COMMISSION D EVALUATION DES PRODUITS ET PRESTATIONS AVIS DE LA COMMISSION 28 avril Nom : Modèles et références retenus : Fabricant : Demandeur :

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1 COMMISSION D EVALUATION DES PRODUITS ET PRESTATIONS AVIS DE LA COMMISSION 28 avril 2009 Nom : Modèles et références retenus : Fabricant : Demandeur : CONCLUSIONS ONYX, implant d embolisation liquide Concentration en copolymère d alcool éthylène-vinyl Référence ONYX 18 6% ONYX 20 6,5% ONYX 34 8% Ev3 Inc. Ev3 SAS France Etudes : La demande est fondée sur 11 études cliniques et trois séries de cas : Quatre études ont été soumises fournies lors de la première demande d inscription : Données disponibles : Ces études ont permis d évaluer la faisabilité de la technique d embolisation des malformations artérioveineuses au moyen d ONYX. Seules les deux études multicentriques internationales sont d un niveau de preuve suffisant pour conduire à une interprétation de leurs résultats. Une étude multicentrique internationale montre sur des résultats postopératoires obtenus avec 42 patients, des performances comparables (comparaison historique) à celles du n-butyl-cyanoacrylate. La seconde étude est prospective, comparative, randomisée. Elle compare ONYX au n-butyl-cyanoacrylate utilisé chez 108 patients suivis jusqu à résection complète de la malformation ou sur 12 mois au maximum. Cet essai bâti selon un format de non-infériorité permet de conclure à partir d un critère d évaluation angiographique (diminution de la taille de la MAV égale ou supérieure à 50%), à une absence de différence entre les deux dispositifs d embolisation. Nouvelles données présentées dans le dossier : Traitement des malformations artério-veineuses intracrâniennes Sept séries de cas monocentriques sont fournies. Dans certaines séries les résultats sont partiels. Les durées de suivi sont courtes ou non précisées. En raison de l absence de groupe contrôle, de durée de suivi des patients clairement précisée, et des résultats partiels, ces résultats sont difficilement interprétables Traitement des fistules artério-veineuses durales Trois séries de cas monocentriques ont été fournies. Le taux de patients ayant un taux d occlusion de 100% après embolisation était compris entre 61% et 80% des patients traités. Les résultats de ces études de faible niveau de preuve sont difficilement interprétables notamment en raison de l absence de groupe contrôle, d une durée de suivi des patients courte. Experts : Les experts ont souligné l intérêt du caractère non adhésif d ONYX. En effet, le microcathéter peut être laissé en place pendant des injections lentes et - 1 -

2 Service Attendu (SA) : Indications : contrôlées. Une angiographie post-embolisation peut avoir lieu avec le microcathéter d'injection en place, permettant au médecin de procéder au besoin à des injections supplémentaires à travers le même microcathéter. Ces propriétés sont importantes notamment dans le traitement des fistules artérioveineuses durales où l injection de grands volumes est requise pour assurer le traitement. Suffisant, en raison de : - l intérêt thérapeutique du dispositif d embolisation ONYX dans le traitement des malformations artério-veineuses cérébrales et des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes - l intérêt de santé publique attendu du dispositif d embolisation ONYX compte tenu du caractère de gravité des malformations artério-veineuses cérébrales et des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes Embolisation des malformations artérioveineuses cérébrales ayant un nidus compact visible à l imagerie permettant un reflux du produit dans la partie distale du vaisseau choisi pour le cathétérisme. La présence d une fistule artério-veineuse de haut débit à plein canal est une contre-indication à l utilisation d ONYX seul. Embolisation des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes. Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant Eléments conditionnant le SA : - Spécifications techniques : - Modalités de prescription et d utilisation : Amélioration du SA : Type d inscription : Durée d inscription : Conformément au décret n l embolisation do it être entreprise par un spécialiste formé aux procédures de neuroradiologie Interventionnelle dans un centre accrédité. Les conditions techniques de fonctionnement, les conditions d implantation et applicables aux activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie sont précisées dans les décrets suivants : décret n du 19 mars 2007 relatif aux condi tions d implantation applicables aux activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie et modifiant le code de la santé publique, décret n du 19 mars 2007 relatif aux condi tions techniques de fonctionnement applicables aux activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie. L activité minimale annuelle des activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie est fixée par site à 80 interventions portant sur la région cervico-céphalique et médullo-rachidienne (arrêté du 19 mars 2007). Traitement des malformations artérioveineuses : ASA IV par rapport aux colles à base de cyanoacrylate. Traitement des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes : ASA III par rapport aux colles à base de cyanoacrylate. Nom de marque 3 ans - 2 -

3 Conditions du renouvellement : Le renouvellement sera subordonné à la mise en place : - Pour les fistules artério-veineuses durales intracrâniennes, d une étude observationnelle prospective, multicentrique chez les patients traités par ONYX. Cette étude aura pour objectif d évaluer la morbi-mortalité à 1 mois du traitement des FAVds et le taux de guérison à 1 an évalué par les résultats anatomiques à 1 an (mesurés par angiographie). - Pour les MAVc, d une étude observationnelle prospective, multicentrique chez les patients traités par ONYX ou par les colles à base de cyanoacrylates. Cette étude aura pour objectif d évaluer la morbi-mortalité à 1 mois du traitement des MAVcs et le taux d occlusion de la MAVc 1 an après embolisation seule. L industriel est responsable de l étude, il devra s assurer de la mise en place d un comité scientifique, de l élaboration du protocole des études demandées et de la mise en place des études. Cette étude devra être mise en place au plus tard un an après publication du présent avis de la CEPP. Population cible : Estimée au maximum à 1500 patients par an La Commission d Evaluation des Produits et Prestations a mandaté un groupe de travail pour mener la réévaluation des descriptions génériques permettant la prise en charge des implants d embolisation artérielle. Le dispositif ONYX sera le cas échéant revu une fois la révision de ces descriptions génériques achevée par la CEPP

4 ARGUMENTAIRE Nature de la demande Demande de d inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l article L du code de la Sécurité Sociale. Modèles et références Concentration en copolymère d alcool éthylène-vinyl Référence ONYX 18 6% ONYX 20 6,5% ONYX 34 8% Conditionnement Chaque conditionnement d ONYX comprend : un flacon de 1,5 ml d'onyx, un flacon de 1,5 ml de DMSO, deux seringues d'injection d'onyx de 1 ml et une seringue de DMSO de 1 ml. Applications La demande d inscription concerne les indications suivantes : Traitement des lésions vasculaires parmi lesquelles les malformations artério-veineuses (MAV) intracrâniennes (cérébrales ou durales). Historique du remboursement Il s agit de la seconde demande d inscription pour le système d embolisation ONYX. Une première demande d inscription a été effectuée en La demande d inscription concernait les indications suivantes : «Traitement des malformations artérioveineuses cérébrales à visée curative ou en préalable à la microchirurgie ou à la radiochirurgie.». La Commission s'est prononcée pour un service attendu suffisant et une absence d Amélioration du Service Attendu (ASA V) par rapport aux colles à base de cyanoacrylate. ONYX n est pas inscrit sur la LPPR. Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Classe III, notification par SGS (n 120), Royaume-U ni. Description ONYX est un agent embolique liquide non adhésif composé d'un copolymère EVOH (éthylène alcool de vinyle) dissout dans du DMSO (diméthylsulfoxyde) et de la poudre de tantale micronisée en suspension pour fournir un contraste de visualisation sous fluoroscopie. L utilisation d ONYX nécessite un microcathéter d'injection compatible avec le DMSO, dont l'emploi est indiqué pour le système neurovasculaire et un adaptateur d'interface seringue-cathéter. Cet accessoire fournissant une interface entre la seringue d'injection d ONYX et le cathéter d'injection n est pas inclus dans le conditionnement

