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1 AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction encourt une poursuite pénale. illicite Contact : ddoc-thesesexercice-contact@univ-lorraine.fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L Code de la Propriété Intellectuelle. articles L L

2 UNIVERSITE DE LORRAINE 2012 FACULTE DE MEDECINE DE NANCY THESE pour obtenir le grade de DOCTEUR EN MEDECINE Présentée et soutenue publiquement dans le cadre du troisième cycle de Médecine Spécialisée Par Claire FEDERSPIEL Le 17 octobre 2012 CARACTERISTIQUES ET IMPACT THERAPEUTIQUE ET PRONOSTIQUE DES COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L ENDOCARDITE INFECTIEUSE Examinateurs de la thèse: M. Le Professeur E. ALIOT Président M. Le Professeur T. MAY Juge M. Le Professeur Y. JUILLIERE Juge M. Le Professeur X. DUCROCQ Juge Mme Le Docteur C. SELTON-SUTY Juge 1

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9 A notre Maître et Président du Jury, Monsieur le Professeur Etienne ALIOT, Professeur de Cardiologie et Pathologies Vasculaires. Nous sommes sensibles à l honneur que vous nous faites en ayant accepté de présider ce jury. Nous avons profité au cours de nos études de la rigueur de votre enseignement et de l étendue de vos connaissances en cardiologie. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre reconnaissance et de notre profond respect. 8

10 A notre Maître et Juge, Monsieur le Professeur Thierry MAY, Professeur de Maladies Infectieuses et Tropicales. Nous vous sommes reconnaissants de l honneur que vous nous faites en ayant accepté de juger ce travail. Vos compétences en Maladies Infectieuses font de votre présence un honneur pour nous. Veuillez trouver ici le témoignage de notre gratitude et de notre profond respect. 9

11 A notre Maître et Juge, Monsieur le Professeur Yves JUILLIERE, Professeur de Cardiologie et Pathologies Vasculaires. Nous vous sommes reconnaissants de l honneur que vous nous faites en ayant accepté de juger ce travail. Nous avons apprécié vos connaissances dans le domaine de l insuffisance cardiaque tout au long de notre formation. Veuillez trouver ici le témoignage de notre gratitude et de notre profond respect. 10

12 A notre Maître et Juge, Monsieur le Professeur Xavier DUCROCQ, Professeur de Neurologie. Nous vous sommes reconnaissants de l honneur que vous nous faites en ayant accepté de juger ce travail. Vos compétences en Neurologie font de votre présence un honneur pour nous. Veuillez trouver ici le témoignage de notre gratitude et de notre profond respect. 11

13 A notre Juge, Madame le Docteur Christine SELTON-SUTY, Docteur en Cardiologie et Pathologies Vasculaires. Nous sommes très honorés de te compter parmi les membres de ce jury. Nous te remercions de la confiance que tu nous as accordée en nous confiant ce travail et en acceptant la direction de cette thèse. Ta disponibilité et ton soutien durant sa préparation ont grandement contribué à son aboutissement. Nous avons apprécié tes compétences en échocardiographie tout au long de ces années d internat. Puisse ce travail exprimer notre gratitude et notre profond respect. 12

14 A nos Maîtres d internat : - Monsieur le Docteur Bernard HUTTIN - Monsieur le Docteur Khalife KHALIFE - Monsieur le Docteur Michel BEMER - Monsieur le Docteur Jean-François POUSSEL A nos aînés qui ont participé à notre formation : - Messieurs les Docteurs M. HALACHI, R. TANAZACQ - Messieurs les Professeurs C. DE CHILLOU, N. SADOUL, F. ZANNAD - Mesdames les Docteurs B. BREMBILLA-PERROT, I. MAGNIN-POULL - Messieurs les Docteurs M. ANDRONACHE, J-F. BRUNTZ, K. DJABALLAH, H. BLANGY, M. ANGIOI, B. POPOVIC, F. MOULIN, L. GROBEN, P-Y. ZINZIUS, S. LEMOINE, O. HUTTIN, O. MARCON, J. SCHWARTZ, J-M. SELLAL, C. CHRISTOPHE - Madame le Docteur A. ZANUTTO - Messieurs les Docteurs J. BERTRAND, M. BOURSIER, J-D. LUPORSI, M. YASSINE, M. VALLA - Madame le Docteur B. SCHNITZLER - Messieurs les Docteurs S. GETTE, G. LOUIS, Y. PICARD, E. TOMASSINI - Messieurs les Docteurs G. ABBOUD, G. STEINBACH 13

15 A mes parents, A mes sœurs : Agnès, Aude, Anne, Elisabeth et Marie, A Ombeline et Sabrina, A mes cointernes, et plus particulièrement Ronan, Vladimir, Sylvain, Olivier, Anaïs, Damien, Thibault, Gilles, Hadi, Claire, Jérémie, Céline, Arnaud, Julien D., Julien B., Maxime, Jean, Sébastien, Romain, Georgia, Charles-Henry et François, Pour tous les bons moments passés ensemble dans mes différents stages, Au personnel paramédical des services de Neurologie à Epinal, de Cardiologie et de Réanimation à Bel-Air à Thionville, de Cardiologie et de Réanimation à Bon-Secours à Metz et de Cardiologie à Brabois à Nancy, Pour également tous les bons moments passés ensemble dans mes différents stages, Merci au Pr François Alla, à Marie-Line Erpelding et à Catherine Campagnac, du service Epidémiologie du CHU de Nancy, pour leur aide dans la réalisation de ce travail. 14

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17 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION 1. GENERALITES SUR L ENDOCARDITE INFECTIEUSE Epidémiologie Classification de l EI en fonction du mode d acquisition Définitions EI liées aux soins EI communautaires EI liées à une toxicomanie IV active Epidémiologie Cardiopathie sous-jacente Microbiologie Critères de Duke modifiés par Li pour le diagnostic d EI Pronostic Taux de mortalité Facteurs associés à une augmentation de la mortalité COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L ENDOCARDITE INFECTIEUSE Epidémiologie Facteurs pronostiques de survenue des complications emboliques en général et des complications neurologiques toutes confondues Facteurs pronostiques de survenue des complications emboliques Facteurs pronostiques de survenue des complications neurologiques Délai de survenue des complications emboliques en général et des complications neurologiques toutes confondues Délai de survenue des complications emboliques Délai de survenue des complications neurologiques

18 2.4 Description AVC ischémiques et AIT Physiopathologie Diagnostic Epidémiologie Hémorragies cérébrales Définition et physiopathologie Diagnostic Epidémiologie Anévrysmes mycotiques cérébraux Epidémiologie Physiopathologie Diagnostic Evolution Méningites Epidémiologie Physiopathologie Diagnostic Abcès cérébraux Epidémiologie Physiopathologie Diagnostic Microbleeds Prise en charge thérapeutique Traitement médicamenteux Antibiothérapie Management du traitement antithrombotique

19 2.5.2 Traitement chirurgical Indications d un traitement chirurgical dans les endocardites sur valve native ou sur prothèse valvulaire afin de prévenir les complications emboliques Spécificités du traitement chirurgical chez les patients présentant une endocardite infectieuse compliquée d un AVC ischémique ou hémorragique Autres traitements Traitement neurochirurgical des abcès cérébraux Traitement neurochirurgical ou par voie endovasculaire des anévrysmes mycotiques Pronostic Taux de mortalité chez les patients avec complication neurologique Taux de mortalité en fonction du caractère symptomatique ou non de la complication neurologique et en fonction du type de complication neurologique Facteurs pronostiques de mortalité chez les patients présentant une complication neurologique ANALYSE RETROSPECTIVE DES DONNEES CONCERNANT LES COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L ENDOCARDITE INFECTIEUSE ET RECUEILLIES LORS DE L ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE DE Objectifs de l étude Matériel et méthodes Critères d inclusion Définition des complications neurologiques Analyse statistique Résultats Description Taux de patients présentant au moins une complication neurologique Nombre de patients chez lesquels une imagerie cérébrale (TDM cérébral sans/avec injection et/ou IRM cérébrale) a été réalisée Répartition des différents types de complications neurologiques

20 Répartition des complications neurologiques symptomatiques et asymptomatiques Délai de survenue des complications neurologiques symptomatiques Description des patients ayant un anévrysme mycotique cérébral Description des patients ayant une méningite Comparaison Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients avec complication(s) neurologique(s) versus les patients sans complication neurologique Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients avec complication(s) neurologique(s) symptomatique(s) versus les patients avec complication(s) neurologique(s) asymptomatique(s) Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients sans complication neurologique versus les patients avec complication(s) neurologique(s) asymptomatique(s) Comparaison des taux de mortalité intrahospitalière et à 1 an Caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques des patients chez lesquels une imagerie cérébrale a été réalisée versus ceux chez lesquels une imagerie cérébrale n a pas été réalisée, chez les patients sans complication neurologique Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques de survenue des complications neurologiques toutes confondues (symptomatiques et asymptomatiques) Facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière et à 1 an parmi les patients avec complication neurologique Modalités de réalisation d une chirurgie valvulaire chez les patients avec complication neurologique Nombre de patients avec une indication chirurgicale Nombre de patients chez lesquels une chirurgie a effectivement été réalisée et dans quel délai Nombre de patients présentant une indication chirurgicale et qui n ont pas été opérés et raison pour laquelle ils n ont pas été opérés Evolution sur le plan neurologique des patients présentant une complication neurologique et opérés

21 Taux de mortalité intrahospitalière et à 1 an des patients présentant une complication neurologique et opérés DISCUSSION Taux de patients avec complication neurologique Endocardites infectieuses droites et complications neurologiques Imagerie cérébrale optimale non réalisée systématiquement Répartition des différents types de complications neurologiques Caractère multiple des complications neurologiques chez un même patient Délai de survenue des complications neurologiques Facteurs associés à la survenue d une complication neurologique Facteurs associés à une augmentation de la mortalité et courbes de survie Pronostic neurologique et global des patients avec une complication neurologique opérés en phase aiguë Intérêts de l étude Limites de l étude CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE 20

22 ABREVIATIONS : AEPEI : Association pour l Etude et la Prévention de l Endocardite Infectieuse AIT : accident ischémique transitoire AVC : accident vasculaire cérébral CEC : circulation extra-corporelle DAI : défibrillateur automatique implantable EI : endocardite infectieuse ETO : échocardiographie par voie transoesophagienne ETT : échocardiographie par voie transthoracique HIP : hématome intraparenchymateux HNF : héparine non fractionnée HR : hazard ratio IC95% : intervalle de confiance à 95% ICE : the International Collaboration on Endocarditis LCR: liquide céphalorachidien OR : odds ratio PM : pace-maker S. aureus : Staphylococcus aureus SCN : Staphylocoque à coagulase négative 21

