peu de données chez l homme Bupropion? DA, NorAd et antagoniste ACh (?) Sérotonine (et dopamine) Inefficacité ISRS (fluoxétine, paroxétine, sertraline) ou IRSNA (venlafaxine), avec ou sans NRT Pas d efficacité de l ondansétron (antagoniste 5HT 3 ) ni de la buspirone (agoniste 5HT 1A, antagoniste D2) Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD Review Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev Feb 16;(2):CD Review. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD Updated 4 oct 2009

3 Quelles cibles pharmacologiques? Glutamate: peu de données chez l homme Glutamate et GABA A : topiramate Récepteurs au GABA: Pas d efficacité des agonistes GABA A (BZD) Agoniste GABA B : baclofène Système endocannabinoïde: Antagonistes CB1: recherche interrompue RR abstinence à 1 an avec rimonabant 1.50 Pour le futur: neuropeptides? Orexines, leptine? Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD Updated 4 oct 2009 Le Foll B, Forget B, Aubin HJ, Goldberg SR. Blocking cannabinoid CB1 receptors for the treatment of nicotine dependence: insights from pre-clinical and clinical studies. Addict Biol Jun;13(2): Review

4 Cible: Glutamate et GluR? Glutamate = principal NT excitateur 3 récepteurs ionotropiques: AMPA Kaïnate NMDA et leurs sous-types: GluA1-8, GluK1-5, NR1-3B 1 récepteur métabotropique: mglu (1 à 8)

5 Glutamate Glutamate impliqué dans des maladies neurodégénératives (excito-toxicité): SEP (auto-immunité), Huntington (GluR6), Parkinson (mglu4 central, AMPA périphérique), épilepsie (NMDA, mglu1, mglu5) Des troubles psychiatriques: Autisme (mutations), ADHD (mutations mglurs), schizophrénie (NMDA/GABA) Mais aussi: Diabète (GluR au niveau pancréatique), hyperalgie Et addictions

6 Cible: Glutamate et GluR? Rôle essentiel du glutamate dans apprentissage et mémoire Implication dans les modèles de conditionnement et renforcement (peur, addictions) Nombreux travaux chez l animal sur le rôle de différents agonistes ou antagonistes GluR ou animaux knockout D-cyclosérine (agoniste partiel NMDA) utilisé dans quelques essais chez l homme: Troubles anxieux: acrophobie, TOC, trouble panique Addictions: tabac, cocaïne (exposition aux stimuli) Résultats mitigés Myers KM, Carlezon WA Jr, Davis M. Glutamate receptors in extinction and extinction-based therapies for psychiatric illness. Neuropsychopharmacology Jan;36(1):

7 Conditionnement: Glutamate et GABA Glu IL: zone infralimbique CPF médian PAG: zone grise périaqueducale PnC: noyau caudé du pont réticulé BNST: strie terminale BLA: amygdale baso-latérale CeA: amygdale centrale ICMs: masse cellulaire intercalée Glu GABA GLU et GABA Drug-related conditioned responses presumably are triggered through different neural intermediaries (such as the ventral tegmental (VTA) or bed nucleus of the stria terminalis (BNST)) than is conditioned fear, but the same basic BLA mpfc circuitry may be shared, as suggested by findings that NMDA receptor-mediated synaptic plasticity within BLA and mpfc contribute to extinction of cue-induced drugseeking behavior.

8 Cible: balance Glutamate et GABA A GABA A = le plus fréquent Récepteur ionotropique (canal chlore) Sous unités α β γ α = benzodiazépines α β = barbituriques Liaisons renforcées Fixe l éthanol

9 Changeux JP. Nicotine addiction and nicotinic receptors: lessons from genetically modified mice. Nat Rev Neurosci Jun;11(6): Review

10 Topiramate (Epitomax ) 2 principales propriétés pharmacologiques: augmente la fréquence d'activation des récepteurs GABA A par le GABA et la capacité du GABA à induire l'influx Cldans les neurones (non bloqué par le flumazénil) antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kaïnate/ampa (pas d effet NMDA)

11 Topiramate (Epitomax ) Initialement envisagé comme antidiabétique (parce qu anorexigène?) AMM (chez l adulte et l enfant à partir de 2 ans): Traitement des épilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques) et des épilepsies partielles (crises partielles avec ou sans généralisation) En monothérapie, après échec d'un traitement antérieur En association aux autres traitements antiépileptiques quand ceux-ci sont insuffisamment efficaces. 3 à 6 mg/kg (max 500 mg) après titration pendant plusieurs semaines