5 Fonctions assurées L injection intra-artérielle de ONYX provoque une précipitation du copolymère qui embolise le vaisseau considéré. L embolisation du réseau circulatoire d une malformation artério-veineuse cérébrale (MAVc) est destinée à prévenir de la survenue d une hémorragie intracrânienne. Acte ou prestation associée EASF004 Embolisation supra sélective unilatérale ou bilatérale de branche de l'artère carotide interne, par voie artérielle transcutanée. EASF014 Embolisation sélective ou hypersélective unilatérale ou bilatérale de branche de l'artère carotide interne, par voie artérielle transcutanée. EASF005 Embolisation d'une fistule artérioveineuse durale cranioencéphalique multipédiculaire, par voie artérielle et par voie veineuse transcutanées EASF006 Embolisation d'une fistule artérioveineuse durale cranioencéphalique unipédiculaire, par voie artérielle ou veineuse transcutanée EASF009 Embolisation d'une fistule artérioveineuse durale cranioencéphalique unipédiculaire, par voie artérielle et par voie veineuse transcutanées EASF012 Occlusion intraluminale d un vaisseau intracrânien, par voie vasculaire transcutanée EASF015 Embolisation d'une fistule artérioveineuse durale cranioencéphalique multipédiculaire, par voie artérielle ou veineuse transcutanée 1. Intérêt du produit ou de la prestation Service attendu 1.1 Analyse des données : évaluation de l effet thérapeutique / effets indésirables La demande du fabricant est basée sur 11 études cliniques Quatre études ont été soumises lors de la première demande d inscription : L étude International Embolyx Brain Arteriovenous Malformation Trial (non publiée) Cette étude multicentrique prospective avait pour objectif l évaluation de la sécurité et de l efficacité d ONYX comme agent d embolisation permanente, préopératoire ou préradiochirurgicale des MAV cérébrales. 42 patients ayant une MAVc pour laquelle l embolisation pouvait être effectuée seule, ou en combinaison avec la chirurgie ou la radiochirurgie ont été inclus. 41 patients (issus d une base de données de 500 sujets) dont les caractéristiques se rapprochaient le plus possible des critères d inclusion et de non inclusion de cette étude ont été sélectionnés pour constituer un groupe contrôle historique traité par le n-butyl-cyanoacrylate ou n-bca. La durée de suivi est limitée (suivi post-opératoire immédiat après embolisation). L évaluation porte sur la sécurité (effets indésirables) et la performance angiographique de l embolisation (réduction de la taille de la MAVc). 6 effets indésirables (dont un décès du à une infection pulmonaire) et une réduction moyenne d environ 67 % de la taille de la MAV sont rapportés. Ces résultats sont semblables à ceux apportés par la comparaison historique : 4 évènements indésirables dont un décès et une réduction moyenne de 66,8 % de la taille de la MAVc. L étude U.S. multicenter, randomized controlled study comparing the performance of ONYX and TRUFILL (n-bca) in the presurgical embolization of brain arteriovenous malformations (non publiée). L objectif de cette étude multicentrique, prospective, comparative, randomisée était de démontrer la non-infériorité d ONYX par rapport au n-butyl-cyanoacrylate (n-bca) dans l embolisation préchirurgicale des MAV cérébrales (MAVcs) (la perte d efficacité consentie sur le critère principal pour ONYX par rapport au n-bca ne devait pas être supérieure à 20%)

6 108 patients ayant une MAV de grade I à IV ont ainsi été inclus (51 patients dans le groupe ONYX versus 57 dans le groupe n-bca), puis suivis jusqu à résection complète de la MAV ou pendant 12 mois au maximum. Le critère principal de jugement était angiographique (diminution de la taille de la MAVc égale ou supérieure à 50% après la dernière embolisation). L estimation des pertes sanguines lors de l intervention chirurgicale, la durée de l intervention chirurgicale et les évènements indésirables étaient des critères secondaires d évaluation. Les résultats montrent la non-infériorité de ONYX par rapport au n-bca pour l embolisation préchirurgicale des MAVc. Les effets indésirables rapportés, les pertes sanguines lors de l intervention chirurgicale ou les durées d intervention ne sont pas différents entre les deux groupes comparés. Les résultats relatifs au critère de jugement principal sont présentés dans le tableau ci-dessous : Résultats du critère de jugement principal de l étude randomisée contrôlée multicentrique ONYX n-bca n=46 n=54 Réduction de la taille de la MAV supérieure à 50% ITT PP 41/42* (97,6) 41/43*(95,4) 43/51* (84,3) 42/49* (85,7) * Pour certains patients, les angiogrammes étaient inexploitables ou les patients étaient encore sous traitement lors de la rédaction du rapport L étude prospective non