HÉMODIALYSE SANS HÉPARINISATION SYSTÉMIQUE

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1 HÉMODIALYSE SANS HÉPARINISATION SYSTÉMIQUE par B. GUÉRY*, A. SERVAIS*, L. BERERHI*, B. ZINS*, M. TOUAM*, P. VAILLANT*, C. ALBERTI** et D. JOLY* INTRODUCTION L hémodialyse conventionnelle nécessite une anticoagulation systémique transitoire en raison de l activation de la coagulation par le contact entre le sang du patient et le circuit extracorporel. Malgré les améliorations technologiques, une bio-incompatibilité importante persiste entre sang et membrane de dialyse, laquelle est notamment responsable d une activation du complément et d une activation de la coagulation [1, 2]. L anticoagulation fait appel à l héparine, fractionnée ou non. En pratique, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont le plus souvent utilisées sous forme d une injection unique dans le circuit sanguin de dialyse, en début de séance [3]. Les HBPM ont, au moins en Europe, supplanté dans cette indication les perfusions continues d héparine, car leur utilisation est plus simple, tandis que sécurité d emploi et efficacité sont comparables [4-6]. Les HBPM permettent une excellente anticoagulation du circuit extracorporel, mais induisent également une anticoagulation efficace des patients hémodialysés qui perdure 12 heures. Leur usage est donc risqué voire contreindiqué, temporairement ou définitivement, dans les situations où le risque hémorragique est élevé. Dans ces cas de figure relativement fréquents en pratique courante, de nombreux procédés permettent théoriquement d effectuer une séance d hémodialyse sans anticoagulation systémique, que l on peut regrouper dans deux grandes catégories [7, 8] : l anticoagulation régionale et l hémodialyse sans anticoagulation. * Service de Néphrologie et Hémodialyse, Hôpital Necker, Paris. ** Département de Biostatistiques, Hôpital Robert Debré, Paris. MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010 (

2 226 B. GUÉRY ET COLL. ANTICOAGULATION RÉGIONALE L anticoagulation régionale peut être effectuée de plusieurs façons : héparine/protamine : l héparine est administrée en perfusion continue dans la voie artérielle du circuit extracorporel tandis que la protamine, également administrée en perfusion continue, la neutralise dans la voie veineuse. L ajustement précis permettant une anticoagulation suffisante dans le circuit sans anticoagulation systémique est difficile à obtenir : 35 p. 100 d accidents de coagulation de circuit et 25 p. 100 de complications hémorragiques au décours des séances (probablement par rebond d anticoagulation lors de la désunion des complexes héparine/protamine) ont été rapportés par plusieurs études anciennes [9]. Cette technique est tombée en désuétude ; citrate/calcium : l anticoagulation est effectuée par chélation du calcium dans le circuit extracorporel par le citrate de sodium infusé en continu dans la ligne artérielle ; le dialysat ne contient ni calcium, ni magnésium (qui bloquent l effet anticoagulant du citrate), mais ils sont réinjectés par perfusion continue à la sortie du circuit extracorporel [10]. Cette technique doit être adaptée aux TCA et à la calcémie ionisée du patient. Son efficacité est démontrée, mais elle est très lourde à mettre en œuvre, elle requiert un dialysat sans calcium, et comporte des risques d hyper- ou d hypocalcémie, d alcalose métabolique, d hypernatrémie, d hyperammoniémie, et est fréquemment mal tolérée (nausées, paresthésies, crampes, hypotension artérielle) en cas de surcharge en citrate [11-14]. Une procédure simplifiée, mettant à profit la biofiltration Duocart, a été décrite [15]. Il a par ailleurs été montré qu un dialysat contenant une faible quantité de citrate (additionné au bicarbonate en remplacement de l acétate) pouvait avoir un effet anticoagulant local, au niveau de la membrane, susceptible d améliorer la qualité de la dialyse [16, 17] et d améliorer la survie des membranes en cas de réutilisation [18] ; toutefois la prévention de la coagulation du circuit en cas de réduction de la dose d héparine reste à démontrer [17] ; héparine adsorbée : cette technique a initialement été rapportée avec l AN 69ST, qui est une membrane de dialyse en polyacrylonitrile dont la surface modifiée (relative disparition des charges électronégatives) rend possible l adsorption d héparine. Un rinçage préalable du circuit par un soluté salé hépariné permet de débuter la séance de dialyse sans ajouter d anticoagulant, l héparine restant fixée sur la membrane et y exerçant une action locale. Les accidents de coagulation partielle ou massive surviennent en moyenne dans 10 à 38 p. 100 des séances selon les études [19-23]. Le bénéfice d une adsorption préalable a été retrouvé avec d autres membranes synthétiques, dont la polysulphone FX100 [24]. Enfin, la fixation covalente d HBPM au circuit de dialyse a elle aussi permis d effectuer des séances de dialyse sans héparinisation systémique [25]. HÉMODIALYSE SANS ANTICOAGULATION Les rinçages itératifs du circuit de dialyse par une solution saline isotonique (de 50 à 300 ml toutes les 15 à 30 min) ont permis de réduire la fréquence des coagulations du circuit chez des patients à haut risque hémorragique [26]. Certaines équipes

