Pharmacologie de la polyarthrite rhumatoïde

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Charles Lafond
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1 Pharmacologie de la polyarthrite rhumatoïde Dr Bruno Laviolle, MCU PH Service de Pharmacologie Centre d'investigation Clinique Inserm 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Mars 2013 Introduction Définition La polyarthite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire initialement aigu, devenant chronique Se classe dans les maladies auto-immunes Touche personnes en France Surtout les femmes Diagnostic entre 35 et 55 ans Atteinte articulaire : souvent bilatérale et symétrique, évoluant par poussées vers la déformation et la destruction des articulations atteintes 1

aigu, devenant chronique Se classe dans les maladies auto-immunes Touche 150 000 personnes en France Surtout les femmes Diagnostic entre 35 et

2 Traitements Mesures non médicamenteuses : Rééducation, orthèses, chirurgie. Traitement de la crise : AINS, glucocorticoïdes (non traités ici) Médicament du traitement de fond : Le métotrexate Le leflunomide La sulfasalazine Biothérapies : (cf UE immunopathologie, non traitées ici) Anti TNF alpha Le méthotrexate Novatrex* Mécanisme d action : Immunosuppresseur antimétabolite de la famille des antifolates Analogue de l acide folique. Inhibe les enzymes clés de la synthèse des bases puriques et de la thymidine: thymidilate synthétase, dihydrofolate reductase La synthèse d'adn est ainsi bloquée ce qui frêne la croissance et la prolifération cellulaire au niveau du pannus synovial et diminue la production de l' IL-1 Indications : PR active, en tant que traitement de fond. Psoriasis (formes graves) 2

traitées ici) Anti TNF alpha Le méthotrexate Novatrex* Mécanisme d action : Immunosuppresseur antimétabolite de la famille des antifolates Analogue de l acide folique.

3 Le méthotrexate Novatrex* Pharmacocinétique : Absorption par voie orale, rapidement absorbé Diffuse dans les érythrocytes et le liquide synovial. ½ vie apparente environ 3 h Précautions d emploi : Administration 1 fois par semaine Préciser sur l ordonnance le jour de la semaine où le traitement doit être pris Le méthotrexate Novatrex* Effets indésirables : Stomatites ulcéreuses Leucopénies Nausées et douleurs abdominales Asthénie Fièvre, frissons, risque d infections Toxicité hépatique et rénale Pharmacovigilance : Risque de surdosage par erreur de prescription : surdosages ayant entraîné des aplasies médulaires et des cytolyse d issue fatales Interaction médicamenteuse avec les inhibiteurs de la pompe à proton : diminue la cinétique d élimination du MTX avec risque de toxicité augmentée 3

indésirables : Stomatites ulcéreuses Leucopénies Nausées et douleurs abdominales Asthénie Fièvre, frissons, risque d infections Toxicité hépatique et rénale Pharmacovigilance : Risque de surdosage

4 Le méthotrexate Novatrex* Contre-indications : Insuffisance rénale sévère Atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire Insuffisance respiratoire chronique. Grossesse et allaitement. Vaccination avec vaccins vivants attenués (fièvre jaune) Syndrome d'immunodéficience acquise. Allergie. Le leflunomide Arava* Mécanisme d action : Immunosuppresseur Pro drogue métabolisée par effet de premier passage hépatique et dans la paroie intestinale en métabolite actif (A ) Celui-ci inhibe la dihydro-orotate déshydrogénase (permettant la synthèse de la pyrimidine), ce qui a pour effet de diminuer le nombre de lymphocytes (impliqués dans la physiopathologie de la PR). 4

Le leflunomide Arava* Mécanisme d action : Immunosuppresseur Pro drogue métabolisée par effet de premier passage hépatique et dans la paroie intestinale en métabolite

5 Le leflunomide Arava* Pharmacocinétique : Absorption par voie orale > 80% ½ vie du métabolite A très longue (environ 2 mois) Précautions d emploi : Dose de 100mg/j pendant 3 jours en phase d'instauration puis 10 à 20 mg/jour en relais selon l'activité. L'effet thérapeutique se manifeste au bout de 4 à 6 semaine En cas d effet indésirable nécessité d arrêter le traitement et de respecter une période de wash out. Le leflunomide Arava* Effets indésirables : Augmentation légère de la pression artérielle, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale(stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), ténosynovite, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, asthénie, modérées et élévation des paramètres hépatiques. 5

L'effet thérapeutique se manifeste au bout de 4 à 6 semaine En cas d effet indésirable nécessité d arrêter le traitement et de respecter une période de wash out.

6 Le leflunomide Arava* Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance hépatique Immunodéficience grave (sida par ex). Dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique Infection grave évolutive Insuffisance rénale modérée à sévère (expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients) Hypoprotéinémie sévère (syndrome néphrotique) Grossesse ou femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable Allaitement La sulfasalazine Salazopyrine* Mécanisme d action : Famille des anti-inflammatoires intestinaux inhibe la production d'acide arachidonique d'où l'effet antiinflammatoire. Possède également une activité immunosuppressive dont le mécanisme d'action est encore mal connu Indications : PR active, en tant que traitement de fond. Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn 6

évolutive Insuffisance rénale modérée à sévère (expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients) Hypoprotéinémie sévère (syndrome néphrotique) Grossesse ou femme en âge de procréer

7 La sulfasalazine Salazopyrine* Pharmacocinétique : Après ingestion orale, la sulfasalazine n'est que partiellement absorbée (environ 1/3 de la dose administrée), de sorte qu'elle atteint en grande partie le côlon où elle est soumise à l'action des bactéries intestinales qui vont rompre le pont azoïque et libérer : l'acide 5-aminosalicylique (fraction responsable de l'activité thérapeutique) la sulfapyridine (famille des sulfamides) Elle est métabolisée au niveau du foie, où elle subit en particulier une acétylation, puis éliminée dans les urines. Précautions d emploi : Doit être administrée avec précaution et avec une surveillance particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévères. La sulfasalazine Salazopyrine* Effets indésirables : Hématologiques : macrocytose, anémie hémolytique. Syndrome d'hypersensibilité. Perte d'appétit, troubles du goût et de l'odorat, rash, prurit. Douleurs abdominales, nausées. Photosensibilité. Atteintes hépatobiliaires et rénales. 7

sulfapyridine (famille des sulfamides) Elle est métabolisée au niveau du foie, où elle subit en particulier une acétylation, puis éliminée dans les urines.

8 La sulfasalazine Salazopyrine* * Contre-indications : Allergie connue aux sulfamides et aux salicylés. Hypersensibilité connue à l'un des composants. Déficit en G6PD : risque de déclenchement d'hémolyse. Prématurés et nouveau-nés en raison de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques. 8

Hypersensibilité connue à l'un des composants.

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