comparative de Pierot 1, incluant 50 patients et l étude rétrospective non comparative de Mounayer 2, incluant 94 patients avaient un objectif semblable d évaluation de la sécurité et de l efficacité d ONYX comme agent pour l embolisation permanente, préopératoire ou pré-radiochirurgicale des MAVcs. En raison de l absence de groupe contrôle, de durée de suivi des patients clairement précisée ou critère de jugement principal détaillé, aucune interprétation ne peut être faite sur la base de ces deux études de faible niveau de preuve. Nouvelles données présentées dans le dossier : Traitement des malformations artério-veineuses intracrâniennes Sept nouvelles études non comparatives ont été soumises dans le dossier. Les caractéristiques de ces études sont présentées dans le tableau ci-dessous : Type d étude Nombre de patients n Suivi Critère de jugement Efficacité : taux d occlusion de la MAVc (étude Song et al 3 50 NP ) Tolérance : taux de complications Embolisation seule jusqu à (étude Léonardi et al 4 34 Taux de complication ) la sortie de l hôpital (étude Perez-Higueras et al 5 45 Moyenne 2 ans Taux de complications Taux d occlusion de la MAVc Pourcentage de réduction du nidus (étude Weber et al mois ) Taux de complications Pourcentage de réduction du nidus (étude Van Rooij et al 7 44 NP ) Taux de complications 1 Pierot L, Januel AC, Herbreteau D, Barreau X, Drouineau J, Berge J, et al. Endovascular treatment of brain AVMs using Onyx: preliminary results of a prospective, multicenter study. Interventional Neuroradiology 11: , Mounayer C, Hammami N, Piotin M, Spelle L, Benndorf G, Kessler I, et al. Nidal embolization of brain arteriovenous malformations using Onyx in 94 patients. AJNR.; 2007 ; 28: Song D, Leng B, Gu Y, Zhu W, Xu B, Chen X, et al. Clinical Analysis of 50 cases of BAVM embolization with Onyx, a novel liquid embolic agent. Interv Neuroradiol. 2005;11: Leonardi M, Simonetti L, Cenni P, Raffi L. Brain AVM Embolization with Onyx: Analysis of treatment in 34 patients. Interv Neuroradiol. 2005;11: Perez-Higueras A, Rossi Lopez R, Quinones Tapia D. Endovascular treatment of cerebral AVM : our experience with Onyx. Interv Neuroradiol. 2005; 11: Weber W, Kis B, Siekmann R, Jans P, Laumer R, Kühne D. Preoperative embolization of intracranial arteriovenous malformations with Onyx. Neurosurg. 2007;61: Van Rooij WJ, Sluzewski M, Beute GN. Brain AVM embolization with Onyx. AJNR ;28:

7 (étude Katsaridis et al 8 ) (étude Panagiotopoulos et al) NP : non précisé 101 NP mois en moyenne Taux d occlusion de la MAVc Taux de complication Taux d occlusion de la MAVc Taux de complication Ces séries de cas monocentriques ont été effectuées chez des patients ayant une MAV cérébrale traitée par embolisation seule ou en association à la chirurgie ou à la radiochirurgie. Les taux d occlusion totale de la MAVc après embolisation seule étaient compris entre 13% et 22%. Les principales complications techniques rapportées étaient des ruptures du microcatéther, des ruptures de l artère nourricière pendant le cathétérisme, des perforations artérielles. Les principales complications cliniques étaient des hémorragies à l origine de déficits fonctionnels (morbidité comprise entre 4,6% et 15,5%). Le nombre moyen de sessions par patient était compris entre 1,2 et 2,4. Dans plusieurs séries les résultats sont partiels car certains patients étaient encore en cours de traitement au moment de la publication. Les durées de suivi étaient courtes ou non précisées. Comme précédemment les résultats de ces études sont difficilement interprétables en raison de l absence de groupe contrôle, de durée de suivi des patients clairement précisée, et du caractère partiel des résultats. Traitement des fistules artério-veineuses durales Trois séries de cas monocentriques ont été soumises, les caractéristiques sont présentées dans le tableau ci-dessous : Cognard et al 9 Étude prospective Nogueira et al 10 Lv et al 11 N Suivi 3 mois 4,4 mois 7,8 mois Les patients inclus avaient des fistules artério-veineuses durales de type IIa à V selon la classification de Cognard, (fistules ayant un drainage veineux cortical). Seules 3 fistules de type I ont été incluses dans l étude de Lv. Le critère de jugement de l efficacité était angiographique. Il consistait en la mesure du taux d occlusion de la fistule après embolisation. Le taux de patients ayant un taux d occlusion de 100% après embolisation était compris entre 61% et 80% des patients traités. Le nombre