3 HÉMODIALYSE SANS HÉPARINISATION SYSTÉMIQUE 227 ajoutent aux rinçages un changement prophylactique de la membrane et du circuit de dialyse au cours de la séance. Il s agit actuellement de la technique d hémodialyse la plus usitée lorsque l anticoagulation systémique est contre-indiquée. Sa mise en œuvre nécessite cependant un travail infirmier important, et mobilise une infirmière par patient tout au long de la séance. Le rinçage continu ou «prédilution» est plus facile à mettre en œuvre (infusion de 4 cc de sérum physiologique par minute dans la ligne artérielle tout au long de la séance) ; cette technique, adoptée par de nombreuses équipes, a toutefois été peu évaluée [8]. UN ESSAI COMPARATIF Les principaux risques théoriques liés à l absence d anticoagulation systémique lors d une séance de dialyse sont : 1) la coagulation complète du circuit extracorporel, responsable d une spoliation sanguine d environ 300 ml de sang avec un risque, en cas de coagulations itératives, d anémie nécessitant une correction transfusionnelle ; 2) la baisse d efficacité de la dialyse, soit par raccourcissement de la durée de la séance (coagulation), soit par micro-obturation de la membrane de dialyse par des caillots invisibles à l œil nu. La baisse d efficacité se traduit par une épuration insuffisante des toxines urémiques et par une déplétion hydrosodée incomplète. Actuellement dans de nombreux centres de dialyse, dont le nôtre, trois des techniques d hémodialyse sans anticoagulation systémique évoquées plus haut sont utilisées : A, «rinçages discontinus» du circuit au soluté salé isotonique (injection de 100 ml de soluté salé isotonique toutes les 30 minutes sur la ligne artérielle) ; B, «prédilution» : rinçage continu du circuit au soluté salé isotonique (perfusion continue de soluté salé isotonique au débit de 250 ml/h sur la ligne artérielle, pendant toute la séance de dialyse) ; C, héparine absorbée (rinçage de la membrane de dialyse AN69ST avant la séance avec 2 l de soluté salé isotonique contenant unités d héparine non fractionnée ; pas d injection ni de perfusion de soluté salé isotonique durant la séance de dialyse). En l absence d étude comparative, le choix de la technique de dialyse sans anticoagulation systémique à utiliser en priorité n est basé sur aucun critère rationnel et est habituellement laissé libre à l appréciation du médecin. Nous avons souhaité comparer les trois techniques de dialyse évoquées plus haut chez les patients ayant une contre-indication temporaire ou définitive à l utilisation de l héparine durant leur séance de dialyse. Le critère primaire était l interruption de la séance (comprenant la restitution) du fait d une coagulation complète ou partielle du circuit de dialyse. Les objectifs secondaires étaient l efficacité et la tolérance de la séance de dialyse. Nous avons construit un essai monocentrique, randomisé, ouvert, de type N-of-1 trial (séries d essais randomisés en cross-over chez des individus uniques, l unité de randomisation étant le patient, les 6 séquences possibles d association des traitements ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA étant définies par bloc de 12). Pour ne pas introduire de facteur confondant lié à la nature de la membrane, toutes les séances ont été conduites avec des membranes AN69ST. Entre mai 2007 et décembre 2008, 48 patients hémodialysés chroniques adultes ayant une contre-