23 INTRODUCTION Les complications neurologiques de l endocardite infectieuse constituent un groupe très polymorphe. Elles comprennent les AVC ischémiques constitués et les AIT, les hémorragies cérébrales, les abcès cérébraux, les méningites et les anévrysmes mycotiques. Elles sont fréquentes notamment si on les recherche! En effet de nombreux patients présentent des complications neurologiques asymptomatiques. Une étude récente (1) lors de laquelle une IRM cérébrale a été réalisée de manière systématique a retrouvé des lésions cérébrales chez 82% des patients avec initialement 12% des patients qui présentaient des symptômes neurologiques. Or, le diagnostic d une complication neurologique peut contribuer au diagnostic d endocardite infectieuse et peut modifier la prise en charge thérapeutique. L existence d une complication neurologique est, en général, considérée comme un facteur de mauvais pronostic (2-5). Or, le pronostic est très différent suivant le type de complication neurologique et suivant le caractère symptomatique ou non de la complication neurologique (6;7). L indication et le timing d une chirurgie valvulaire restent difficiles à poser chez ces patients compte-tenu de l équilibre à trouver entre l indication théorique chirurgicale, qui peut être urgente, notamment pour prévenir d autres évènements emboliques, et le risque des complications hémorragiques potentielles de la CEC chez ces patients avec une atteinte neurologique. Les objectifs de cette étude sont de décrire les caractéristiques des différentes complications neurologiques de l endocardite infectieuse, d évaluer les facteurs associés à la survenue de complications neurologiques ainsi que les facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière et à 1 an, et enfin de décrire les modalités de réalisation d une chirurgie valvulaire chez les patients ayant une complication neurologique. Nous nous sommes également intéressés aux modalités de réalisation d une imagerie cérébrale (TDM et/ou IRM cérébral(e)) chez les patients présentant une endocardite infectieuse. Pour cela, nous avons exploité de manière rétrospective des données recueillies lors d une étude épidémiologique concernant l endocardite infectieuse en général, qui a inclus, de manière prospective, les patients présentant une endocardite infectieuse certaine et hospitalisés en 2008 dans les centres hospitaliers de 7 régions administratives françaises (2). 22

24 Auparavant, dans une première partie, nous décrirons les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et bactériologiques ainsi que le pronostic de l endocardite infectieuse en général. Puis dans une deuxième partie, nous nous focaliserons sur les différentes complications neurologiques de l endocardite infectieuse avec notamment leurs caractéristiques épidémiologiques, physiopathologiques et diagnostiques, ainsi que leur prise en charge thérapeutique et leur pronostic. 1. GENERALITES SUR L ENDOCARDITE INFECTIEUSE 1.1 Epidémiologie L étude française réalisée en 2008 dans 7 régions françaises (2) retrouve une incidence annuelle de 33.8 cas/million d habitants (IC95% : [ ]). L étude de X. Duval et al. (8) qui compare les 3 études françaises réalisées en 1991, 1999 et 2008, dans 3 régions françaises (Paris, Lorraine et Rhône-Alpes, ce qui représente 11 millions d habitants, soit 24% de la population âgée de plus de 20 ans), retrouve une incidence annuelle stable : - 35 cas/million d habitants (IC95% : [31-39]) en 1991, - 33 cas/million d habitants (IC95% : [30-37]) en 1999, et - 32 cas/million d habitants (IC95% : [28-35]) en L incidence de l endocardite infectieuse varie fortement en fonction de l âge et du sexe des individus. L incidence augmente avec l âge avec un pic d incidence chez les hommes âgés entre 75 et 79 ans à 194 cas/million d habitants dans l étude française de 2008 (2). L étude française de 2008 retrouve un sex-ratio homme/femme > 2 avec une incidence chez les hommes estimée à 50.7 cas/million d habitants et une incidence chez les femmes estimée à 15.9 cas/million d habitants. 1.2 Classification de l EI en fonction du mode d acquisition Définitions (2;9-11) On distingue 3 types d endocardite infectieuse en fonction du mode d acquisition : les EI liées aux soins, les EI communautaires et les EI liées à une toxicomanie IV active. 23

25 EI liées aux soins On distingue, au sein du groupe des EI liées aux soins, les EI nosocomiales et les EI non nosocomiales. - Les EI liées aux soins et nosocomiales correspondent aux EI dont les symptômes ont débuté plus de 48 heures après l hospitalisation et moins de 30 jours après la sortie de l hôpital (délai majoré à 1 an après l implantation d une prothèse valvulaire et à 3 ans pour les EI à SCN survenant après l implantation d un dispositif intracardiaque (PM ou DAI)). - Les EI liées aux soins et non nosocomiales correspondent aux EI dont les symptômes ont débuté avant ou moins de 48 heures après l hospitalisation, chez un patient ayant eu un contact avec le système de soins défini comme :. soins réalisés à la maison, traitement IV, hémodialyse, chimiothérapie IV moins de 30 jours avant le début de l EI, ou. hospitalisation dans un service de court séjour moins de 90 jours avant le début de l EI, ou. résidence dans une maison de retraite ou dans un service de long séjour EI communautaires Les EI communautaires correspondent aux EI dont les symptômes ont débuté avant ou moins de 48 heures après l hospitalisation chez un patient ne remplissant pas les critères d infection liée aux soins. Les EI liées à des soins dentaires sont considérées comme des EI communautaires EI liées à une toxicomanie IV active Les EI liées à une toxicomanie IV active correspondent aux EI survenant chez des patients consommateurs de drogue par voie IV, sans autre étiologie possible d infection Epidémiologie L enquête française réalisée en 2008 (2) retrouve, parmi les 497 patients présentant une EI certaine, 67.4% (335/497) d EI communautaires, 24.5% (122/497) d EI liées aux soins parmi lesquelles 88.5% (108/122) d EI nosocomiales et 11.5% (14/122) d EI non nosocomiales, 5.8% (29/497) d EI liées à une toxicomanie active et 2.2% (11/497) d EI d origine indéterminée. 24

26 1.3 Cardiopathie sous-jacente L enquête française réalisée en 2008 (2) retrouve : % (104/497) de patients porteurs d au moins une prothèse valvulaire, % (131/497) de patients présentant une cardiopathie préalablement connue sans prothèse valvulaire, et % (262/497) de patients ne présentant pas de cardiopathie préalablement connue. Dans cette étude, 13.3% (66/497) des patients sont porteurs d un dispositif intracardiaque (pace-maker ou défibrillateur). L étude de X. Duval et al. (8) qui compare les 3 études françaises réalisées en 1991, 1999 et 2008, dans 3 régions françaises, note : - une augmentation du taux de patients ne présentant pas de cardiopathie préalablement connue entre 1991 (34%) et 1999 (49%), ce taux étant stable entre 1999 et 2008 (47%) (p=0.002), - une augmentation du taux de patients porteurs de prothèse(s) valvulaire(s) entre 1999 (17.5%) et 2008 (24.8%) (p=0.065), et - une augmentation du taux de patients porteurs d un pace-maker entre 1999 (6.3%) et 2008 (15%) (p<0.001). 1.4 Microbiologie Dans les pays industrialisés, S. aureus est devenu le premier microorganisme responsable d endocardite infectieuse devant notamment les streptocoques oraux (1;2;12-14). Dans l étude française de 2008 (2), on retrouve la répartition suivante des principaux microorganismes responsables d endocardite infectieuse : - S. aureus : 26.6%, - SCN : 9.7%, - streptocoques oraux : 18.7%, - streptocoques du groupe D : 12.5%, et - entérocoques : 10.5%. Toujours dans cette étude (2), les streptocoques oraux et les streptocoques du groupe D sont plus fréquemment responsables d EI communautaires, tandis que S. aureus et les SCN sont plus fréquemment responsables d EI liées aux soins. 25

27 L étude de X. Duval et al. (8) qui compare les 3 études françaises réalisées en 1991, 1999 et 2008, dans 3 régions françaises, retrouve : - une augmentation du taux d endocardites infectieuses liées à S. aureus : 16% en 1991, 21% en 1999 et 26% en 2008 (p=0.010), - une augmentation du taux d EI liées à des SCN : 4.3% en 1991, 6% en 1999 et 10.3% en 2008 (p=0.007), - une diminution du taux d EI liées à des streptocoques oraux entre 1991 (23.8%) et 2008 (20.6%) (p=0.232), et - une diminution du taux d EI liées à des streptocoques du groupe D entre 1991 (16.7%) et 2008 (11.8%) (p<0.001). L augmentation du taux d EI liées à des staphylocoques est probablement liée à l augmentation du nombre d EI liées aux soins (10), avec notamment l augmentation du nombre de patients porteurs de prothèse valvulaire ou de pace-maker (8). 1.5 Critères de Duke modifiés par Li pour le diagnostic d EI (15) Critères majeurs : - Hémocultures positives : Micro-organisme habituellement responsable d EI dans 2 hémocultures séparées : streptocoque α-hémolytique, Streptococcus gallolyticus, bactérie du groupe HACCEK, Staphylococcus aureus, ou entérocoque d origine communautaire (en l absence d autre foyer infectieux évident) ou Positivité de plusieurs hémocultures à un micro-organisme pouvant être responsable d EI : au moins 2 hémocultures positives prélevées à 12 heures d intervalle ou positivité de l ensemble des 3 hémocultures prélevées ou de la majorité des hémocultures si 4 ou plus ont été prélevées (l intervalle de temps entre la première et la dernière hémoculture devant être d au moins 1 heure) ou Positivité d une hémoculture à Coxiella burnetti ou titre d anticorps IgG de phase I>1:800 en immunofluorescence - Anomalies de l endocarde : Arguments échographiques pour une EI : végétation, abcès, apparition d une désinsertion de valve prothétique Nouvelle insuffisance valvulaire 26

28 Critères mineurs : Facteur de risque : cardiopathie ou valvulopathie à risque d EI, toxicomanie IV Fièvre > 38 C Phénomènes vasculaires : embolie artérielle, embolie pulmonaire septique, anévrysme mycotique, hémorragie intracrânienne, hémorragie conjonctivale, placard érythémateux de Janeway Phénomènes immunologiques : glomérulonéphrite, nodules d Osler, taches de Roth, facteur rhumatoïde Argument microbiologique : hémoculture positive ne satisfaisant pas un critère majeur, argument sérologique en faveur d une infection active avec une bactérie responsable d EI Le diagnostic d EI est certain en présence de : 2 critères majeurs, ou 1 critère majeur et 3 critères mineurs, ou 5 critères mineurs. Le diagnostic d EI est possible en présence de : 1 critère majeur et 1 critère mineur, ou 3 critères mineurs. 1.6 Pronostic Taux de mortalité Il s agit d une pathologie grave avec des taux de mortalité intra-hospitalière et à 5 ans respectivement de 20% et 40% (2;12;16-18). L étude de X. Duval et al. (8) qui compare les 3 études françaises réalisées en 1991, 1999 et 2008, dans 3 régions françaises, retrouve un taux de mortalité intrahospitalière stable entre 1991 (20.7%) et 2008 (21.2%) (p=0.110) Facteurs associés à une augmentation de la mortalité Les facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière et/ou à 3 ou 6 mois ou à 1 an, chez les patients présentant une endocardite infectieuse sont : - Terrain-ATCD :. Age (2;19;20),. Sexe féminin (19),. Existence de comorbidités sévères avec score de Charlson 2 (7;21),. Diabète (18) et notamment Diabète insulinorequérant (22;23),. EI sur prothèse valvulaire (24),. EI liée aux soins (2;25), 27

29 - Caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques de l EI :. Troubles de la conscience avec score de Glasgow pathologique (7;21;22),. EI à S. aureus (2;7;18-21;26;27) ou à entérocoque (20;21),. FEVG < 50% (parmi les patients ayant bénéficié d une chirurgie valvulaire) (28),. Longueur de la végétation > 15mm (19), - Complications de l EI :. Complications emboliques (18),. Complications neurologiques (2;14) avec notamment AVC (4;6) ischémique ou hémorragique (22),. Insuffisance cardiaque (2;19;22;27),. Insuffisance rénale (19),. Complications périannulaires (27),. Choc septique (22), et - Traitement médical avec absence de réalisation d une chirurgie valvulaire (4;20;21). 2. COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L ENDOCARDITE INFECTIEUSE 2.1 Epidémiologie Le taux de patients présentant une complication neurologique varie suivant les études entre 9.6% et 82% (1;6;7;14) (Tableau 1). Il dépend tout d abord de la définition des complications neurologiques utilisée : par exemple, le taux de complications neurologiques est plus élevé si tous les types de complications neurologiques (AVC ischémique constitué, AIT, hémorragie cérébrale, méningite, abcès cérébral, anévrysme mycotique cérébral et encéphalopathie) sont pris en compte (1;7;14). Ensuite, il dépend également des moyens employés pour diagnostiquer les complications neurologiques : par exemple, le taux de complications neurologiques est plus élevé si tous les patients inclus ont bénéficié de la réalisation d une IRM cérébrale, qui est un examen beaucoup plus sensible que le TDM cérébral pour le diagnostic des complications neurologiques de l endocardite infectieuse (1). 28

