Quoi de neuf en hématologie? Evolutions vers une médecine personnalisée

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1 Quoi de neuf en hématologie? Evolutions vers une médecine personnalisée Pr François Mullier- Ph Anne Tamigniau-Pr Bernard Chatelain Soirée scientifique des pharmaciens et médecins spécialistes en biologie clinique diplômés de l Université Catholique de Louvain Mars

2 Objectifs 1) Anticoagulants directs oraux - Pourquoi, quand et comment suivre les patients sous NACOs? - Interprétation des tests d hémostase des patients sous NACOs (bilans de thrombophilie et mises au point diathèse hémorragique) 2) Eculizumab dans le SHU atypique 2

3 Pourquoi le suivi a t il été décrit comme non nécessaire? 1) Etudes PK-PD: réponse au médicament très prédictible. Cependant, études Phase IV: variation significative dans la concentration du médicament pour une même posologie 2) Tous les essais cliniques réalisés sans suivi par le laboratoire Aucun essai comparant le taux de saignement avec ou sans suivi occasionnel ou régulier par le laboratoire 3) Large fenêtre thérapeutique Seul argument bien documenté et accepté Freyburger et al., 2011 Mani et al., 2013 Samama et al.,

4 Pourquoi une mesure ponctuelle peut-elle être nécessaire? Correlation entre les événements cliniques (hémorragies majeures et AVC ischémiques) et les concentrations plasmatiques en dabigatran avec un chevauchement important suivi inutile chez la majorité des patients Reilly PA and coll, JACC 2013 EMA SPC

5 Pourquoi une mesure ponctuelle peut-elle être nécessaire? Les caractéristiques démographiques (principalement âge et histoire d AVC) jouent le rôle le plus important dans la survenue des événéments cliniques De plus, les auteurs ont conclu que pour des patients à risque très élevé, tels que les patients très âgés et/ou ceux ayant une mauvaise fonction rénale, un ajustement de la dose pourrait améliorer le rapport bénéfice-risque, chez les patients se situant dans les zones extrêmes de la gamme de concentration. Reilly PA and coll, JACC

6 Clinical trials are different from real life Clinical trials Real Life 6

7 Pourquoi une mesure ponctuelle peut-elle être nécessaire? Pengo V. and coll. JTH

8 Pourquoi une mesure ponctuelle peut-elle être nécessaire? Ne pas éliminer la possibilité d améliorer l efficacité et la sécurité des NACOs dans la pratique courante En l absence de suivi biologique, risque de perdre le patient de vue à long terme. En l absence d une organisation structurée, pas d évaluation régulière des effets indésirables et de l adhérence (max 50% en absence de suivi) Ten Cate H. Thromb Haemost 2012 Liesenfeld KH, J Thromb Haemost

9 Quand une mesure ponctuelle peut elle être nécessaire? Situations urgentes Récurrence d épisodes thrombotiques ou hémorragiques Avant toute procédure invasive ou chirurgie d urgence (dernière administration endéans 24 heures ou plus en cas de clairance à la créatinine (CLCR) < 50 ml/min) Avant l instauration d un traitement fibrinolytique pour AVC ischémique Patients avec insuffisance rénale (détérioration progressive mais aussi diminution aigue en cas de déshydratation, administration d antibiotiques, ) Contrôle des tests de laboratoire chez les patients recevant un traitement antagoniste Ten Cate H. Thromb Haemost Huber K and coll. Thromb Haemost Faxon DP and coll. Thromb Haemost Samama MM and coll. Drug Development Research 2013 Baglin T and coll. Brit J Haematol 2012 Turpie Thromb Haemost