moyen de sessions par patient était de 1,4 dans l étude de Nogueira ; dans l étude de Cognard 20/24 patients ont été considérés comme guéris après une embolisation. Les résultats de ces études de faible niveau de preuve sont difficilement interprétables notamment en raison de l absence de groupe contrôle, d une durée de suivi des patients courte. La Commission considère que l'analyse des données disponibles est favorable à l'utilisation d ONYX dans des MAVcs et des fistules artérioveineuses durales. Cependant, la CEPP souligne le faible niveau de preuve des études soumises et estime nécessaire d obtenir des données cliniques complémentaires. Néanmoins les experts soulignent l importance du caractère non adhésif d ONYX. En effet, le microcathéter peut être laissé en place pendant des injections lentes et contrôlées. Une angiographie post-embolisation peut avoir lieu avec le microcathéter d'injection en place, permettant au médecin de procéder au besoin à des injections supplémentaires à travers ce même 8 Katsaridis V, Papagiannaki C, Aimar E. Curative embolization of cerebral arteriovenous malformations (AVMs) with Onyx in 101 patients. Neuroradiol ;50: Cognard C, Januel AC, Silva NA, Tall P. Endovascular treatment of intracranial dural arteriovenous fistulas with cortical venous drainage: new management using Onyx. AJNR Feb;29(2): Nogueira RG, Dabus G, Rabinov JD, Eskey CJ, Ogilvy CS, Hirsch JA et al. Preliminary experience with Onyx embolization for the treatment of intracranial dural arteriovenous fistulas. AJNR Jan;29(1):91-7. Epub 2007 Nov 1 11 Lv Xianli, Jiang C, Li Y, Wu Z. Results and complications of transarterial embolization of intracranial dural arteriovenous fistulas using Onyx 18. J Neurosurg. 2008;109:

8 microcathéter. Ces propriétés sont utiles dans le traitement des fistules artérioveineuses durales où l injection de grands volumes est requise pour assurer le traitement. Selon les experts le principal risque lié à l usage d ONYX serait un reflux excessif du produit pouvant entraîner un retrait difficile du cathéter. 1.2 Place dans la stratégie thérapeutique Malformations artérioveineuses cérébrales Les malformations artério-veineuses (MAV) cérébrales peuvent être prises en charge au moyen de 4 options thérapeutiques : Abstention et surveillance, Excision chirurgicale (microchirurgie), Embolisation vasculaire, Radio-chirurgie stéréotaxique. En fonction des situations cliniques rencontrées, ces quatre options peuvent être utilisées seules ou combinées entre elles 12. Le traitement des MAVcs a pour objectif de prévenir ou d éviter le risque hémorragique et les symptômes associés aux MAVcs (épilepsie, céphalées, déficit fonctionnel). Une élimination subtotale de la malformation ne confère aucune protection contre une hémorragie ultérieure. Les emboles liquides sont les implants de référence dans le traitement par embolisation des MAVcs. Il en existe 2 grands types : les agents d embolisation liquide agissant par précipitation (ONYX), les liquides polymérisables (colles à base de n-butyl-cyanoacrylate), Les autres implants d embolisation solides (coils, ballonnets), les microsphères, ne sont pas habituellement utilisés dans les MAVcs. Fistules artérioveineuses durales intracrâniennes En fonction du type de drainage veineux, le traitement a soit un but symptomatique visant à supprimer ou diminuer l intensité d un symptôme, soit un but préventif visant à éviter la survenue ou la récidive d un accident neurologique central. Un traitement préventif nécessite d obtenir la cure anatomique de la fistule, ce qui n est pas toujours nécessaire lorsque le traitement est à visée symptomatique 13 La décision thérapeutique dépendra du statut clinique du patient. Les traitements disponibles sont 12 : le traitement chirurgical : il n est indiqué que pour des fistules de faible débit se drainant directement dans une veine leptoméningée, le traitement par radio-chirurgie stéréotaxique : elle est très peu utilisée, l embolisation : soit par voie artérielle (occlusion des communications artérioveineuses en injectant différents matériaux d embolisation dans les artères afférentes) soit par voie veineuse (occlusion du compartiment veineux dans lequel converge les communications artério-veineuses). l abstention thérapeutique. Les agents d embolisation peuvent être : les agents d embolisation liquide agissant par précipitation (ONYX), les liquides polymérisables (colles à base de n-butyl-cyanoacrylate). Au vu des données fournies, la Commission a trouvé un intérêt thérapeutique au dispositif ONYX pour l embolisation des malformations artério-veineuses cérébrales dont l angioarchitecture le permet (le nidus est compact et visible à l imagerie, le reflux d ONYX le long 12 Ogilvy CS. et al. Recommendations for the management of intracranial arteriovenous malformations: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Stroke Association. Stroke 2001 ; 32 : Houdart E ; et al. Les fistules artérioveineuses durales intracrâniennes, La lettre du neurologue, 2003 vol 7, n 10 :