4 228 B. GUÉRY ET COLL. TABLEAU I. COMPARAISON DES TROIS TECHNIQUES D'HÉMODIALYSE SANS HÉPARINISATION SYSTÉMIQUE. TECHNIQUE DE DIALYSE UTILISÉE VARIABLES RINÇAGES DISCONTINUS PRÉDILUTION HÉPARINE ADSORBÉE Nombre de séances N = 74 N = 74 N = 76 Interruption de séance Coagulation complète (p. 100 de patients) Coagulation partielle Augmentation de la PV Au moins un des trois Durée de la séance de dialyse (heures) Variations des poids (Δ après avant ) Dialysance totale de l urée (en ml/min) Restitution complète Restitution incomplète 38/74 (51,4) 29/43 (67,4) 31/74 (41,9) 25/43 (58,1) 14/74 (18,9) 11/43 (25,6) 36/73 (49,3) 27/42 (64,3) 46/73 (63,0) 27/42 (64,3) 41/74 (55,4) 31/42 (73,8) 32/74 (43,2) 24/42 (57,1) 13/74 (17,6) 10/42 (23,8) 37/74 (50,0) 28/42 (66,7) 47/74 (63,5) 28/42 (66,7) 18/76 (23,7) 16/43 (37,2) 14/76 (18,4) 13/43 (30,2) 16/76 (21,1) 14/43 (32,6) 19/76 (25,0) 17/43 (39,5) 32/76 (42,1) 17/43 (39,5) 3,5 (2,5 ; 4,0) 3,6 (2,5 ; 4,0) 4,0 (3,9 ; 4,0) -2,0 (-2,8 ; -1,3) 173 (162 ; 184) 36/17 (48,7) 38/74 (51,3) -1,8 (-2,4 ; -1,2) 170 (162 ; 182) 35/74 (47,3) 39/74 (52,7) -2,4 (-2,8 ; -1,6) 170 (161 ; 179) 57/76 (75,0) 19/76 (25,0) Accident hémorragique interséance 3/74 (4,1) 5/74 (6,8) 6/76 (7,9)

5 HÉMODIALYSE SANS HÉPARINISATION SYSTÉMIQUE 229 indication à l usage d HBPM prévue pour au moins 3 séances consécutives ont accepté de participer à l étude et ont été randomisés pour les séquences de traitement ; 46 patients (79 séquences, 224 séances) ont été retenus pour l analyse finale, rapportée dans le tableau I. La technique d héparine adsorbée est associée à une nette réduction de la fréquence des interruptions de séance pour coagulation complète, partielle, ou pour augmentation supérieure à 50 p. 100 de la pression veineuse du circuit, et la durée des séances est plus longue, avec une perte de poids supérieure. En revanche, l héparine adsorbée, qui en théorie préserve mieux la porosité de la membrane de dialyse afin de maintenir tout au long de la séance une épuration satisfaisante des déchets urémiques [27], n a pas dans notre expérience contribué à une meilleure dialysance de l urée. La tolérance clinique des séances était comparable avec les trois techniques. En revanche, les accidents hémorragiques semblent avoir été plus fréquents après la technique d héparine adsorbée, cet événement étant compatible avec un relargage systémique de l héparine adsorbée durant la séance, non documenté dans cette étude mais rapporté par d autres [23]. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Prédilution et héparine adsorbée sont utilisées par un nombre croissant de néphro logues lors des séances d hémodialyse sans anticoagulation systémique. Les résultats présentés ici indiquent qu en prévention des coagulations du circuit de dialyse, l adsorption d héparine par la membrane est plus efficace que les rinçages continus ou discontinus avec un soluté salin isotonique. Les membranes avec héparine adsorbée (telle que l AN69ST présentée ici) pourraient trouver une indication pérenne chez les patients ayant un risque hémorragique élevé. D autres études à plus grande échelle devront analyser la sécurité de cette technique, l impact sur les besoins transfusionnels et en agents stimulant l érythropoïèse, sur le temps de travail infirmier et sur le coût. BIBLIOGRAPHIE 1. BARTELS PC, SCHOORL, M, SCHOORL, M et al. Activation of coagulation during treatment with haemodialysis. Scand J Clin Lab Invest, 2000, 60 : MARTIN-MALO A, VELASCO F, ROJAS R et al. Fibrinolytic activity during hemodialysis : a biocompatibility-related phenomenon. Kidney Int, 1993, 41 : S213-S CAMICI M, EVANGELISTI L, BALESTRI P et al. Coagulation activation in extracorporeal hemodialysis. Int J Artif Organs, 1997, 20 : LIM W, COOK DJ, CROWTHER MA. Safety and efficacy of low molecular weight heparins for hemodialysis in patients with end-stage renal failure : a meta-analysis of randomized trials. J Am Soc Nephrol, 2004, 15 : WEITZ JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med, 1997, 337 : NURMOHAMED MT, TEN CATE J, STEVENS P et al. Long-term efficacy and safety of a low molecular weight heparin in chronic hemodialysis patients. A comparison with standard heparin. ASAIO Trans, 1991, 37 : M

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