10 Quand une mesure ponctuelle peut-elle être nécessaire? Situations non urgentes En cas de relais d un anticoagulant par un autre Chez les patients présentant des facteurs de risque (âge, insuffisance rénale et/ou hépatique, interactions médicamenteuses) Patients exclus des études cliniques (Patients avec un poids corporel extrême (poids < 50 kg et > 120 kg), et/ ou avec insuffisance rénale ((rivaroxaban: 30 ml/min (essai clinique) 15ml/min (indication), apixaban (25ml/min (essai clinique) 15ml/min (indication) ) ou hépatique Patients avec facteurs de risque multiples d accumulation des NACOs (e.a. >75 ans, interactions médicamenteuses ex: amiodarone et vérapamil) Patients avec un risque hémorragique élevé Contrôle de compliance? Suspicion de surdosage Ten Cate H. Thromb Haemost Huber K and coll. Thromb Haemost Faxon DP and coll. Thromb Haemost Samama MM and coll. Drug Development Research 2013 Baglin T and coll. Brit J Haematol 2012 Turpie Thromb Haemost

11 Comment réaliser le suivi des patients sous NACOs? Influence sur une large gamme de tests de coagulation (effet max au pic (2 à 4 heures après administration suivant la molécule) Interpretation: anticoagulant, dose, durée entre la dernière dose et la prise de sang (pic ~2-4 h et vallée: avant la prochaine administration), indication thérapeutique 11

12 Comment réaliser le suivi des NACOs? Dabigatran/APTT ISTH suggère utilisation du TCA pour apprécier l intensité relative de l anticoagulation sous dabigatran. Nombreuses limitations ne peut être utilisé pour mesurer directement la concentration plasmatique Baglin T and coll. J Thromb Haemost 2013, Eikelboom JW and coll. Thromb Haemost 2006 Kitchens CS J Thromb Haemost 2005, Lippi G and coll. Blood Coagul Fibrinolysis 2010 Douxfils J, Dogne JM, Mullier F and coll. Thromb Haemost 2013 Douxfils J, Mullier F and coll. Thromb Haemost 2012 van Ryn J and coll. Thromb Haemost

13 Comment réaliser le suivi des NACOs? Dabigatran/APTT Réactifs TCA: sensibilités différentes au dabigatran - à connaitre par les laboratoires - chaque labo doit définir ses propres seuils (sec ou ratio) Douxfils J, Dogne JM, Mullier F and coll. Thromb Haemost 2013 Douxfils J, Mullier F and coll. Thromb Haemost

14 Comment réaliser le suivi des NACOs? Dabigatran/TT Avantages TT: - Très sensible Désavantage (majeur) TT: standardisation difficile ( Seul intérêt TT normal exclusion effet anticoagulant cliniquement relevant du dabigatran Douxfils J, Dogne JM, Mullier F and coll. Thromb Haemost 2013 Douxfils J, Mullier F and coll. Thromb Haemost 2012 van Ryn J and coll. Thromb Haemost

15 Comment réaliser le suivi des NACOs? Rivaroxaban-Apixaban/TCA-TT TCA moins influencé que le TP par les agents antixa. Rivaroxaban/apixaban: pas d influence du temps de thrombine. 15

16 Comment réaliser le suivi des NACOs? Rivaroxaban-Apixaban/TP lsth recommande TP pour apprécier l intensité relative de l anticoagulation MAIS: - sensibilité différente au rivaroxaban (généralement sensible) et à l apixaban (généralement insensible) - variation inter-réactifs - ne permet pas la quantification des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. Baglin T and coll. J Thromb Haemost 2013 Douxfils J, Mullier F, Thromb Res 2012 Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, et al. Thromb Haemost

17 Comment réaliser le suivi des NACOs? Rivaroxaban-Apixaban/TP Apixaban: - TP peut être normal pour des gammes de concentration thérapeutiques - renseigner le clinicien sur une prise éventuelle du traitement (si le réactif est suffisamment sensible) mais absolument pas sur la concentration plasmatique. Baglin T and coll. J Thromb Haemost 2013 Douxfils J, Mullier F, Thromb Res 2012 Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, et al. Thromb Haemost 2013 Gouin-Thibault I. et al. A GEHT study. Thromb Haemost