30 29 Etudes Anderson et al. (29) Thuny et al. (6) Heiro et al. (14) Sonneville et al. (7) X. Duval et al. (1) Cooper HA. et al. (4) Définition des complications neurologiques utilisée Imagerie cérébrale réalisée pour diagnostiquer les complications neurologiques Type de patients inclus Taux de patients présentant une complication neurologique AVC, ischémique constitué ou hémorragique, et symptomatique TDM cérébral ou IRM cérébrale EI possible ou certaine, gauche et/ou droite AVC ischémique, constitué ou transitoire, AVC hémorragique AVC ischémique constitué, AIT, hémorragie cérébrale, méningite, abcès cérébral, encéphalopathie et céphalées AVC ischémique, hémorragie cérébrale, méningite, abcès cérébral et anévrysme mycotique cérébral TDM cérébral TDM cérébral TDM cérébral ou IRM cérébrale endocardite infectieuse certaine, endocardites sur pace-maker exclues endocardite infectieuse possible ou certaine, gauche et/ou droite endocardite infectieuse certaine, gauche ou bilatérale, chez patients hospitalisés en réanimation AVC ischémique constitué, hémorragie cérébrale, abcès cérébral, anévrysme mycotique cérébral et microbleeds IRM cérébrale systématique endocardite infectieuse gauche et/ou droite AVC ischémique IRM cérébrale systématique endocardite infectieuse gauche 9.6% 22% 25% 55% 82% 80% AVC ischémique constitué 6.9% 13.5% 6% 40% 52% 80% AIT 6% 4.6% Hémorragie cérébrale 2.4% 4% 1.8% 27% 16% Abcès cérébral 0.5% 6% 6% Méningite 4.1% 21% Anévrysme mycotique cérébral 1.8% 5% 8% Encéphalopathie 5% Céphalées 3.2% Microbleeds 58% Tableau 1 : Epidémiologie des complications neurologiques de l endocardite infectieuse dans la littérature

31 Enfin, il dépend aussi du type de patients inclus dans l étude : par exemple, le taux de complications neurologiques est plus élevé si les patients inclus sont les patients hospitalisés en réanimation (7). 2.2 Facteurs pronostiques de survenue des complications emboliques en général et des complications neurologiques toutes confondues Facteurs pronostiques de survenue des complications emboliques D après l étude de Thuny et al. concernant les complications emboliques en général de l endocardite infectieuse (19), les facteurs associés à la survenue d une complication embolique, parmi les patients présentant une endocardite infectieuse gauche et/ou droite, sont : - endocardite infectieuse à Streptococcus gallolyticus (ancien Streptococcus bovis) (OR : 3.9 ; IC95% : [ ] ; p < 0.001), et - endocardite infectieuse à Staphylococcus aureus (OR : 2.4 ; IC95% : [ ] ; p = 0.002), et les facteurs associés à la survenue d une nouvelle complication embolique, après le début de l antibiothérapie, sont : - longueur de végétation > 10mm (OR : 9 ; IC95% : [ ] ; p=0.004), et - végétation très mobile (OR : 2.4 ; IC95% : [ ] ; p=0.04). D après l étude de Vilacosta et al. (30), les facteurs associés à la survenue d une complication embolique après l instauration de l antibiothérapie, parmi les patients présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche, sont : - la survenue d une complication embolique avant l instauration de l antibiothérapie (RR : 1.73 ; IC95% : [ ] ; p=0.05), et - une augmentation de la taille de la végétation sous antibiothérapie (RR : 3.77 ; IC95% : [ ] ; p=0.07) Facteurs pronostiques de survenue des complications neurologiques Les facteurs associés à la survenue de complications neurologiques sont : - endocardite infectieuse à S. aureus (4;6;7;14), - endocardite infectieuse de localisation mitrale (6;7;29;31), - présence de complications emboliques autres que cérébrales (7;14), et - prise d un traitement anticoagulant (32). A l opposé, d après l étude de Sonneville et al. (7), le facteur «endocardite infectieuse liée aux soins» a un effet protecteur (OR : 0.46 ; IC95% : [ ]). 30

32 L hypothèse avancée par les auteurs est que les patients présentant une endocardite infectieuse liée aux soins bénéficieraient d un diagnostic et d une prise en charge thérapeutique plus précoces. Dans l étude de Thuny et al. concernant les complications neurologiques de l endocardite infectieuse (6), le taux d AVC ischémiques constitués ou transitoires, et symptomatiques, survenant après le début de l antibiothérapie, est significativement plus élevé chez les patients présentant une végétation de longueur supérieure à 1 cm, que chez les patients présentant une végétation de longueur inférieure à 1 cm (p=0.03), ce qui rejoint les résultats de leur étude concernant les complications emboliques en général de l endocardite infectieuse (19) détaillés dans le paragraphe précédent. 2.3 Délai de survenue des complications emboliques en général et des complications neurologiques toutes confondues Délai de survenue des complications emboliques La plupart des évènements emboliques surviennent avant l instauration de l antibiothérapie (9;19;30). Le risque d un nouvel épisode embolique est alors plus élevé pendant les premiers jours suivant l instauration de l antibiothérapie puis décroît rapidement (9;19;30;30;33;34) bien que le risque persiste tant que les végétations sont présentes. Dans l étude de Thuny et al. concernant les complications emboliques en général de l EI (19), une complication embolique était présente avant le début de l antibiothérapie chez 34.1% (131/384) des patients et est survenue après le début de l antibiothérapie chez 7.3% (28/384) des patients, avec un délai médian de 7 jours (71.4% (20/28) pendant les 15 premiers jours). De même, dans l étude de Vilacosta et al. (30), une complication embolique symptomatique était présente avant le début de l antibiothérapie chez 19.8% (43/217) des patients et est survenue après le début de l antibiothérapie chez 12.9% (28/217) des patients (dont 65% pendant les 15 premiers jours). Enfin, dans l étude de Steckelberg et al. (34), le taux de complications emboliques qui sont survenues après le début de l antibiothérapie est passé de 13/1000 jourspatients pendant la première de traitement à moins de 1.2/1000 jours-patients après la fin de la deuxième semaine de traitement (p<0.001). 31

33 2.3.2 Délai de survenue des complications neurologiques De même que les complications emboliques en général, la plupart des complications neurologiques surviennent avant l instauration de l antibiothérapie (6;14). Dans l étude de Thuny et al. concernant les complications neurologiques de l endocardite infectieuse (6), une complication neurologique (AVC ischémique constitué ou transitoire, ou AVC hémorragique) était présente avant le début de l antibiothérapie chez 15.7% (78/496) des patients et est survenue après le début de l antibiothérapie chez 6.3% (31/496) des patients. Dans l étude de Heiro et al. (14), une complication neurologique (AVC ischémique constitué, AIT, hémorragie cérébrale, méningite, abcès cérébral, encéphalopathie ou céphalées) était présente avant le début de l antibiothérapie chez 19% (42/218) des patients et est survenue après le début de l antibiothérapie chez 6% (13/218) des patients. Enfin, de même que les complications emboliques en général, le risque de survenue d une complication neurologique après l instauration de l antibiothérapie est plus élevé pendant les premiers jours puis décroît rapidement (6;33). Une récente étude du groupe ICE (33) a montré que l incidence des AVC chez les patients recevant une antibiothérapie adaptée était de 4.8/1000 jours-patients pendant la première semaine d antibiothérapie puis chutait à 1.7/1000 jours-patients pendant la deuxième semaine et après. Dans l étude de Thuny et al. (6), une complication neurologique (AVC ischémique constitué ou transitoire, ou AVC hémorragique) est survenue avec un délai médian de 4 jours (1-21) après le début de l antibiothérapie. 2.4 Description AVC ischémiques et AIT Physiopathologie Les AVC ischémiques constitués et transitoires sont de mécanisme embolique et sont secondaires à la fragmentation des végétations valvulaires (35). 32

34 Diagnostic Concernant les AVC ischémiques, l examen clinique retrouve un déficit neurologique focal d emblée maximal et d installation brutale, ou des troubles de la conscience en cas de lésions bi-hémisphériques ou du tronc cérébral, ou un patient asymptomatique (36). Le TDM cérébral sans injection retrouve une hypodensité systématisée à un territoire vasculaire. Dans les premières heures suivant l occlusion artérielle, le TDM cérébral est souvent normal ou subnormal. On peut retrouver une dédifférenciation entre substance blanche et substance grise ou un effacement des sillons de la convexité. L IRM cérébrale retrouve, dans les premières heures suivant l occlusion artérielle, la présence d un hypersignal sur les images de diffusion (figure1) et des séquences FLAIR et T2* normales. Figure 1 : Multiples petites lésions ischémiques récentes, en hypersignal sur la séquence de diffusion de l IRM cérébrale. Concernant les AIT, l examen clinique retrouve un déficit neurologique focal d installation brutale et régressif en moins d une heure, et l imagerie cérébrale est par définition normale Epidémiologie Les embolies cérébrales constituent avec les embolies spléniques les localisations les plus fréquentes des complications emboliques des endocardites infectieuses gauches (9;19;30). Dans l étude de Thuny et al. concernant les complications emboliques en général de l endocardite infectieuse (19) dans laquelle quasiment tous les patients ont bénéficié d un scanner cérébral et thoraco-abdomino-pelvien, 34.1% (131/384) des patients 33

35 avec une EI certaine, gauche et/ou droite, les EI sur PM étant exclues, présentent au moins une complication embolique. Parmi ces patients, 47.3% (62/131) ont une embolie cérébrale et 37.4% (49/131) ont une embolie splénique. Les embolies cérébrales correspondent à la complication neurologique la plus fréquente (1;7;14;37;38). Le taux de patients ayant un AVC ischémique constitué ou un AIT varie suivant les études entre 10.6% et 80% (1;4;6;7;14;29). Il dépend, comme le taux de patients présentant une complication neurologique, des moyens employés pour les diagnostiquer et du type de patients inclus dans l étude (Tableau 1) Hémorragies cérébrales Définition et physiopathologie Les hémorragies cérébrales comportent les hématomes intraparenchymateux, les hémorragies méningées et les AVC ischémiques avec transformation hémorragique. Les hématomes intraparenchymateux et les hémorragies méningées sont secondaires à la rupture d un anévrysme mycotique ou d une artère intracérébrale par artérite nécrosante (36;39) Diagnostic Concernant les hématomes intraparenchymateux, l examen clinique peut retrouver un déficit neurologique focal d installation brutale, des céphalées, des troubles de la conscience ou un patient asymptomatique. Le TDM cérébral sans injection retrouve une hyperdensité spontanée homogène et bien limitée. L IRM cérébrale retrouve dans les premières heures un hypersignal en FLAIR et un hyposignal en T2*. Concernant les hémorragies méningées, l examen clinique retrouve un syndrome méningé aigu. Le TDM cérébral retrouve une hyperdensité spontanée au niveau des espaces sous-arachnoïdiens. L IRM cérébrale retrouve les mêmes anomalies de signal que dans l hématome intraparenchymateux. Dans tous les cas, un angiotdm, une angioirm ou une artériographie cérébrale peuvent être réalisés à visée étiologique à la recherche d un anévrysme mycotique. 34