12 Topiramate (Epitomax ) Nombreux effets indésirables Très fréquents ( 1/10): anorexie confusion mentale, ralentissement psychomoteur, somnolence, troubles de la mémoire, nervosité sensations vertigineuses, ataxie, trouble de l'équilibre, trouble de l'élocution ou du langage, paresthésies troubles visuels, diplopie fatigue Fréquents ( 1/100): labilité émotionnelle, troubles de l'humeur ou dépression / dysgueusie / nystagmus / nausées, douleur abdominale

13 Topiramate et addictions Intérêt théorique: diminution de l activité DA méso-cortico-limbique Cocaïne: N = 40, dépendance modérée, peu signes de sevrage RCT topiramate 200mg vs PCB (13 semaines) RR usage = 1,31 gpe PCB vs gpe topiramate Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley C, O'Brien CP. A pilot trial of topiramate for the treatment of cocaine dependence. Drug Alcohol Depend Sep 6;75(3):

14 Topiramate et addictions Cocaïne N = 28 hommes, étude ouverte, pas de contrôle Topiramate 25 à 300 mg/j (127,5) Taux abstinence (à 12 semaines) = 25% Méthamphétamine 10 sujets dépendants (3 F), meth 15 ou 30 mg IV + topiramate 100 ou 200 mg vs PCB Meth = stimulation, euphorie, craving, renforcement Topiramate: augmente euphorie et renforcement, plus à 200 mg qu à 100 mg Reis AD, Castro LA, Faria R, Laranjeira R. Craving decrease with topiramate in outpatient treatment for cocaine dependence: an open label trial. Rev Bras Psiquiatr Jun;30(2): Johnson BA, Roache JD, Ait-Daoud N, Wells LT, Wallace CL, Dawes MA, Liu L, Wang XQ. Effects of acute topiramate dosing on methamphetamine-induced subjective mood. Int J Neuropsychopharmacol Feb;10(1):85-98.

15 Topiramate et addictions Alcool: de multiples études hétérogènes 1 er RCT en 2003: N = 150 (63% de fumeurs, 43 F), H 35 verres/jour, F 21 v/j mais abstinents à l inclusion Topiramate 300 mg/j (S8) vs PCB, 12 semaines Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, DiClemente CC, Roache JD, Lawson K, Javors MA, Ma JZ. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet May 17;361(9370):

16 Topiramate et addictions Alcool: 2 ème RCT en 2007 N = 371 (75% H), «heavy drinking days» 83% Topiramate 300 mg max vs PCB, 14 semaines paresthésies 51 vs 11%, dysgueusie 23 vs 5%, anorexie 20 vs 7%, trouble de la concentration 15 vs 3% Johnson BA, Rosenthal N, Capece JA, Wiegand F, Mao L, Beyers K, McKay A, Ait- Daoud N, Anton RF, Ciraulo DA, Kranzler HR, Mann K, O'Malley SS, Swift RM. Topiramate for treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA Oct 10;298(14):

17 Topiramate et nicotine Chez l animal le topiramate inhiberait la libération de DA et NEP induite par la nicotine? Aucun effet chez le rat entrainé à discriminer sol salée, nicotine 0,4 mg/kg (et cocaïne 10 mg/kg) Le Foll B, Justinova Z, Wertheim CE, Barnes C, Goldberg SR. Topiramate does not alter nicotine or cocaine discrimination in rats. Behav Pharmacol Feb;19(1):13-20.

18 Topiramate alcool et nicotine Sous-groupe d alcoolo-dépendants (n=94) fumeurs sous topiramate 300 mg vs PCB (N=150) OR abstinence tabac déclarée TOP vs PCB = 4,46 (1,08 à 18,39) 4,97 fois plus de chance d être non fumeur dans le gpe TOP (1,1 à 23,4) Figure. Percentage of self-reported nonsmokers by study week. For the topiramate group, n=45, 40, 33, 31, and 30 at weeks 0, 3, 6, 9, and 12, respectively; and for the placebo group, n=49, 43, 36, 29, and 29, respectively. Johnson BA, Ait-Daoud N, Akhtar FZ, Javors MA. Use of oral topiramate to promote smoking abstinence among alcohol-dependent smokers: a randomized controlled trial. Arch Intern Med Jul 25;165(14):

19 Topiramate naltrexone alcool et nicotine Sous groupe d alcoolo-dépendants (N=155) fumeurs RCT 3 groupes, naltrexone 50 mg/j, TOP 300 mg/j, PCB Baltieri DA, Daró FR, Ribeiro PL, Andrade AG. Effects of topiramate or naltrexone on tobacco use among male alcohol-dependent outpatients. Drug Alcohol Depend Nov 1;105(1-2):33-41.