18 Comment réaliser le suivi des NACOs? Rivaroxaban-Apixaban/TP Apixaban Rivaroxaban Douxfils, Mullier and coll. Thromb. Haemost Douxfils, Mullier and coll. Thromb. Res

19 Prise en charge d un patient sous dabigatran etexilate: quel test dans quelle condition? Labos spécialisés 19

20 Prise en charge d un patient sous rivaroxaban: quel test dans quelle condition? Labos spécialisés 20

21 Prise en charge d un patient sous apixaban: quel test dans quelle condition? Labos spécialisés 21

22 Comment réaliser le suivi des NACOs? Conditions de prélèvement, de prise en charge et de stockage des échantillons veine antécubitale aiguille de 19 à 21 G tubes citratés 109 mm. remplissage insuffisant et températures extrêmes à éviter. centrifuger au plus vite pendant au moins 15 minutes à 1500 x g (double centrifugation doit être réalisée lorsque l analyse ne peut être faite immédiatement). analyse à réaliser endéans 4 heures après la collecte si température ambiante. -20 C pour maximum deux semaines stockage à plus long terme: maximum -70 C. Adcock DM. Sample integrity and preanalytical variables. In: Kitchen SO, J. D. and Preston E. F., editor. Quality in Laboratory Hemostasis and Thrombosis, Second Edition John Wiley & Sons ed. Blackwell Publishing Ltd;

23 Influence du dabigatran, rivaroxaban et apixaban sur les tests de coagulation Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Temps de prothrombine Temps prolongé + (en fonction des réactifs) Temps prolongé + à +++ (en fonction des réactifs) Temps non-prolongé à prolongé + (en fonction des réactifs) Temps de céphaline avec activateur Temps prolongé + à +++ (en fonction des réactifs) Temps prolongé + (en fonction des réactifs) Temps prolongé + (en fonction des réactifs) Temps de coagulation activée Temps prolongé ++ Temps prolongé + Temps prolongé + Facteurs de coagulation basés sur le temps de quick (II, VII, IX, X) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Facteurs de coagulation basés sur le TCA (VIII, IX, XI) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Diminution limitée (en fonction des réactifs) Fibrinogène (Clauss) Pas d influence ou diminution (en fonction des réactifs) Pas d influence Pas d influence D-dimères Pas d influence Pas d influence Pas d influence Temps de thrombine Temps très prolongé +++ Pas d influence Pas d influence Anticoagulant lupique (DRVVT) Faux positifs Faux positifs Faux positifs Antithrombinique basé sur anti-xa Pas d influence Augmentation d environ 10% par 100ng/ml Augmentation d environ 10% par 100ng/ml Antithrombinique basé sur anti-iia Douxfils J, Mullier F, and coll. Thromb Haemost 2012 Douxfils J, Mullier F, and coll. Thromb Res 2012 Douxfils J, Chatelain C and coll.thromb Haemost 2013 Augmentation d environ 5-10% par 100ng/ml Pas d influence Pas d influence 23

24 Conclusions Les NACO ont (vont) modifié de façon importante le rôle du laboratoire dans le suivi des anticoagulants oraux Le suivi biologique des NACOs peut être utile pour améliorer les résultats des études cliniques ou élucider des questions non abordées/résolues par les études Importance de connaitre les avantages/limitations des tests utilisés pour le suivi Importance de connaitre l influence des NACOs sur les tests d hémostase pour éviter des investigations inutiles 24