9 du cathéter dans l artère afférente est possible) et pour l embolisation des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes. La présence d une fistule artério-veineuse de haut débit à plein canal est une contreindication à l utilisation d ONYX seul. 2. Intérêt de santé publique attendu 2.1 Gravité de la pathologie Malformations artérioveineuses cérébrales Les malformations artério-veineuses cérébrales (MAVcs) sont des lésions considérées comme congénitales comportant un réseau vasculaire ou nidus, alimenté par un ou plusieurs pédicules artériels et drainé par une ou plusieurs veines. Le risque lié à cette MAVc est avant tout de nature hémorragique. Le risque évolutif dépend en grande partie du mode de découverte de la lésion. Lorsque la MAVc est découverte fortuitement ou à l'occasion de symptômes autres que ceux d'une hémorragie, le risque de saignement serait de 2 à 3 % l'année de la découverte, et de 30 % au bout de 10 ans. Lorsque la MAVc est découverte à l'occasion d'une hémorragie, le risque de re-saignement serait plus élevé 14. Epilepsie (20% des cas) et hémorragie intracrânienne (60% des cas) sont les principales traductions cliniques de la présence d une MAVc. Dans 15 % des lésions, la malformation découverte est asymptomatique 15. Au total les MAVcs sont considérées comme responsables de 1 à 2% des accidents vasculaires cérébraux. Fistules artérioveineuses durales intracrâniennes Les fistules artérioveineuses durales intracrâniennes sont définies comme des communications artérioveineuses siégeant dans l'épaisseur de la dure-mère du crâne, principalement en regard d'un sinus dural. Une malformation durale est une communication acquise anormale entre le réseau artériel et le réseau veineux. Les fistules durales sont développées sur la vascularisation des enveloppes méningées. Le risque évolutif de ces fistules dépend du type de drainage veineux. Les lésions provoquant des symptômes oculaires, des acouphènes pulsatiles, des bruits et/ou des déficits localisés des nerfs crâniens sont considérées comme bénignes ; en revanche, les lésions à l origine d hémorragies intracrâniennes et de déficits neurologiques non hémorragiques sont considérées comme agressives. La classification des fistules artérioveineuses durales cérébrales retenue est celle décrite par Cognard et al 16. Elle est fonction du drainage veineux de la malformation. On distingue : Les fistules de type I se drainent directement dans un sinus dans le sens normal du flux. Elles se présentent par des symptômes mineurs (Acouphènes pulsatiles synchrones avec les battements cardiaques et cédant à la compression rétro-auriculaire (artère occipitale), symptômes oculaires pour les MAVd du sinus caverneux ou les autres MAVd se drainant dans une veine ophtalmique) Les fistules de type II se drainent aussi dans un sinus, mais gênent le retour encéphalique de façon globale ou locale : Type II/a : ces fistules se drainent directement dans un sinus mais soit du fait d une sténose ou d une occlusion du sinus en aval, soit du fait d un très haut débit, le retour veineux s effectue à contre-courant dans le sinus transverse controlatéral, le sinus droit ou le sinus longitudinal supérieur. Ceci peut provoquer une gêne au drainage veineux de l encéphale et entraîner une symptomatologie d hypertension intracrânienne : céphalées, 14 Evaluation clinique et économique de la radiochirurgie intra-cranienne en conditions stéréotaxiques. ANAES - mai Al-Shahi R, Warlow C. A systematic review of the frequency and prognosis of arteriovenous malformations of the brain in adults. Brain 2001 ; 124 : C Cognard, YP Gobin, L Pierot et al, Cerebral Dural arteriovenous fistulas :clinical and angiographic correlation with a revised classification of venous drainage, Radiology 1995 ; 194 :