36 Epidémiologie Le taux de patients qui présentent une hémorragie cérébrale varie suivant les études entre 1.8% et 27% (1;6;7;14;29). Il dépend, comme les autres types de complications neurologiques, des moyens employés pour les diagnostiquer et du type de patients inclus dans l étude (Tableau 1) Anévrysmes mycotiques cérébraux Epidémiologie Ils sont rares. Le taux de patients ayant un anévrysme mycotique cérébral est inférieur à 10% (1;6;7) (Tableau 1) Physiopathologie Le mécanisme est probablement lié à la survenue de micro-emboles septiques au niveau des vasa vasorum artériels ou de la lumière de l artère, avec secondairement le développement d une artérite nécrosante puis la constitution d un anévrysme (40;41) Diagnostic Les anévrysmes mycotiques cérébraux sont fusiformes et irréguliers avec un col anévrysmal mal défini. Ils sont souvent de localisation distale et situés au niveau des bifurcations de l artère cérébrale moyenne (36;40;42) (Figure 2). Figure 2: Anévrysme mycotique distal aux dépens de l artère précentrale gauche, qui est une branche de l artère sylvienne gauche, sur une artériographie cérébrale. (Chapot et al. Radiology 2002 (43)) 35

37 L angio-tdm cérébral et l angio-irm cérébrale sont des examens non invasifs qui permettent de faire le diagnostic d anévrysme mycotique cérébral avec une sensibilité d environ 95% pour des anévrysmes supérieurs à 5 mm. L artériographie cérébrale reste cependant l examen de référence, notamment pour le diagnostic des petits anévrysmes (41;44). D après les recommandations ESC 2009 (9): - Un anévrysme mycotique cérébral doit être recherché chez les patients présentant une endocardite infectieuse et des symptômes neurologiques, notamment grâce à la réalisation d un angio-tdm ou d une angio-irm (IIaB). - La réalisation d une artériographie cérébrale doit être discutée lorsque les examens d imagerie non invasifs sont négatifs et que la suspicion d anévrysme mycotique cérébral persiste (IIaB) Evolution (2,24) Les anévrysmes mycotiques peuvent se développer malgré une antibiothérapie adaptée. La principale complication des anévrysmes mycotiques cérébraux est la rupture, qui peut survenir avant le diagnostic de l EI, au cours de l antibiothérapie adaptée ou, plus rarement, plusieurs mois à plusieurs années après la fin d un traitement antibiotique bien conduit. La rupture d un anévrysme mycotique cérébral provoque une hémorragie intracérébrale, sous-arachnoïdienne ou sous-durale, le plus souvent de très mauvais pronostic. Les anévrysmes mycotiques cérébraux peuvent également rester asymptomatiques, voire même disparaître sous antibiothérapie adaptée Méningites Epidémiologie Le taux de patients présentant une méningite est compris entre 4% et 21% (7;14) (Tableau 1) Physiopathologie (36) La méningite résulte d une bactériémie. Le passage de microorganismes dans le liquide céphalorachidien se produit à la faveur d une brèche vasculaire par artérite nécrosante ou par rupture d un anévrisme ou d un micro-abcès. 36

38 Diagnostic (45) L examen clinique retrouve un syndrome méningé fébrile. La ponction lombaire retrouve une hypercellularité (> 5 cellules/mm³). Classiquement, la ponction lombaire d une méningite bactérienne retrouve un liquide trouble, à prédominance de polynucléaires neutrophiles, avec une hyperprotéinorachie supérieure à 1g/L et une hypoglycorachie (rapport glycorachie/glycémie < 50%). L examen direct et/ou la culture sont positifs dans les méningites septiques tandis qu ils sont négatifs dans les méningites aseptiques Abcès cérébraux Epidémiologie Le taux de patients présentant un abcès cérébral est compris entre 0.5 à 6% (1;1;7;14) (Tableau 1) Physiopathologie (36;45) L abcès cérébral se constitue par diffusion hématogène : il est secondaire à la bactériémie ou peut résulter d une embolie septique qui se collecte secondairement. Il peut également compliquer une méningite purulente. Précédé d une étape inflammatoire avec œdème, il se constitue par nécrose purulente avec une paroi ou une capsule de gliose tendant à limiter le processus Diagnostic (45) L examen clinique peut retrouver de la fièvre, des céphalées, des signes de focalisation et des signes d hypertension intracrânienne. Le TDM cérébral retrouve une lésion spontanément hypodense ou isodense, une prise de contraste périphérique et un œdème périlésionnel hypodense, à l origine d une image «en cocarde». L IRM cérébrale retrouve une lésion en hyposignal T1, avec un rehaussement périphérique «en anneau» après injection de gadolinium (Figure 3). En séquence T2, le centre de la lésion apparaît en hypersignal et la coque en hyposignal. La ponction-biopsie stéréotaxique neurochirurgicale peut faire partie des prélèvements à visée microbiologique. Dans le cadre d une endocardite infectieuse, les abcès cérébraux sont le plus souvent multiples et de faible volume. 37

39 Figure 3 : Petits abcès cérébraux en hyposignal T1 et avec un rehaussement périphérique «en anneau» après injection de gadolinium, sur l IRM cérébrale Microbleeds Les microbleeds sont des microhémorragies asymptomatiques visibles uniquement sur les séquences T2* de l IRM cérébrale (Figure 4). Figure 4 : Microbleeds : petites lésions en hyposignal sur la séquence T2* de l IRM cérébrale. Les microbleeds sont associés avec des maladies des petits vaisseaux et sont retrouvés chez des patients présentant des facteurs de risque tels que l hypertension artérielle, des antécédents d AVC ou des troubles des fonctions supérieures. Ils ne font pas partie des complications neurologiques classiques de l endocardite infectieuse et ne constituent pas un critère diagnostique de l endocardite infectieuse. 38

40 Cependant, une vascularite des petits vaisseaux étant fréquente chez les patients atteints d endocardite infectieuse, Isabelle Klein et ses collègues (46) ont émis l hypothèse que les microbleeds constituaient une manifestation de l endocardite infectieuse. Ils ont réalisé une étude cas-témoins afin d évaluer la prévalence des microbleeds chez les patients avec endocardite infectieuse et de la comparer à celle des patients du groupe contrôle sans endocardite infectieuse. Dans cette étude, la prévalence des microbleeds est significativement plus élevée chez les patients avec endocardite infectieuse (57% [n=34]) que chez les patients du groupe contrôle (15% [n=18]) (OR=10.06 ; IC95% : [ ]). De plus, la force de l association entre les microbleeds et l endocardite infectieuse augmente avec le nombre de microbleeds : chez les patients ayant de 1 à 3 microbleeds, l OR est de 6.12 (IC95% : [ ]) et chez les patients ayant plus de 3 microbleeds, l OR est de (IC95% : [ ]). La présence de microbleeds pourrait ainsi constituer un nouveau critère diagnostique de l endocardite infectieuse si cette forte association entre microbleeds et endocardite infectieuse est confirmée par d autres études. Dans l étude de X. Duval et al. (1), 58% (74/130) des patients avec une endocardite infectieuse gauche et/ou droite présentent des microbleeds. 2.5 Prise en charge thérapeutique Traitement médicamenteux Antibiothérapie Il faut tout d abord rapidement instaurer une antibiothérapie adaptée à fortes doses et par voie intraveineuse. Elle comporte en général une β-lactamine ou un glycopeptide, en association avec un aminoside pour son activité bactéricide (9). Elle doit être prolongée : 2 à 6 semaines dans les endocardites sur valve native et au moins 6 semaines dans les endocardites sur prothèse valvulaire (9). La présence d un abcès cérébral doit faire associer au traitement classique de l endocardite infectieuse une molécule à bonne diffusion méningée (par exemple, rifampicine pour les endocardites infectieuses à Staphylococcus aureus) et nécessite une antibiothérapie de 6 à 8 semaines (36). 39

41 Management du traitement antithrombotique D après les recommandations ESC 2009 (9): - Dans les AVC ischémiques sans hémorragie cérébrale, un remplacement du traitement anticoagulant oral par un traitement par HNF pendant 2 semaines est indiqué avec une surveillance rapprochée du TCA. (IC) - Dans les hémorragies cérébrales, une interruption de tout traitement anticoagulant est recommandée. (IC) - Chez les patients présentant une hémorragie cérébrale et une valve mécanique, un traitement par HNF doit être réintroduit dès que possible (avec une surveillance rapprochée du TCA) après une discussion multidisciplinaire. (IIaC) - En l absence d AVC, un remplacement du traitement anticoagulant oral par un traitement par HNF pendant 2 semaines doit être envisagé dans le cas d une endocardite infectieuse à S. aureus, avec une surveillance rapprochée du TCA. (IIbC) Cette dernière recommandation a été élaborée en grande partie à partir de l étude de Tornos et al. (26). Dans cette étude, chez les patients ayant une endocardite infectieuse gauche à S. aureus, les patients avec endocardite sur valve mécanique ont un taux de mortalité significativement plus élevé que les patients avec endocardite sur valve native. Or, 90% des patients avec endocardite sur valve mécanique prenaient un traitement anticoagulant tandis qu aucun des patients avec endocardite sur valve native ne prenait de traitement anticoagulant. De plus, aucun des patients présentant une endocardite sur valve native n est mort d une complication neurologique tandis que 73% des patients avec endocardite sur valve mécanique sont morts d une complication neurologique. Ces résultats suggèrent que chez les patients avec une endocardite infectieuse gauche à S. aureus, la prise d un traitement anticoagulant est associée à une augmentation de la mortalité due à une complication neurologique Traitement chirurgical Indications d un traitement chirurgical dans les endocardites sur valve native ou sur prothèse valvulaire afin de prévenir les complications emboliques Selon les recommandations ESC 2009 (9), un traitement chirurgical est indiqué en urgence (dans les premiers jours suivant l instauration de l antibiothérapie) afin de prévenir les complications emboliques dans les situations suivantes : 40

42 - Endocardite infectieuse aortique ou mitrale avec des végétations de grande taille (> 10mm) après la survenue d un ou plusieurs épisodes emboliques malgré une antibiothérapie adaptée (IB), - Endocardite infectieuse aortique ou mitrale avec des végétations de grande taille (> 10mm) et des facteurs de mauvais pronostic (insuffisance cardiaque, syndrome infectieux persistant malgré une antibiothérapie adaptée, abcès) (IC), et - Végétations de très grande taille (> 15mm) (IIbC) Spécificités du traitement chirurgical chez les patients présentant une endocardite infectieuse compliquée d un AVC ischémique ou hémorragique La réalisation d une chirurgie valvulaire à la phase aiguë de l endocardite infectieuse et le délai de l intervention peuvent poser problème en cas de complication neurovasculaire. En effet, il existe un risque hémorragique cérébral, à court terme directement lié à l héparinisation durant la circulation extracorporelle, et à plus ou moins long terme lié à l anticoagulation curative souvent nécessaire au décours de l intervention (36;47). La période d hypotension artérielle pendant la CEC peut également aggraver des lésions ischémiques neurologiques préexistantes, comptetenu de la perte d autorégulation du débit sanguin cérébral. Les résultats de la littérature sont discordants et ne reposent pas sur des essais contrôlés. Eishi et al. (48) ont constaté un risque d aggravation neurologique majeur en cas de chirurgie valvulaire précoce (sept premiers jours). A l opposé, Piper et al. (49) ont montré que le risque d aggravation neurologique était faible quand la chirurgie valvulaire était réalisée dans les 72 heures (avant l altération de la barrière hématoméningée). De même, Angstwurm et al. (50) ont montré que le risque d aggravation neurologique chez les patients ayant un AVC ischémique était de 20% si la chirurgie valvulaire était réalisée dans les 72 heures, compris entre 20 et 50% entre J4 et J14, inférieur à 10% après J14 et inférieur à 1% après 4 semaines. Enfin, Thuny et al. (6) ont montré que le risque d aggravation neurologique était faible chez les patients présentant une complication neurologique (6% des patients) et qu il était nul chez les patients présentant un AVC ischémique asymptomatique ou un AIT. 41