25 Terminal Proximal Activation chronique non contrôlée du complément Voie des lectines Voie classique Voie alterne Anaphylaxie Inflammation Thrombose Clearance complexes immuns Opsonisation microbienne Conséquences C5a Potent Anaphylatoxin Chemotaxis Proinflammatory Leukocyte Activation Endothelial Activation Prothrombotic C3 C5 Inhibiteurs naturels: Facteu H, I, MCP, CD55 1. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4: Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344: Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25: Meyers G et al. Blood. 2007;110: Abstract Hill A et al. Br J Haematol. 2010;149: Hillmen P et al. Am J Hematol. 2010;85: International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333: Nishimura J et al. Medicine. 2004;83: Caprioli J et al. Blood. 2006;108: Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: George JN et al. Blood. 2010;116: Loirat C et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Stahl A, et al Blood. 2008;111: Hosler GA et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127; Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009;24: C3 + H 2 O toujours actif (chronique) Amplification C5b-9 Complex d ataque de la membrane Cell Lysis Proinflammatory Platelet Activation Leukocyte Activation Endothelial Activation Prothrombotic - Inhibiteur naturel CD59 Conséquences Destruction cellulaire Inflammation Thrombose

26 Activation non contrôlée du complément Hémoglobinurie paroxystique nocturne(hpn Syndrome Hémolytique Urémique (SHUa et SHU-STEC) Sepsis, anaphylaxie, homeostasie Ischemie- troubles de la reperfusion Maladie des agglutinines froides(maf) Anemies hemolytiquesautoimmunes (AIHA) Hémoglobinurie Paroxystique à froid (PCH) Lupus Erythémateux Systemique (LES) ) Maladie de dépôt dense (GNMP II) Glomérulonéphrites Membranoprolifératives (GNMP I) Nephropathies à IgA Antibody mediated rejection Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) Neuromyélite optique Syndrome des antiphospholipides (SAPL) Psoriasis Myasthénie gravis Arthrite Rheumatoide Schrezenmeier H Transf and Apheresis Sci 2011 Dec EPub; Holers VM et al Immunol Rev 2008; 223: Infarctus de Myocarde

27 C est quoi une Microangiopathie Thrombotique (MAT)? La MAT systémique est un processus de thrombi généralisés et d inflammation dans les petits vaisseaux sanguins des organes vitaux à travers le corps Les multiples thrombi et l inflammation surviennent à travers tout le corps, et peuvent atteindre le cerveau, les reins, le coeur, le système digestif et les poumons La présentation clinique du SHUa peut être similaire à d autres pathologies, qui sont la conséquences de MAT systémique tel que le PTT et le SHU-STEC Tsai, 2006; Benz, 2010, p242a, 243B; Taylor, 2010, p38b; Besbas, 2006, p423a, 426A, B, 427A, B.

28 Paramètres Cliniques d une MAT Diminution du taux des plaquettes Consommation de plaquettes dû à la formation de Thrombus Thrombocytopénie Taux de plaquettes < la normale <150,000 par mm 3 consommation continue des plaquettes Des plaquettes géantes peuvent être observées sur des frottis périphériques 1. Noris M, et al. In: GeneReviews. The NCBI handbook [internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), NCBI; November [cited 14 Oct 2010]. Available at 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

29 Paramètres Cliniques d une MAT Hémolyse Microangiopathique Anémie hémolytique microangiopathique) Test de Coombs négatif Hémoglobine diminuée LDH au delà de la limite supérieure de la normale lhaptoglobine est basse voire indétectable Schistocytes 1. Noris M, et al. In: GeneReviews. The NCBI handbook [internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), NCBI; November [cited 14 Oct 2010]. Available at 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