20 Topiramate et nicotine Abstinence, réduction de consommation? Topiramate à dose flexible (25 mg/s pdt 4s puis 50 mg/s), posologie optimale = 50% de réduction N = 13 (7H), au moins un échec d arrêt, Fag>5 3 sujets (23%) déjà sous TOP (bipolaire, cocaïne, héroïne) TOP 50 à 800 mg/j (moyenne 185) 6 abstinents à 2 mois 2 avec au moins 50% réduction de consommation 3 arrêts (élocution, ralentissement, dépression, fatigue) Interprétation? Khazaal Y, Cornuz J, Bilancioni R, Zullino DF. Topiramate for smoking cessation. Psychiatry Clin Neurosci Jun;60(3):384-8.

21 Topiramate et nicotine RCT 87 fumeurs (>10 cig/j): TOP max 200 mg / PCB Taux d abstinence plus d un mois: 7/43 vs 7/44 mais 16 fois plus de chance d arrêt chez H (37,5%) que chez F (3,7%)! Moins de GABA chez les femmes? Figure Primary efficacy end-point: 4-week prolonged abstinence rates during weeks 8 11 of active treatment. *Topiramate-treated men versus topiramate-treated women, P = 0.016; **topiramate treated men versus placebotreated men, P = Anthenelli RM, Blom TJ, McElroy SL, Keck PE Jr. Preliminary evidence for genderspecific effects of topiramate as a potential aid to smoking cessation. Addiction Apr;103(4):

22 Topiramate et nicotine RCT (10 semaines), N = 57, arrêt tabac à S2 3 groupes: topiramate 200mg (TOP), topiramate + patch 21 mg (TOP/NIC), placebo (PCB) Critère d évaluation: taux d abstinence pendant 4 semaines continues (CAR) Résultats: CAR = 5% pour PCB, 26% pour TOP, 37% pour TOP/NIC Pas de différence TOP vs PCB (p = 0,18) Différence TOP/NIC vs PCB (p = 0,042) Perte de poids dans les groupes TOP Oncken C, Arias AJ, Feinn R, Litt M, Covault J, Sofuoglu M, Kranzler HR. Topiramate for Smoking Cessation: A Randomized, Placebo-Controlled, Pilot Study. Nicotine Tob Res Sep 21. [Epub ahead of print]

23 Topiramate faible dose et nicotine RCT: 7 fumeurs et 5 fumeuses (1+3 sessions) Après une nuit d abstinence, 3 groupes TOP 25mg / TOP 50mg / PCB reçoivent sol saline IV puis nicotine 0,5 mg/70kg IV puis 1 mg/70kg Effets subjectifs (et physiologiques) de la nicotine: Drug strengh, (positive) drug effects et drug liking sont plus marqués dans les groupes TOP que PCB Head rush plus marqué dans le TOP 50 FC moins augmentée dans les groupes TOP Sofuoglu M, Poling J, Mouratidis M, Kosten T. Effects of topiramate in combination with intravenous nicotine in overnight abstinent smokers. Psychopharmacology (Berl) Mar;184(3-4):

24 Etudes en cours (Topiramate = 208) NCT : A Pilot Study of the Neural Correlates of Treatment Effect on Nicotine Craving. Protocole de sept 2005 García Campayo J, Sobradiel N, Alda M, Mas A, Andrés E, Magallón R, Crucelaegui A, Sanz B. Effectiveness of topiramate for tobacco dependence in patients with depression; a randomised, controlled trial. BMC Fam Pract May 7;9:28. NCT : Topiramate to Aid Smoking Cessation in Alcohol Dependent Men. TOP 200 mg vs PCB, N = 150, fin déc 2014 NCT : New Treatment for Alcohol and Nicotine Dependence. TOP 125 ou 250 mg + TC vs PCB+TC. N = 294, fin sept 2015