43 Et dans l étude de Ruttmann et al. (51) lors de laquelle les patients ont bénéficié en postopératoire de la réalisation d un TDM cérébral pour évaluer la survenue ou non d une transformation hémorragique de l AVC ischémique, les patients opérés dans les 4 jours après la survenue de la complication neurologique ne présentaient pas un taux de complications neurologiques postopératoires significativement plus élevé que les patients opérés plus tardivement (3.2% versus 0%, p=0.32). Selon les recommandations ESC 2009 (9) : - Après une embolie cérébrale asymptomatique ou un AIT, un traitement chirurgical est recommandé sans retard si une indication persiste. (IB) - Après un AVC, un traitement chirurgical indiqué pour une insuffisance cardiaque, un syndrome infectieux non contrôlé, un abcès, ou un risque embolique persistant ne doit pas être retardé. Un traitement chirurgical doit être envisagé tant qu un coma est absent et qu une hémorragie cérébrale a été éliminée par un TDM cérébral. (IIaB) - Après une hémorragie cérébrale, un traitement chirurgical doit être retardé d au moins un mois (IC), compte-tenu du risque de dégradation sur le plan neurologique Autres traitements Traitement neurochirurgical des abcès cérébraux En cas d endocardite infectieuse compliquée d un abcès cérébral, le caractère volumineux de celui-ci (diamètre supérieur à 3 cm), sa localisation périventriculaire ou l existence d un effet de masse important doivent faire discuter une ponctionaspiration neurochirurgicale (36) Traitement neurochirurgical ou par voie endovasculaire des anévrysmes mycotiques D après les recommandations ESC 2009 (9), un traitement neurochirurgical ou par voie endovasculaire est indiqué pour les anévrysmes mycotiques cérébraux de grande taille ou dont la taille augmente sous traitement médicamenteux, et pour les anévrysmes mycotiques cérébraux rompus (recommandation de grade IC). 42

44 2.6 Pronostic Taux de mortalité chez les patients avec complication neurologique Parmi les patients ayant une endocardite infectieuse, la survenue de complications neurologiques est un facteur associé à une augmentation de la mortalité (6;14). Dans l étude de Heiro et al. (14), le taux de mortalité à 3 mois était de 24% (13/55) chez les patients avec complication neurologique (AVC ischémique constitué, AIT, hémorragie cérébrale, méningite, abcès cérébral, encéphalopathie ou céphalées), contre 10% (17/163) chez les patients sans complication neurologique (p<0.03). Dans l étude de Thuny et al. (6), les taux de mortalité cumulés à 6 mois, 1 an et 5 ans étaient respectivement de 22%, 25% et 38% chez les patients avec complication neurologique (AVC ischémique constitué ou transitoire, ou AVC hémorragique), contre 16%, 19% et 31% chez les patients sans complication neurologique (OR : 1.3 ; IC95% : [ ] ; p=0.20) Taux de mortalité en fonction du caractère symptomatique ou non de la complication neurologique et en fonction du type de complication neurologique Parmi les patients avec complication neurologique, les patients avec une complication neurologique asymptomatique ont un taux de mortalité plus faible que les patients avec une complication neurologique symptomatique (1;29). Dans l étude de X. Duval et al. (1), parmi les patients ayant une endocardite infectieuse gauche et/ou droite et au moins une lésion cérébrale, le taux de mortalité à 6 mois était de 16% (17/106) avec un taux de mortalité de 31% (5/16) chez les patients présentant des symptômes neurologiques et un taux de mortalité de 13% (12/90) chez les patients asymptomatiques. Dans l étude d Anderson et al. (29), parmi les patients ayant une endocardite infectieuse compliquée d AVC ischémique constitué ou hémorragique, et symptomatique, le taux de mortalité intrahospitalière était de 35% (24/68) et le taux de mortalité à 1 an de 52%. Dans le même sens, d après l étude de Thuny et al. (6), les patients présentant un AVC ischémique asymptomatique ou un AIT ont un taux de mortalité similaire aux patients sans complication neurologique (OR : 0.9 ; IC95% : [ ] ; p=0.64), tandis que les patients présentant un AVC ischémique symptomatique ou un AVC 43

45 hémorragique ont un taux de mortalité significativement plus élevé (OR : 1.6; IC95% : [ ] ; p=0.04) Facteurs pronostiques de mortalité chez les patients présentant une complication neurologique Dans l étude de Thuny et al. (6), les facteurs associés à une diminution de la mortalité globale chez les patients avec endocardite infectieuse et une complication neurologique (AVC ischémique ou hémorragique) sont : - un score de Glasgow élevé (OR : 0.80 ; IC95% : [ ] ; p<0.001), le score de Glasgow reflétant la sévérité des lésions cérébrales, et - la réalisation d une chirurgie valvulaire (OR : 0.40 ; IC95% : [ ] ; p=0.03). A l opposé, le facteur «endocardite infectieuse sur valve mécanique» est associé à une augmentation de la mortalité d origine neurologique (OR:15.08 ; IC95% : [ ] ; p=0.002), cela pouvant être expliqué par le potentiel effet délétère du traitement anticoagulant chez ces patients. 3. ANALYSE RETROSPECTIVE DES DONNEES CONCERNANT LES COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES DE L ENDOCARDITE INFECTIEUSE ET RECUEILLIES LORS DE L ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE DE Objectifs de l étude Les objectifs de notre étude sont de : - décrire les caractéristiques des complications neurologiques de l endocardite infectieuse, - décrire les modalités de réalisation d une imagerie cérébrale chez les patients présentant une endocardite infectieuse, - évaluer les facteurs associés à la survenue de complications neurologiques, - évaluer les facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière et à 1 an parmi les patients présentant une complication neurologique, et - décrire les modalités de réalisation d une chirurgie valvulaire chez les patients présentant une complication neurologique. 44

46 3.2 Matériel et méthodes Critères d inclusion Notre étude a consisté en une analyse rétrospective des données recueillies de manière prospective lors d une étude épidémiologique concernant l endocardite infectieuse menée en 2008 dans 7 régions françaises administratives : Paris, la Lorraine, la région Rhône-Alpes, la Franche-Comté, la Marne, l Ille-et-Vilaine et le Languedoc-Roussillon. La population adulte de l ensemble de ces régions (15.3 millions d habitants) représente 31.9% de la population française âgée de 18 ans ou plus. 497 patients ont été inclus dans cette étude. Il s agissait de patients âgés d au moins 18 ans, présentant une endocardite infectieuse certaine d après les critères de Duke modifiés par Li, et hospitalisés dans un centre hospitalier (public ou privé) d une des régions citées ci-dessus pour la prise en charge de cette endocardite infectieuse, entre le 1 er janvier et le 31 décembre Les informations suivantes ont été recueillies : - Sexe, date de naissance, adresse, - Antécédents :. existence d une cardiopathie sous-jacente :. cardiopathie congénitale,. antécédents de chirugie valvulaire (prothèse mécanique, bioprothèse, valvuloplastie),. antécédents d une valvulopathie sur valve native (valvulopathie dégénérative, valvulopathie rhumatismale, bicuspidie aortique, prolapsus mitral),. comorbidités (notamment diabète, maladie néoplasique, insuffisance rénale dialysée ou non, immunodépression), - Prise d un traitement antithrombotique (antiagrégant plaquettaire ou anticoagulant), - Origine de l infection :. gestes ou situations à risque d endocardite infectieuse dans les 3 mois précédant le diagnostic,. source présumée de l infection (communautaire ou liée aux soins), - Clinique :. date des 1ers symptômes et de la 1ère hospitalisation,. symptômes (notamment score de Glasgow initial et manifestations neurologiques), 45

47 - Examens paracliniques :. données microbiologiques,. données échocardiographiques (notamment siège des lésions et type de lésion (végétation avec sa taille, abcès, désinsertion de prothèse)),. résultats d examens complémentaires (dont scanner cérébral, IRM cérébrale, ponction lombaire, artériographie cérébrale), - Prise en charge thérapeutique :. traitement médical (notamment date de début de l antibiothérapie),. traitement chirurgical (notamment indication, date à laquelle l indication a été retenue, délai de réalisation de la chirurgie, raison pour laquelle la chirurgie n a pas été réalisée chez les patients présentant une indication chirurgicale et chez lesquels celle-ci n a pas été réalisée), - Evolution (notamment décès et dégradation sur le plan neurologique après la chirurgie si celle-ci a été réalisée) Définition des complications neurologiques Les différentes complications neurologiques ont été diagnostiquées à partir de l examen clinique et/ou de l imagerie cérébrale (TDM cérébral sans et/ou avec injection et/ou IRM cérébrale) et/ou d une ponction lombaire. Les différentes complications neurologiques ont ainsi été classées : - Les embolies cérébrales sont diagnostiquées sur l imagerie cérébrale. - Les hémorragies cérébrales regroupent les hématomes intraparenchymateux, les embolies cérébrales avec transformation hémorragique et les hémorragies méningées. Elles sont diagnostiquées sur l imagerie cérébrale. - Les AIT correspondent à un déficit neurologique focal d installation brutale régressif en moins d une heure associé à une imagerie cérébrale normale. - Les abcès cérébraux sont diagnostiqués sur l imagerie cérébrale (TDM cérébral avec injection et/ou IRM cérébrale) qui retrouve une image en cocarde (centre nécrotique, capsule et œdème périlésionnel). - Les méningites sont diagnostiquées grâce à une ponction lombaire qui retrouve dans le LCR une hypercellularité (> 5 cellules/mm³). On distingue les méningites septiques (présence de germes à l examen direct et/ou à la culture) des méningites aseptiques (examen direct et culture négatifs). - Les anévrysmes mycotiques sont diagnostiqués sur un TDM cérébral avec injection, un angiotdm cérébral, une angioirm cérébrale ou une artériographie cérébrale. - Les AVC non précisés correspondent aux patients présentant une complication neurologique ne correspondant à aucune des catégories ci-dessus. 46

48 Les différentes complications neurologiques ont été classées suivant leur caractère symptomatique ou non. 3.3 Analyse statistique Les différentes analyses ont été réalisées parmi les patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale. Les variables quantitatives sont exprimées à partir de la moyenne ± écart-type et les variables qualitatives à partir de leur fréquence absolue et relative. La comparaison des caractéristiques a été réalisée à partir d un test du Chi-2 ou de Fisher pour les variables qualitatives et à partir d un test de Student ou de Wilcoxon pour les variables quantitatives. Le niveau de signification des tests statistiques a été fixé à p<0,05. L analyse des facteurs associés à la survenue de complications neurologiques a été réalisée au moyen d une régression logistique. Seuls les facteurs présentant une association significative au seuil 0.1 en modèle bivarié ont été candidates dans le modèle multivarié, puis la méthode de sélection des variables stepwise a été utilisée avec un seuil d'entrée dans le modèle à 0.1 et un seuil de sortie du modèle à Les résultats sont indiqués sous forme d odds-ratios avec leur intervalle de confiance à 95%. Les analyses pronostiques de survie intrahospitalière et à 1 an ont été réalisées au moyen du modèle de Cox. Seuls les facteurs présentant une association significative au seuil 0.1 en modèle bivarié ont été candidates dans le modèle multivarié, puis la méthode de sélection des variables stepwise a été utilisée avec un seuil d'entrée dans le modèle à 0.1 et un seuil de sortie du modèle à Les variables «choc septique» et «chirurgie valvulaire» ont été utilisées en tant que dépendantes du temps. Un ajustement forcé sur la chirurgie a été réalisé. Les résultats sont indiqués sous forme de hazard ratios avec leur intervalle de confiance à 95%. Des courbes de survie de Kaplan-Meier ont également été réalisées en fonction du diagnostic d une complication neurologique on non, ainsi qu en fonction du caractère symptomatique ou non des complications neurologiques. Elles ont été comparées en utilisant un test du log-rank. Les analyses statistiques ont été réalisées sous SAS