30 Diagnostic Différentiel des MAT: SHUa, PTT et SHU-STEC Thrombocytopénie 1,2 Plaquettes <150,000 ou >25% De diminution Par rapport au début 1 et Avec un ou plusieurs des signes suivants Hemolyse par Microangiopathie 2,3 Schistocytes 2,3 et/ou LDH élevés 2 et/ou Haptoglobine diminuée 2 et/ou Hemoglobine diminuée 2 Symptômes Neurologiques 4-8 Confusion 4,5 et/ou Convulsions 6,7 et/ou Autre Anomalies cerebrales 5,8 Insuffisance Rénale 2,9-11 Creatinine élevée 9 et/ou DFGe diminué 2,9 et/ou Préssion artérielle élevée 10 et/ou Analyse d urine anormale 11 Signes Gastrointestinaux 2,6,12 Diarrhée +/- sang 12 et/ou Nausée/Vomissements 6 et/ou Douleur abdominale 6 et/ou Gastroenterite 2 Evaluation de l activité ADAMTS13 et Test à la Shiga-toxine/EHEC* Dans l attente des résultats d ADAMTS13, des plaquettes >30,000 ou creatinine sérique > μmol/l Peut éliminer le diagnostic de déficit sévère ADAMTS13 (PTT) 13 5% d activité d ADAMTS >5% d activité d ADAMTS13 14 Shiga-toxine/EHEC Positif 17 PTT Plusieurs MAT répondent à ce tableau clinique SHU-STEC* * Shiga-toxin/EHEC test is warranted with history/presence of GI symptoms. 1. Data on fi le. Alexion Pharmaceuticals, Inc.; Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al; for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Blood. 2006;108: Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009;361: Ohanian M, Cable C, Halka K. Clin Pharmacol. 2011;3: Noris M, Bucchioni S, Galbusera M, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16: Dragon-Durey M-A, Sethi SK, Bagga A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Neuhaus TJ, Calonder S, Leumann EP. Arch Dis Child. 1997;76: Davin JC, Gracchi V, Bouts A, Groothoff J, Strain L, Goodship T. Am J Kid Dis. 2010;55: Sellier-Leclerc A-L, Frémeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al; French Society of Pediatric Nephrology. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Sallée M, Daniel L, Piercecchi M-D, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: Al-Akash SI, Almond PS, Savell VH Jr, Gharaybeh SI, Hogue C. Pediatr Nephrol. 2011;26: Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Nat Rev Nephrol Oct 2. doi: /nrneph [Epub ahead of print]. 14. Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, Lämmle B. Blood. 2002;100: Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91: Barbot J, Costa E, Guerra M, et al. Br J Haematol. 2001;113: Bitzan M, Schaefer F, Reymond D. Semin Thromb Hemost. 2010;36:

31 Rother R et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.nat Biotechnol 2007; 25: SOLIRIS (eculizumab) Premier Anticorps monoclonal Anti - C5 humanisé h5g1.1-mab Régions charpentes (Framework ) d origine humaine Charnière Régions déterminant la complémentarité (CDR) d origine murine Chaîne lourde IgG 2 Humaine Région Constante 1 et Charnière CH2 Chaîne lourde IgG 4 Humaine Régions constantes 2 et 3 Elimine la liaison au Récepteur Fc CH3 Elimine l activation du Complément

32 Terminal Proximal SOLIRIS inhibe la fraction terminale du complément Micro-organismes Complexes Antigène-Anticorps Constitutive/ Micro-organismes Lectines Classique Alterne C3 C3b C5 C5b C3a C5a CAM C5b-9 Cause de l hémolyse dans l HPN Eculizumab se lie spécifiquement à la fraction C5 avec une affinité élevée (Kd = 120 pm) et bloque le clivage en C5a et C5b L activation terminale du Complément est inhibée Les fonctions proximales du complément sont préservées : l opsonisation des micro-organismes la clairance des complexes immuns Rother R et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.nat Biotechnol 2007; 25:

33 Les indications thérapeutiques Soliris est indiqué chez l adulte et l enfant pour le traitement des patients atteints : d Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN). Les preuves du bénéfice clinique de Soliris dans le traitement des patients atteints d HPN sont limitées aux patients ayant un antécédent de transfusions. de Syndrome Hémolytique et Urémique atypique (SHU atypique) Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012.

34 Le futur de l eculizumab 34

35 Le futur de l eculizumab 35

36 Merci! 36