10 éclipses visuelles, baisse de l acuité visuelle parfois dramatique, diplopie par atteinte du VI, œdème papillaire et/ou atrophie optique. Type II/b : elles se drainent dans un sinus puis dans des veines corticales. Il existe souvent une occlusion du sinus en aval de la fistule mais parfois aussi en amont et les veines corticales constituent alors la seule issue veineuse. Elles entraînent des risques de symptômes neurologiques focaux par hyperpression veineuse dans le territoire cérébral drainé par la ou les veine(s) artérialisée(s). Ces symptômes sont soit fonctionnels (crise comitiale par hyperpression veineuse), soit ischémiques (déficit par infarctus veineux), soit hémorragiques. Type II/a+b : le retour veineux s effectue à contre-courant dans les sinus et dans les veines corticales. Les fistules durales de type III et IV se drainent directement dans une veine corticale. Elles peuvent être situées dans la paroi d un sinus dural ou à distance des sinus duraux (fistule de l étage antérieur de la base du crâne, de la tente du cervelet, du trou occipital). La présence d anomalie de la veine de drainage (ectasies et sténoses) définit les MAVd de type IV. Enfin, les fistules durales de type V se drainent dans des veines spinales. Le risque hémorragique et neurologique est similaire à celui des fistules durales de type III ou IV. Les malformations artério-veineuses et fistules artérioveineuses durales intracrâniennes sont des pathologies graves, susceptibles d'entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie et d engager le pronostic vital. 2.2 Epidémiologie de la pathologie Malformations artérioveineuses cérébrales L incidence et la prévalence des malformations artério-veineuses cérébrales ne sont pas connues précisément. La prévalence des MAVcs est difficile à estimer : l étude rétrospective menée en Ecosse estimait la prévalence à 18 pour habitants 17. L incidence des MAVc est comprise entre 1,1 et 1,3 pour patients par an 11, 18 - L incidence des MAVcs estimée dans l étude de cohorte rétrospective menée en Ecosse 19 est comprise entre 1,12/ habitants et 1,13 et 1,23/ habitants par an. - L incidence estimée dans l étude The New York Islands AVM Study 20 était de 1,34 / habitants/an. Les taux d incidences des autres symptômes associés à des MAVcs non rompues sont inconnus 21. Fistules artérioveineuses durales intracrâniennes Elles représentent environ 10 à 15 % de toutes les anomalies artérioveineuses intracrâniennes Impact ONYX répond à un besoin thérapeutique déjà couvert. ONYX présente un intérêt pour la santé publique, compte tenu du caractère de gravité des malformations artérioveineuses cérébrales et des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes En conclusion, au vu des données fournies la Commission d'evaluation des Produits et Prestations estime que le service attendu du dispositif d embolisation ONYX est suffisant pour l inscription sur la liste des produits et prestations prévue à l article L du code de la sécurité sociale pour l embolisation des malformations artérioveineuses cérébrales 17 Al-Shahi R, Fang JS, Lewis SC Warlow CP. Prevalence of adults with brain arteriovenous malformations : a community based study in Scotland using capture recarpture analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 73 : Brown RD, Wiebers DO, Torner JC et al. Frequency of intracranial hemorrhage as a presenting symptom and subtype analysis a population-based study of intracranial vascular malformations in Olmsted County, Minesota. J Neurosurg ; 85 ; Al-Shahi, Stapf c,. The prognosis and treatment of arteriovenous malformations of the brain. Practical Neurology, 2005, 5, ; 20 Stapf C., Mast H., Sciacca RR, Berenstein A. et al The New York Islands AVM Study : Design, Study Progress and initial results. Stroke 2003 ; 34 ; e29 e Stapf C. The neurology of cerebral arteriovenous malformations. Rev Neurol 2006 ; 162 : 12, Ng PP, Higashida RT, Cullen S., Malek R., Halbach VV et al. Endovascular strategies for carotid cavernous and intracerebral dural arteriovenous fistulas. Neurosurg Focus (4)