49 3.4 Résultats La figure 5 est un organigramme décrivant les différents sous-groupes de patients Description Taux de patients présentant au moins une complication neurologique Parmi les 497 patients initialement inclus, 399 patients ont une endocardite infectieuse gauche (385 patients) ou bilatérale (14 patients), 29 patients ont une endocardite infectieuse de siège indéterminé et 69 patients ont une endocardite infectieuse droite. Parmi les 399 patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, 135 patients présentent au moins une complication neurologique, soit 33.8%. Parmi les 29 patients avec une endocardite infectieuse de siège indéterminé, 7 patients présentent au moins une complication neurologique, soit 24%. Parmi ces 29 patients, - 6 patients (soit 20.7%) ont une embolie cérébrale, - 4 patients (soit 13.8%) ont une hémorragie cérébrale, - 2 patients (soit 6.9%) ont un abcès cérébral, - 1 patient (soit 3.4%) a une méningite, - 1 patient (soit 3.4%) a un anévrysme mycotique cérébral rompu. Parmi les 69 patients avec une endocardite infectieuse droite, 1 patient présente une complication neurologique de type hémorragie méningée. Le taux de complications neurologiques parmi l ensemble des patients ayant une endocardite infectieuse gauche et/ou droite est donc de 28.8% (143/497) Nombre de patients chez lesquels une imagerie cérébrale (TDM cérébral sans/avec injection et/ou IRM cérébrale) a été réalisée Parmi les 399 patients présentant une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, une imagerie cérébrale (TDM cérébral et/ou IRM cérébrale) a été réalisée chez 282 patients (soit 70.7%). Un TDM cérébral seul a été réalisé chez 180 patients (soit 45.1%), une IRM cérébrale seule a été réalisée chez 34 patients (soit 8.5%) et un TDM cérébral et une IRM cérébrale ont été réalisés chez 68 patients (soit 17%). 48

50 49 Figure 5 : Organigramme décrivant les différents sous-groupes de patients

51 Parmi les 29 patients présentant une endocardite infectieuse de siège indéterminé, une imagerie cérébrale (TDM cérébral et/ou IRM cérébrale) a été réalisée chez 14 patients (soit 48.3%). Un TDM cérébral seul a été réalisé chez 10 patients (soit 34.5%), une IRM cérébrale seule a été réalisée chez 1 patient (soit 3.4%) et un TDM cérébral et une IRM cérébrale ont été réalisés chez 3 patients (soit 10.3%). Parmi les 69 patients présentant une endocardite infectieuse droite, une imagerie cérébrale (TDM cérébral et/ou IRM cérébrale) a été réalisée chez 33 patients (soit 47.8%). Un TDM cérébral seul a été réalisé chez 31 patients (soit 44.9%) et une IRM cérébrale seule a été réalisée chez 2 patients (soit 2.9%) Répartition des différents types de complications neurologiques (Tableau 2) Parmi les 399 patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, - 98 patients (soit 24.6%) ont un AVC ischémique constitué, - 9 patients (soit 2.3%) ont un AIT, - 33 patients (soit 8.3%) ont une hémorragie cérébrale, - 13 patients (soit 3.3%) ont un abcès cérébral, - 17 patients (soit 4.3%) ont une méningite, - 9 patients (soit 2.3%) ont au moins un anévrysme mycotique cérébral, et - 4 patients (soit 1%) ont un AVC non précisé. Les 4 patients avec un AVC non précisé sont : - une patiente chez laquelle une imagerie cérébrale n a pas été réalisée comptetenu de son âge (96 ans) et de son pronostic péjoratif à court terme, - un patient qui a présenté une parésie du membre supérieur gauche et une paralysie faciale gauche avec un TDM cérébral non injecté sans particularité, probablement secondaires à une embolie cérébrale, - un patient avec une endocardite infectieuse à S. aureus et des troubles de la conscience d installation aiguë, sans déficit systématisé, avec un TDM cérébral sans particularité, probablement secondaires à une encéphalopathie (14;36;52), et - un patient qui a présenté une vascularite cérébrale, de mécanisme très probablement immunologique. En effet, des lésions de vascularite constituent une des complications possibles de l endocardite infectieuse et sont secondaires à la libération d antigènes et de complexes immuns circulants. 50

52 Parmi les 135 patients présentant une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale avec complication(s) neurologique(s), 40 patients (soit 29.6%) ont plusieurs types de complications neurologiques (Figure 6). Les 40 patients ne sont pas tous représentés sur cette figure. En effet, celle-ci ne distingue pas les patients présentant un AVC ischémique constitué de ceux présentant un AIT, et les patients ayant un anévrysme mycotique cérébral (9 patients) ou un AVC non précisé (4 patients) ne sont pas représentés. Figure 6 : Répartition des patients ayant plusieurs types de complications neurologiques 51

53 Répartition des complications neurologiques symptomatiques et asymptomatiques (Tableau 2) Parmi les 135 patients présentant une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale avec complication(s) neurologique(s), 100 patients (soit 74.1%) ont une complication neurologique symptomatique. Total (n,%) Symptomatique (n,%) Asymptomatique (n,%) AVC ischémique constitué 98 (24.6%) 68 (69.4%) 30 (30.6%) AIT 9 (2.3%) 9 0 Hémorragie cérébrale 33 (8.3%) 26 (78.8%) 7 (21.2%) Méningite 17 (4.3%) 17 0 Abcès cérébral 13 (3.3%) 10 (76.9%) 3 (23.1%) Anévrysme mycotique cérébral 9 (2.3%) 4 (44.4%) 5 (55.6%) AVC non précisé 4 (1%) 4 0 Tableau 2 : Répartition des complications neurologiques symptomatiques et asymptomatiques Délai de survenue des complications neurologiques symptomatiques Afin d évaluer le délai de survenue des complications neurologiques par rapport au début de l antibiothérapie, seuls les patients avec complication neurologique symptomatique ont été pris en compte. En effet, pour les patients avec complication neurologique asymptomatique, on ne connaît pas la date de survenue de celle-ci mais uniquement la date de diagnostic qui dépend de la date de réalisation de l imagerie cérébrale. Parmi les patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, une complication neurologique symptomatique était présente avant le début de l antibiothérapie chez 15% (60/399) des patients et est survenue après le début de l antibiothérapie chez 10% (40/399) des patients (dont 52.5% (21/40) pendant les premières 48 heures, et 77.5% (31/40) pendant les 2 premières semaines) (Figure 7). 52

54 Nombre de complications cérébrales symptomatiques < Nombre de jours écoulé par rapport au début de l'antibiothérapie Figure 7 : Délai de survenue des complications neurologiques symptomatiques par rapport au début de l antibiothérapie Description des patients ayant un anévrysme mycotique cérébral Parmi l ensemble des patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, 9 patients ont au moins un anévrysme mycotique cérébral. Parmi ces 9 patients : - 5 patients ont un anévrysme mycotique asymptomatique, associé (2 patients) ou non (3 patients) à un autre type de complication neurologique, - 4 patients présentent un hématome intra-parenchymateux et/ou une hémorragie méningée secondaire à une rupture d anévrysme mycotique. Parmi les 4 patients ayant un anévrysme mycotique rompu, 3 patients sont décédés directement de cette complication Description des patients ayant une méningite Parmi l ensemble des patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, 14 patients ont une méningite septique et 3 patients ont une méningite aseptique. 53

55 Parmi les 3 patients avec une méningite aseptique : - 1 patient présente plusieurs AVC ischémiques associés, et - 2 patients ont une méningite aseptique sans complication neurologique associée. Parmi les 14 patients avec une méningite septique : - 6 patients ont des AVC ischémiques constitués associés, - 3 patients ont des abcès cérébraux associés, et - 5 patients ont une méningite septique sans complication neurologique associée Comparaison Dans le tableau 3 figurent les comparaisons des caractéristiques cliniques, bactériologiques, échocardiographiques, de la prise en charge chirurgicale et des taux de mortalité intrahospitalière et à 1 an : - des patients avec complication(s) neurologique(s) versus les patients sans complication neurologique, - des patients avec complication(s) neurologique(s) symptomatique(s) versus les patients avec complications neurologique(s) asymptomatique(s), et - des patients avec complication(s) neurologique(s) asymptomatique(s) versus les patients sans complication neurologique. Pour la comparaison entre patients avec complication neurologique versus patients sans complication neurologique, nous n avons retenu parmi les patients sans complication neurologique que ceux qui avaient eu une imagerie cérébrale. En effet, on peut supposer que parmi les patients sans imagerie cérébrale, un certain nombre ont en réalité une complication neurologique asymptomatique, ce qui aurait pu biaiser les résultats. Nous avons donc exclu les 116 patients qui n ont pas eu d imagerie cérébrale et comparé 148 patients sans complication neurologique à 135 patients avec complication neurologique dont 100 symptomatiques et 35 asymptomatiques Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients avec complication(s) neurologique(s) versus les patients sans complication neurologique (Tableau 3) En analyse univariée, on observe une différence statistiquement significative entre le groupe «présence d au moins une complication neurologique» et le groupe «absence de complication neurologique» concernant : 54

56 - la localisation de l endocardite sur une prothèse valvulaire (28.1% versus 16.2%, p=0.015), avec notamment un taux d endocardites sur prothèse mécanique plus important chez les patients avec complication neurologique (18.5% versus 7.4%, p=0.017), - la présence d embolies autres que cérébrales (49.6% versus 27%, p<0.0001), - la survenue d un choc septique (26.7% versus 10.1%, p=0.0003), - une CRP > 120 (62.8% versus 40%, p=0.0002), - la localisation mitrale de l endocardite infectieuse (68.1% versus 56.8%, p=0.048), avec notamment une localisation sur un anneau mitral calcifié plus fréquente chez les patients avec complication neurologique (6.7% versus 0%, p=0.001), - une végétation de taille > 15mm plus fréquente en cas de complication neurologique (42.6% versus 25.5%, p=0.009), - une FEVG < 45% (34.6% versus 23.8%, p=0.047), et - la survenue d une fuite valvulaire sévère qui est moins fréquente chez les patients avec complication neurologique (37.9% versus 50%, p=0.042) Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients avec complication(s) neurologique(s) symptomatique(s) versus les patients avec complication(s) neurologique(s) asymptomatique(s) (Tableau 3) En analyse univariée, on observe une différence statistiquement significative entre le groupe «présence d une complication neurologique symptomatique» et le groupe «présence d une complication neurologique asymptomatique» concernant : - l âge, avec des patients plus âgés parmi les patients avec une complication neurologique symptomatique (62.9 ans (±15.4) versus 56.2 ans (±16.3), p=0.032), - une CRP > 120 (68.8% versus 45.5%, p=0.017), - la présence d une fuite valvulaire sévère qui est moins fréquente chez les patients présentant une complication neurologique symptomatique (30.9% versus 57.1%, p=0.006), et - le microorganisme responsable, avec plus d endocardites à S. aureus parmi les patients avec une complication neurologique symptomatique (38% versus 14.3%, p=0.01). 55