25 Que penser du topiramate? Intérêt pharmacologique théorique en addictologie Aucun bénéfice prouvé dans l aide à l arrêt (ou la réduction de consommation) chez le fumeur «simple» Posologie? Différence homme femme? Tolérance médiocre (30% arrêt) Intérêt possible si au moins alcoolo-dépendance Ou ultime recours: H 34 ans, alcool+cocaïne+diabète+ 80 à 100 cig/j = 40 à 60 cig/jour sous TOP 200 mg/j + aripiprazole 15 mg/j (agoniste partiel D2) Arbaizar B, Gómez-Acebo I, Llorca J. Decrease in tobacco consumption after treatment with topiramate and aripiprazole: a case report. J Med Case Rep Jun 11;2:198.

26 Cible: le récepteur GABA B Récepteur métabotropique (couplé à une protéine G) Réponse plus lente que GABA A Agoniste = β-parachlorophenyl GABA (baclofène) Spasmolytique Anxiolytique? Addictolytique, anti-craving? CGP 44532, 7930 Drake RG et al. Baclofen treatment for chronic posttraumatic stress disorder. The Annals of Pharmacotherapy 2003 Breslow MF et al. Role of gamma-aminobutyric acid in antipanic drug efficacy. American Journal of Psychiatry 1989

27 Baclofène (Liorésal ) Médicament ancien, bien connu (MG Neuro MPR) AMM en 1972 pour les contractures spastiques d origine cérébrale, de la sclérose en plaques et des affections médullaires entre 30 et 75 mg/jour en trois prises (de 100 à 120 mg/jour en milieu hospitalier) RCP = augmentation progressive (sédation) Selon les pays cps à 5, 10, 15, 20 ou 25 mg, sirop 1mg/ml (une forme LP en développement) Pour l AMM, forme orale remplacée par forme intrathécale + utilisation de la toxine botulinique A

28 Baclofène - Précautions Seule CI = hypersensibilité(s), grossesse Utilisation prudente chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, ayant des antécédents d'ulcère gastrique ou duodénal, de troubles psychotiques, d'états confusionnels, de dépression, d'affection vasculaire cérébrale, d'insuffisance respiratoire Chez les patients épileptiques poursuivre le traitement antiépileptique et renforcer la surveillance En cas d'affections hépatiques ou de diabète, des contrôles réguliers [ ] sont nécessaires

29 Baclofène Effets Indésirables Affections du système nerveux : Très fréquent : sédation, somnolence, asthénie. Fréquent : dépression respiratoire, confusion, vertiges, céphalées, insomnie, état euphorique, dépression, ataxie, tremblements, hallucinations, sécheresse buccale. Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausées. Fréquent : vomissements, constipation, diarrhées. Fréquent : troubles de l'accommodation, hypotension, hyperhidrose, éruption cutanée.

30 Baclofène et addictions Chez l animal: Diminue l auto-administration de cocaïne (effet dosedépendant) Diminue l auto-administration d héroïne Supprime de façon dose-dépendante l autoadministration d alcool et diminue les signes de sevrage Chez l homme, études publiées: Cannabis: une série de 6 cas Alcool: 2 RCT 30mg vs PCB, résultats contradictoires Mais expérience haute dose d Ameisen Nanjayya SB, Shivappa M, Chand PK, Murthy P, Benegal V. Baclofen in cannabis dependence syndrome. Biol Psychiatry Aug 1;68(3):e9-10. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, Cardone S, Vonghia L, Mirijello A, Abenavoli L, D'Angelo C, Caputo F, Zambon A, Haber PS, Gasbarrini G. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 8;370(9603): Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res Nov;34(11):

31 Baclofène et alcool Ameisen: auto-prescription progressive jusqu à 270 mg/j (3,6 mg/kg) sur le modèle Sardinian alcohol prefering rats (Sp) Colombo G, Serra S, Brunetti G, Atzori G, Pani M, Vacca G, Addolorato G, Froestl W, Carai MA, Gessa GL. The GABA(B) receptor agonists baclofen and CGP prevent acquisition of alcohol drinking behaviour in alcohol-preferring rats. Alcohol Alcohol Sep-Oct;37(5):

32 Baclofène et alcool Abstinence prolongée (dose entretien 120 mg/j), disparition du craving, «indifférence à l alcool» Hypothèse d un déficit endogène en GHB Aucune étude haut dosage publiée