11 ayant un nidus compact visible à l imagerie permettant un reflux du produit dans la partie distale du vaisseau choisi pour le cathétérisme et l embolisation des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes. Eléments conditionnant le Service Attendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant. Modalités d utilisation et de prescription Conformément au décret n l embolisation do it être entreprise par un spécialiste formé aux procédures de neuroradiologie Interventionnelle dans un centre certifié Les conditions techniques de fonctionnement et les conditions d implantation applicables aux activités neuroradiologiques interventionnelles endovasculaire sont précisées dans les décrets suivants : - décret n du 19 mars 2007 relatif aux cond itions d implantation applicables aux activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie et modifiant le code de la santé publique, - décret n du 19 mars 2007 relatif aux cond itions techniques de fonctionnement applicables aux activités interventionnelles par voie endovasculaire en neuroradiologie. L activité neuroradiologique annuelle minimale par site est fixée à 80 interventions endovasculaires portant sur la région cervico-céphalique et médullo-rachidienne (arrêté du 19 mars 2007). Les données cliniques étant limitées, le service attendu suffisant est accordé sous conditions : - de la mise en place d une étude de suivi exhaustive dont le cahier des charges doit être transmis à la HAS. - d une communication annuelle de ce suivi à la CEPP. L évaluation de ce suivi pourra aboutir au maintien ou à la suppression de la prise en charge. Amélioration du Service Attendu La Commission souligne que la qualité méthodologique des données comparatives disponibles ne permet pas d établir la supériorité du dispositif d embolisation ONYX par rapport au n-butylcyanoacrylate. Cependant, les experts rapportent une amélioration des conditions d utilisation (réduction du risque d adhésion du microcatheter à la malformation, amélioration de la capacité à contrôler l endroit où va le polymère, diminution du risque de passage veineux) par rapport aux colles à base n-butylcyanoacrylate. Ces avantages semblent particulièrement importants dans le traitement des fistules artérioveineuses durales. Au total, la Commission s'est prononcée : pour une amélioration du Service Attendu mineure (ASA IV) du dispositif d embolisation ONYX par rapport aux colles à base de cyanoacrylate dans le traitement des malformations artérioveineuses cérébrales. pour une amélioration du Service Attendu modérée (ASA III) du dispositif d embolisation ONYX par rapport aux colles à base de cyanoacrylate dans le traitement des fistules artérioveineuses durales intracrâniennes

12 Conditions de renouvellement et durée d inscription Conditions de renouvellement : Le remboursement nécessite un suivi post-inscription Le renouvellement sera subordonné à la mise en place : - Pour les fistules artério-veineuses durales intracrâniennes, d une étude observationnelle prospective, multicentrique chez les patients traités par ONYX. Cette étude aura pour objectif d évaluer la morbi-mortalité à 1 mois du traitement des FAVds et le taux de guérison à 1 an évalué par les résultats anatomiques à 1 an (mesurés par angiographie). - Pour les MAVc, d une étude observationnelle prospective, multicentrique chez les patients traités par ONYX ou par les colles à base de cyanoacrylates. Cette étude aura pour objectif d évaluer la morbi-mortalité à 1 mois du traitement des MAVcs et le taux d occlusion de la MAVc 1 an après embolisation seule. L industriel est responsable de l étude, il devra s assurer de la mise en place d un comité scientifique, de l élaboration du protocole des études demandées et de la mise en place des études. Cette étude devra être mise en place au plus tard un an après publication du présent avis de la CEPP. Durée d inscription proposée : 3 ans Population cible La commission ne dispose pas de données épidémiologiques fiables concernant les malformations artério-veineuses cérébrales et les fistules artério-veineuses durales intracrâniennes. Pour les MAVcs, les seules données issues de résultats d autopsies ou d études limitées permettent d évaluer l incidence des malformations artério-veineuses cérébrales à environ 1 cas pour personnes par an dans des populations non sélectionnées, asymptomatiques. Les experts consultés estiment que la population cible de ONYX pour le traitement des MAVcs est de l ordre de 800 à patients par an. L analyse des données du Programme de Médicalisation des Systèmes d Information (PMSI) par actes classants pour l année 2007 est la suivante : Acte Nombre MAVc : EASF004, EASF014, EASF FAVd : EASF005, EASF006, EASF009, EASF MAVc + FAVd 1477 Ces données prennent en compte le nombre de procédures réalisées par an, il est à noter que plusieurs sessions d embolisation sont nécessaires pour traiter un patient. La population cible peut être estimée au maximum à environ 1500 patients