57 56 Tableau 3 : Comparaison des caractéristiques des patients présentant une complication neurologique ou non, et en fonction de leur caractère symptomatique ou non CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES Pas de complication neuro N=148 (52,3%) Complication neuro N=135 (47,7%) p Complication neuro asymptomatique N=35 (25,9%) Complication neuro symptomatique N=100 (74,1%) p p (Pas de complication neuro vs complication neuro asympto) Sexe masculin 106 (71.6) 106 (78,5) 0, (74,3) 80 (80) 0,479 0,752 Age (en années) 62,1 (±15,1) 61,1 (±15,8) 0,618 56,2 (±16,3) 62,9 (±15,4) 0,032 0,045 Ethylisme chronique 18 (12,8) 21 (15,9) 0,458 5 (14,7) 16 (16,3) 0,824 0,779 Toxicomanie IV active 5 (3,4) 8 (5,9) 0,307 3 (8,6) 5 (5) 0,427 0,18 Tabagisme actif 32 (23) 25 (19,4) 0,467 8 (23,5) 17 (17,9) 0,476 0,95 Diabète 34 (23) 26 (19,3) 0,445 7 (20) 19 (19) 0,897 0,704 Score de Charlson, 1 comorbidité Traitement anticoagulant à l'entrée Traitement par aspirine à l'entrée 68 (45,9) 59 (43,7) 0, (40) 45 (45) 0,608 0, (25,7) 49 (36,3) 0, (28,6) 39 (39) 0,27 0, (16,2) 28 (20,7) 0,326 5 (14,3) 23 (23) 0,274 0,779 Valvulopathie sous-jacente 0,041 0,831 0,42 Prothèse 24 (16,2) 38 (28,1) 9 (25,7) 29 (29) Anomalies valvulaires natives 44 (29,7) 30 (22,2) 9 (25,7) 21 (21) Absence de valvulopathie connue 80 (54,1) 66 (49,6) 17 (48,6) 50 (50) EI sur prothèse valvulaire 24 (16,2) 38 (28,1) 0,015 9 (25,7) 0,096 0,046 EI sur prothèse valvulaire 0,017 0,303 0,408 Prothèse mécanique 11 (7,4) 25 (18,5) 4 (11,4) 21 (21) Bioprothèse, homogreffe, autogreffe 13 (8,8) 13 (9,6) 5 (14,3) 8 (8) Source présumée de l infection 0,276 0,096 0,046 Communautaire 117 (80,1) 109 (85,2) 33 (94,3) 76 (81,7) Liée aux soins 29 (19,9) 19 (14,8) 2 (5,7) 17 (18,3) Geste à risque dans les 3 mois précédant l EI 35 (23,6) 20 (14,8) 0,061 5 (14,3) 15 (15) 1 0,228

58 57 Pas de complication neuro N=148 (52,3%) Complication neuro N=135 (47,7%) p Complication neuro asymptomatique N=35 (25,9%) Complication neuro symptomatique N=100 (74,1%) p p (Pas de complication neuro vs complication neuro asympto) Embolies autres que cérébrales 40 (27) 67 (49,6) <0, (62,9) 45 (45) 0,069 <0,0001 Choc septique 15 (10,1) 36 (26,7) 0, (17,1) 30 (30) 0,139 0,246 Choc septique (avant chirurgie si chirurgie) 6 (4,1) 17 (12,6) 0,009 4 (11,4) 13 (13) 0,809 0,1 CRP > 120 mg/l 58 (40) 80 (62,8) 0, (45,5) 66 (68,8) 0,017 0,565 CARACTERISTIQUES ECHOCARDIOGRAPHIQUES Taille de la végétation 0,009 0,623 0, mm 82 (74,5) 58 (57,4) 16 (61,5) 42 (56) >15 mm 28 (25,5) 43 (42,6) 10 (38,5) 33 (44) Abcès intracardiaque (écho) 26 (17,6) 32 (23,7) 0, (37,1) 19 (19) 0,03 0,011 Abcès intracardiaque (écho+chir) 34 (23) 40 (29,6) 0, (40) 26 (26) 0,119 0,04 Fuite valvulaire sévère 74 (50) 50 (37,9) 0, (57,1) 30 (30,9) 0,006 0,447 FEVG < 45% 35 (23,8) 46 (34,6) 0,047 9 (26,5) 37 (37,4) 0,249 0,744 EI sur valve aortique 87 (58,8) 67 (49,6) 0, (48,6) 50 (50) 0,884 0,273 EI sur valve mitrale 84 (56,8) 92 (68,1) 0, (74,3) 66 (66) 0,365 0,057 EI sur grande valve mitrale 28 (18,9) 28 (20,7) 0,701 8 (22,9) 20 (20) 0,72 0,598 EI sur petite valve mitrale 29 (19,6) 29 (21,5) 0, (28,6) 19 (19) 0,235 0,244 EI sur anneau mitral calcifié 0 9 (6,7) 0,001 1 (2,9) 8 (8) 0,446 0,191 CARACTERISTIQUES BACTERIOLOGIQUES Streptocoques oraux 32 (21,6) 33 (24,4) 0, (37,1) 20 (20) 0,042 0,055 Streptocoques du groupe D 20 (13,5) 13 (9,6) 0,309 3 (8,6) 10 (10) 1 0,576 Streptococcus pyogenes 9 (6,1) 10 (7,4) 0,656 3 (8,6) 7 (7) 0,719 0,703 Entérocoques 18 (12,2) 10 (7,4) 0,181 2 (5,7) 8 (8) 1 0,374 S. aureus 33 (22,3) 43 (31,9) 0,07 5 (14,3) 38 (38) 0,01 0,293 SCN 9 (6,1) 6 (4,4) 0,539 1 (2,9) 5 (5) 1 0,69

59 58 PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE Pas de complication neuro N=148 (52,3%) Complication neuro N=135 (47,7%) p Complication neuro asymptomatique N=35 (25,9%) Complication neuro symptomatique N=100 (74,1%) p p (Pas de complication neuro versus complication neuro asymptomatique) Chirurgie valvulaire 80 (54,1) 70 (51,9) 0, (77,1) 43 (43) 0,0005 0,013 Chirurgie valvulaire 0,612 0,002 0,043 Opérés 80 (54,1) 70 (51,9) 27 (77,1) 43 (43) Non opérés malgré indication chir 21 (14,2) 25 (18,5) 2 (5,7) 23 (23) Non opérés sans indication chir 47 (31,8) 40 (29,6) 6 (17,1) 34 (34) La chirurgie a été réalisée 0,009 0,138 0,674 En urgence 26 (32,5) 32 (45,7) 11 (40,7) 21 (48,8) De manière programmée 52 (65) 30 (42,9) 15 (55,6) 15 (34,9) De manière retardée car CI temporaire PRONOSTIC Décès au cours du séjour hospitalier 2 (2,5) 8 (11,4) 1 (3,7) 7 (16,3) 25 (16,9) 45 (33,3) 0,001 3 (8,6) 42 (42) 0,0003 0,219 Décès à 1 an 36 (24,3) 52 (38,5) 0,01 3 (8,6) 49 (49) <0,0001 0,041 Décès au cours du séjour hospitalier parmi les patients opérés Décès à 1 an parmi les patients opérés 14/80 (17,5) 14/70 (20) 0,695 3/27 (11,1) 11/43 (25,6) 0,141 0,552 19/80 (23,8) 16/70 (22,9) 0,897 3/27 (11,1) 13/43 (30,2) 0,064 0,16

60 Comparaison des caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques, des patients sans complication neurologique versus les patients avec complication(s) neurologique(s) asymptomatique(s) (Tableau 3) En analyse univariée, on observe une différence statistiquement significative entre le groupe «présence d une complication neurologique asymptomatique» et le groupe «absence de complication neurologique» concernant : - l âge, avec des patients plus jeunes parmi les patients présentant une complication neurologique asymptomatique (56.2ans (±16.3) versus 62.1ans (±15.1), p=0.045), - la source présumée de l infection, avec plus d infections communautaires (94.3% versus 80.1%, p=0.046) et moins d infections liées aux soins parmi les patients avec une complication neurologique asymptomatique, - la présence d embolies autres que cérébrales (62.9% versus 27%, p<0.0001), et - la présence d un abcès intracardiaque (40% versus 23%, p=0.04) Comparaison des taux de mortalité intrahospitalière et à 1 an Les patients avec complication neurologique ont des taux de mortalité intrahospitalière (32.8%) et à 1 an (38.1%) significativement plus élevés que les patients sans complication neurologique (respectivement 16.9% (p=0.002) et 24,3% (p=0.013)) (Tableau 3). Les figures 8 et 9 comparent respectivement les courbes de survie intrahospitalière et à 1 an des patients avec complication neurologique versus les patients sans complication neurologique. 59

61 Probabilité de survie à 1an Probabilité de survie intrahospitalière 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 p Logrank = 0, Délai (en jours) Pas de complication neurologique Complication neurologique Figure 8 : Comparaison des courbes de survie intrahospitalière des patients avec complication neurologique versus les patients sans complication neurologique 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 p Logrank = 0, Délai (en jours) Pas de complication neurologique Complication neurologique Figure 9 : Comparaison des courbes de survie à 1 an des patients avec complication neurologique versus les patients sans complication neurologique 60

62 Probabilité de survie intrahospitalière Les patients avec complication neurologique symptomatique ont des taux de mortalité intrahospitalière (42%) et à 1 an (49%) significativement plus élevés que les patients avec complication neurologique asymptomatique (respectivement 8.6% (p=0.0003) et 8.6% (p<0.0001)) (Tableau 3). Les patients avec complication neurologique asymptomatique ont un taux de mortalité intrahospitalière similaire aux patients sans complication neurologique (p=0.219) et un taux de mortalité à 1 an significativement plus faible (p=0.041) (Tableau 3). Les figures 10 et 11 comparent respectivement les courbes de survie intrahospitalière et à 1 an des patients avec complication neurologique symptomatique, des patients avec complication neurologique asymptomatique et des patients sans complication neurologique. 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 p Logrank = 0, Délai (en jours) Complication cérébrale asymptomatique Complication cérébrale symptomatique Pas de complication cérébrale Figure 10 : Comparaison des courbes de survie intrahospitalière des patients avec complication neurologique symptomatique, des patients avec complication neurologique asymptomatique et des patients sans complication neurologique 61

63 Probabilité de survie à 1an 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 p Logrank = 0,0001 0, Délai (en jours) Complication cérébrale asymptomatique Complication cérébrale symptomatique Pas de complication cérébrale Figure 11 : Comparaison des courbes de survie à 1 an des patients avec complication neurologique symptomatique, des patients avec complication neurologique asymptomatique et des patients sans complication neurologique Caractéristiques cliniques, bactériologiques et échocardiographiques des patients chez lesquels une imagerie cérébrale a été réalisée versus ceux chez lesquels une imagerie cérébrale n a pas été réalisée, chez les patients sans complication neurologique Dans le tableau 4, on a comparé, parmi les patients sans complication neurologique, les caractéristiques des patients chez lesquels une imagerie cérébrale a été réalisée versus ceux chez lesquels une imagerie cérébrale n a pas été réalisée. On ne retrouve pas de différence statistiquement significative entre les 2 groupes hormis : - l âge, avec des patients plus jeunes parmi les patients qui ont bénéficié d une imagerie cérébrale, - la localisation de l endocardite sur une prothèse valvulaire, avec un taux d endocardites sur prothèse valvulaire plus élevé parmi les patients qui n ont pas bénéficié d une imagerie cérébrale, et - la chirurgie, qui est plus fréquemment réalisée en urgence chez les patients sans imagerie cérébrale. 62