33 Baclofène, alcool (et nicotine) Depuis 2008: données de séries personnelles de prescripteurs haute dose pionniers (N > 300) Réduction de consommation ou abstinence dans plus de 50% des cas Pas d effet dose-dépendant (mais 140 mg en moyenne) Effet anticraving net, consommation modérée possible Depuis 2010: prescription exponentielle de baclofène et augmentation «attendue» des signalements de pharmacovigilance 2013: Autorisation Temporaire d Utilisation Chez les «alcooliques» fumeurs (2/3 des cas) = aucune modification de consommation

34 Baclofène et nicotine Chez le rat Sprague-Dawley (NIC 0,6 mg/kg) le baclofène inhibe de façon dose-dépendante (1,25 et 2,5 mg/kg) la libération de DA dans Acc Fadda P, Scherma M, Fresu A, Collu M, Fratta W. Baclofen antagonizes nicotine-, cocaine-, and morphine-induced dopamine release in the nucleus accumbens of rat. Synapse Oct;50(1):1-6.

35 Baclofène et nicotine Chez la souris Swiss-Webster albinos (NIC 2,5 mg/kg x 4/j, 7j) nette diminution des signes de sevrages induits par mécamylamine (2 mg/kg): Wet-dog-shakes, body tremor, scratches Varani AP, Moutinho LM, Calvo M, Balerio GN. Ability of baclofen to prevent somatic manifestations and neurochemical changes during nicotine withdrawal. Drug Alcohol Depend Dec 1;119(1-2):e5-12. doi: /j.drugalcdep

36 Baclofène et nicotine Rats Sprague Dawley conditionnés: plus de «place preference» sous baclofène 3 mg/kg (+ diminution de l activité locomotrice) Le Foll B, Wertheim CE, Goldberg SR. Effects of baclofen on conditioned rewarding and discriminative stimulus effects of nicotine in rats. Neurosci Lett Oct 10;443(3):

37 Baclofène et nicotine Rats Sprague Dawley: diminution dosedépendante sous baclofène de l autoadministration de NIC Nombre d appuis/h sur: Noir = levier actif NIC Blanc = levier inatif Fattore L, Spano MS, Cossu G, Scherma M, Fratta W, Fadda P. Baclofen prevents drug-induced reinstatement of extinguished nicotineseeking behaviour and nicotine place preference in rodents. Eur Neuropsychopharmacol Jul;19(7):

38 Baclofène et nicotine 60 fumeurs (H = F), 24,9 [2,8] paquets/année, 20,7 [1,2] cig/j, Fag 5,66 [0,3], motivés RCT baclofène 80mg vs PCB, 10 semaines Différence consommation mais pas craving Franklin TR, Harper D, Kampman K, Kildea- McCrea S, Jens W, Lynch KG, O'Brien CP, Childress AR. The GABA B agonist baclofen reduces cigarette consumption in a preliminary double-blind placebo-controlled smoking reduction study. Drug Alcohol Depend Jul 1;103(1-2):30-6.

39 Etudes en cours (N = 80) NCT : Baclofen for Smoking Cessation in a Non-Psychiatric Population. N =?, baclofene 30 et 60 mg vs PCB. Protocole de Abandonné? NCT : Baclofen Effects in Cigarette Smokers (BAC). Baclofene vs PCB. Imagerie fmri + recherche endophénotype répondeur. Protocole de mars 2013 That s it! franklinbrainimaging.com

40 Que penser du baclofène? Intérêt en addictologie basée sur efficacité / alcool Relative sécurité de prescription haute dose Travaux chez l animal / NIC encourageants Intérêt chez le fumeur «simple»??? Nécessaire recherche clinique Et recherche / craving (clinique, imagerie ) Probable tolérance moindre des effets indésirables chez le fumeur / «alcoolique» Rôle du GABA B dans les addictions à préciser!

41 Conclusion Topiramate et baclofène pas top pour l arrêt du tabac Nécessité d une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques des addictions (particularités pour la nicotine?) Limite des essais randomisés: (petits) échantillons «homogènes»: généralisation? Populations hétérogènes: interprétation? Pas d étude vs traitement de référence, peu d études d associations Probable intérêt d une approche phénotypique: craving, sexe Problème de la recherche très orientée sur des médicaments existants et peu sur le développement de nouvelles molécules

42 Merci de votre attention