64 Tableau 4 : Comparaison des caractéristiques des patients ayant bénéficié d une imagerie cérébrale ou non, et ne présentant pas de complication neurologique. Absence de réalisation d'une imagerie cérébrale N=116 (43,9%) Réalisation d'une imagerie cérébrale N=148 (56,1%) Sexe masculin 86 (74,1) 106 (71,6) 0,649 Age 60 ans 83 (71,6) 87 (58,8) 0,032 Ethylisme chronique 12 (10,8) 18 (12,8) 0,634 Toxicomanie IV 1 (0,9) 5 (3,4) 0,234 Tabagisme actif 19 (17,8) 32 (23) 0,313 Score de Charlson, 1 comorbidité 64 (55,2) 68 (45,9) 0,137 Traitement anticoagulant à l'entrée 35 (30,2) 38 (25,7) 0,418 Traitement par aspirine à l'entrée 21 (18,1) 24 (16,2) 0,686 Valvulopathie sous-jacente 0,117 Prothèse valvulaire 30 (25,9) 24 (16,2) Anomalies valvulaires natives 35 (30,2) 44 (29,7) Absence de valvulopathie connue 51 (44) 80 (54,1) EI sur prothèse valvulaire 30 (25,9) 24 (16,2) 0,054 EI sur prothèse valvulaire 0,153 Prothèse mécanique 13 (11,2) 11 (7,4) Bioprothèse, homogreffe, autogreffe 17 (14,7) 13 (8,8) Source présumée de l'infection 0,164 Communautaire 83 (72,8) 117 (80,1) Liée aux soins 31 (27,2) 29 (19,9) Score de Glasgow initial < (24,1) 24 (16,2) 0,121 Créatininémie 180 µmol/l 29 (25,9) 44 (30,3) 0,433 Embolies autres que cérébrales 22 (19) 40 (27) 0,125 Choc septique (avant chirurgie si chirurgie) 3 (2,6) 6 (4,1) 0,735 Présence de végétations 104 (89,7) 136 (91,9) 0,53 Plus grande taille de la végétation 0, mm 58 (70,7) 82 (74,5) > 15 mm 24 (29,3) 28 (25,5) Abcès intracardiaque 21 (18,1) 26 (17,6) 0,91 Fuite valvulaire sévère 51 (44,3) 74 (50) 0,363 FEVG < 45% 39 (33,9) 35 (23,8) 0,071 EI sur valve aortique 69 (59,5) 87 (58,8) 0,909 EI sur valve mitrale 62 (53,4) 84 (56,8) 0,592 Streptocoques oraux 20 (17,2) 32 (21,6) 0,375 Streptocoques du groupe D 24 (20,7) 20 (13,5) 0,121 Entérocoques 20 (17,2) 18 (12,2) 0,243 S. aureus 20 (17,2) 33 (22,3) 0,309 SCN 8 (6,9) 9 (6,1) 0,789 Chirurgie 0,26 Opérés 51 (44) 80 (54,1) Non opérés avec indication chir 19 (16,4) 21 (14,2) Non opérés sans indication chir 46 (39,7) 47 (31,8) La chirurgie a été réalisée 0,027 En urgence 28 (54,9) 26 (32,5) De manière programmée 23 (45,1) 52 (65) De manière retardée car CI temporaire 0 2 (2,5) Décès au cours du séjour hospitalier 23 (19,8) 25 (16,9) 0,539 Décès à 1 an 30 (25,9) 36 (24,3) 0, p

65 3.4.3 Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques de survenue des complications neurologiques toutes confondues (symptomatiques et asymptomatiques) Nous avons réalisé 2 modèles : - Tout d abord, nous avons réalisé un 1 er modèle «physiopathologique» (tableau 5) qui prend en compte l ensemble des patients avec complication neurologique et analyse les facteurs préexistants à la survenue des complications neurologiques. Cette analyse a été réalisée parmi l ensemble des patients présentant une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale. Pour le même motif que précédemment, les 116 patients sans complication neurologique et sans imagerie cérébrale ont été exclus, et l étude a donc porté sur les 283 patients restants. - Ensuite, nous avons réalisé un 2 e modèle (tableau 6) prenant en compte uniquement les patients avec complication neurologique survenue après le diagnostic de l endocardite infectieuse et analysant les facteurs mesurés avant la survenue des complications neurologiques. L objectif de ce modèle était d identifier les facteurs sur lesquels on pourrait avoir un impact pour limiter la survenue de complications neurologiques. Nous n avons ici pris en compte que les patients ayant présenté une complication neurologique symptomatique survenue après le début de l antibiothérapie. En effet, pour les patients ayant une complication neurologique asymptomatique, on ne connaît pas la date de survenue de celle-ci mais uniquement la date de diagnostic qui dépend de la date de réalisation de l imagerie cérébrale. Comme pour le 1 er modèle, l analyse a été réalisée parmi les patients avec une endocardite infectieuse gauche ou bilatérale, et les 116 patients considérés comme ne présentant pas de complication neurologique et n ayant pas bénéficié d une imagerie cérébrale ont été exclus. Au total, ce deuxième modèle a été effectué à partir des données de 188 patients. 64

66 Tableau 5 : Facteurs associés à la survenue d une complication neurologique Régression bivariée Odds ratio (IC95%) Sexe féminin 0,7 (0,4-1,2) 0,18 Age (en années) 1 (0,98-1,01) 0,616 Ethylisme chronique 1,3 (0,7-2,6) 0,458 Tabagisme actif 0,8 (0,5-1,5) 0,466 Score de Charlson 0,9 (0,8-1) 0,218 Traitement anticoagulant à l'entrée 1,7 (1-2,7) 0,053 Traitement par aspirine à l'entrée 1,4 (0,7-2,5) 0,327 Valvulopathie sous-jacente 0,041 Prothèse 1 Anomalies valvulaires sousjacentes 0,4 (0,2-0,9) Absence de valvulopathie connue 0,5 (0,3-1) p Régression multivariée Odds ratio (IC95%) EI sur prothèse valvulaire 0,016 0,006 Prothèse mécanique 2,9 (1,4-6,2) 3,6 (1,6-8) Bioprothèse, homogreffe, autogreffe Geste à risque dans les 3 mois précédant les premiers signes EI 1,3 (0,6-2,9) 1,5 (0,6-3,5) SCN 0,7 (0,3-2,1) 0,538 0,6 (0,3-1) 0,059 0,5 (0,3-1) 0,043 S. aureus 1,6 (1-2,8) 0,07 1,8 (1-3,1) 0,045 Streptocoques du groupe D 0,7 (0,3-1,4) 0,307 Streptocoques oraux 1,2 (0,7-2) 0,573 Entérocoques 0,6 (0,3-1,3) 0,178 EI sur valve aortique 0,7 (0,4-1,1) 0,122 EI sur valve mitrale 1,6 (1-2,7) 0,048 2,1 (1,2-3,5) 0,006 p Les facteurs associés de manière indépendante à la survenue de complications neurologiques et identifiés via une analyse multivariée (Tableau 5) sont : - EI sur prothèse mécanique (OR : 3.6 ; IC95% : [1.6-8] ; p=0.006), - EI à S. aureus (OR : 1.8 ; IC95% : [1-3.1] ; p=0.045), et - EI mitrale (OR : 2.1 ; IC95% : [ ] ; p=0.006). A l opposé, le facteur «réalisation d un geste à risque dans les 3 mois précédant les 1ers signes d endocardite infectieuse» est protecteur (OR : 0.5 ; IC95% : [0.3-1] ; p=0.043). 65

67 Tableau 6 : Facteurs associés à la survenue d une complication neurologique symptomatique après le début de l antibiothérapie Régression bivariée Odds ratio (IC95%) Sexe féminin 1 (0,4-2,1) 0,913 Age (en années) 1 (0,99-1,04) 0,326 Ethylisme chronique 1,2 (0,4-3,3) 0,717 Tabagisme actif 0,5 (0,2-1,4) 0,168 Score de Charlson 1,02 (0,9-1,2) 0,74 Traitement anticoagulant à l'entrée 1,6 (0,7-3,3) 0,25 Traitement par aspirine à l'entrée 2,5 (1,1-5,5) 0,028 Valvulopathie sous-jacente 0,291 Prothèse 1 Anomalies valvulaires natives 0,5 (0,2-1,3) Absence de valvulopathie connue 0,5 (0,2-1,2) EI sur prothèse valvulaire 0,26 Prothèse mécanique 2,3 (0,8-6,8) Bioprothèse, homogreffe, autogreffe Geste à risque dans les 3 mois précédant les premiers signes EI 1,6 (0,5-5) 0,8 (0,3-1,9) 0,622 Embolies autres que cérébrales 1,5 (0,7-3) 0,33 Choc septique (avant chirurgie si chirurgie) 0,6 (0,1-5,2) 0,63 p Régression multivariée Odds ratio (IC95%) CRP >120 2,9 (1,4-6,1) 0,011 3,2 (1,4-7) 0,012 Taille de végétation >15 mm 1,4 (0,6-3,3) 0,865 Abcès intracardiaque 1 (0,4-2,5) 0,992 Fuite valvulaire sévère 0,3 (0,1-0,7) 0,001 0,3 (0,1-0,7) 0,006 FEVG < 45% 2,5 (1,2-5,2) 0,018 2,3 (1,1-5) 0,038 EI aortique 0,6 (0,3-1,3) 0,203 EI mitrale 1,8 (0,8-3,8) 0,125 SCN 0,8 (0,2-3,9) 0,793 S. aureus 1,3 (0,6-2,9) 0,496 Streptocoques du groupe D 0,5 (0,2-1,8) 0,279 Streptocoques oraux 1,2 (0,5-2,7) 0,652 Entérocoques 0,6 (0,2-2,1) 0,387 p Les facteurs associés de manière indépendante à la survenue de complications neurologiques symptomatiques après le début de l antibiothérapie et identifiés via une analyse multivariée (Tableau 6) sont : - FEVG < 45% (OR : 2.3 ; IC95% : [1.1-5] ; p=0.038), et - CRP > 120 (OR : 3.2 ; IC95% : [1.4-7] ; p=0.012). A l opposé, le facteur «fuite valvulaire sévère» est protecteur (OR : 0.3 ; IC95% : [ ] ; p=0.006). 66

68 Facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière et à 1 an parmi les patients avec complication neurologique La réalisation d analyses multivariées a permis d identifier les facteurs associés de manière statistiquement significative et indépendante à une augmentation de la mortalité intrahospitalière (Tableau 7) et à 1 an (Tableau 8), parmi les patients avec complication neurologique (n=135). RR IC95% p Age I. rénale avec créatininémie > 180µmol/L EI à S. aureus Choc septique Tableau 7 : Facteurs associés à une augmentation de la mortalité intrahospitalière parmi les patients avec complication neurologique OR IC95% p Age < I. rénale avec créatininémie > 180µmol/L < FEVG < 45% EI à S. aureus Choc septique Complication neurologique symptomatique Tableau 8 : Facteurs associés à une augmentation de la mortalité à 1 an parmi les patients avec complication neurologique Modalités de réalisation d une chirurgie valvulaire chez les patients avec complication neurologique Nombre de patients avec une indication chirurgicale (Figure 12) Parmi les 135 patients avec complication neurologique, 95 patients avaient une indication chirurgicale (70.4%). Parmi ces 95 patients, 70 patients (73.7%) ont été opérés dont 8 de manière retardée compte-tenu d une contre-indication temporaire et 25 patients n ont pas été opérés (26.3%). 67

69 Figure 12 : Prise en charge chirurgicale ou non chez les patients avec complication neurologique et taux de mortalité intrahospitalière Nombre de patients chez lesquels une chirurgie a effectivement été réalisée et dans quel délai Parmi les 95 patients présentant une indication chirurgicale, 70 patients (73.7%) ont été opérés dont 8 de manière retardée compte-tenu d une contre-indication temporaire. Parmi ces 8 patients, - 7 patients avaient une contre-indication temporaire d ordre neurologique (hémorragie cérébrale (5 patients) ou emboles cérébrales à l origine de troubles de la conscience (2 patients)), et - 1 patient avait une contre-indication temporaire autre que neurologique (réalisation d un bilan de pancytopénie qui a permis le diagnostic de myélodysplasie). 68