ANDROGENES & ANTI-ANDROGENES
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- Rémy Bordeleau
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1 ANDOGENES & ANTIANDOGENES J M Kuhn Service d Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques CHU ouen DES de Gynécologie Médicale 31 mai 2012
2 ANDOGENES PLASMATIQUES
3 Stéroïdes en C27 Cholestérol 2022 Desmolase = P450 scc (enzyme mitochondriale) Lipoprotéines circulantes ou synthèse de novo dans la cellule stéroïdogène Stéroïdes en C21 prégnénolone progestérone P450C17 Stéroïdes en C21 P450c17 Stéroïdes en C19 17β HSD Stéroïdes en C19 Deshydroépiandrostérone (DHEA) Δ5 Androstènediol 3 β HSD Δ45 isomérase 17αOHprégnénolone 17αOHprogestérone Δ4 Androstènedione Testostérone Aromatase (C19 => C18) Stéroïde en C18 Oestrone Oestradiol 5 αréductase Dihydrotestostérone
4 CH Hypothalamus Médiobasal + Hypophyse ACTH Cellule surrénalienne Cholestérol 5α éductase T Δ 4 DHEA Cortisol DHT Cellule périphérique
5 FACTIONS de la TESTOSTEONE PLASMATIQUE Testostéronémie totale Testostérone libre TeBG: 45% CBG: 3% Albumine: 50% Testostérone biodisponible
6 Principales étapes du mécanisme d action des androgènes dans une cellule cible. Cytoplasme Libération d HSP Modification conformationnelle Phosphorylation Noyau HSP Translocation nucléaire Dimérisation TBP AN pol II TFIIB ADN TTeBG A inactif A activé A AF2 TBP/ p300 SC1 P/CAF TAFs DHT AF1 T libre 5 αed2 Testosterone AE éponse androgénique A : récepteur des androgènes ; 5αed2 : 5 αréductase de type II ; DHT : dihydrotestostérone ; HSP : protéines de chic thermique ; AF : fonction de trans activation du récepteur ; SC1, TAF, P/CAF, désignent différents coactivateurs, et TBP, TFIIB désignent des facteurs généraux de transcription ; ANpolll : ANpolymérase. AE : Elément de réponse aux androgènes.
7 Principales étapes du métabolisme de la testostérone.
8 OP + GnH CH Hypothalamus Médiobasal + + Hypophyse LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Cholestérol Cellule surrénalienne T TTeBG T Δ 4 DHEA E2 DHT Cellule périphérique
9 SUBSTITUTION par DHEA chez la FEMME ATTEINTE d une INSUFFISANCE SUENALIENNE Index de dépression ** Base Placebo DHEA Satisfaction sexuelle ** Base Placebo DHEA Arlt W et al. N Engl J Med 1999; 341:1013
10 ECEPTEU BZD DE TYPE CENTAL (CB) Agonistes Clonazépam Flunitrazépam Potentialisent l effet du GABA => anxiolytiques GABA Antagonistes compétitifs Flumazénil BZD Agonistes inverses Endozépines (DBI, ODN) βcarbolines DHEA α β β/γ CB α γ Cl Braestrup et Squires, 1977; Costa et Guidotti, 1979
11 TANSFOMATIONS METABOLIQUES de la DHEA OALE Time (hours) Young J et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2578
12 DHEA QUE DIE au/à la PATIENT/E DHEA = PECUSEU HOMONAL SANS EFFET PHYSIOLOGIQUE EVIDENT SANS INTEET THEAPEUTIQUE DEMONTE A L EXCEPTION de L INSUFFISANCE SUENALE de la FEMME
13 ANDOGENOTHEAPIE chez la FEMME Androgène Indications DHEA Δ 4 Androsténedione Insuffisance surrénale primaire Insuffisance hypophysaire Pas d indication Testostérone Transsexualisme 1 Sarcopénie? 2 Dihydrotestostérone Lichen scléroatrophique vulvaire 1 Asscherman H et al Eur J Endocrinol 2011; 164:635 2 Dolan Looby SE et al AIDS 2009; 23:951
14 OP + GnH CH Hypothalamus Médiobasal Blocage de sécrétion de stimuline hypophysaire + + Hypophyse LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Inhibiteurs de synthèse stéroïdienne Cholestérol Cellule surrénalienne TTeBG T T Δ 4 AntiAndrogènes DHT DHEA Inhibiteurs de la 5α éductase Cellule périphérique
15 Site d action intracellulaire des antiandrogènes TTeBG Tlibre FINASTEIDE T 5α réductase DHTa ADN Effets DHT DHTa Adiols CYPOTEONE ACETATE SPIONOLACTONE FLUTAMIDE
16 Mécanisme de l action antiandrogénique des spironolactones et antiandrogènes purs. T CAGCAGCAG AA X TANSCIPTION Zn Zn DNA
17 AFFINITES des MEDICATIONS pour le ECEPTEU des ANDOGENES CA = Acétate de Cyprotérone, E2 = 17β estradiol Eil C et Edelson SK, J Clin Endocrinol Metab 1984; 59:51
18 Hirsutisme Effets comparatifs des traitements médicaux Koulouri O & Conway GS. Clin Endocrinol 2008; 68:800
19 Hirsutisme Effets du traitement par antiandrogène CPA 12,5 mg/j pdt 10j Finastéride 5 mg/j Spironolactone 100 mg/j Lumachi F & ondinone. Fertil Steril 2003; 79:942
20 Antiandrogènes et Hirsutisme Swiglo BA et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1153
21 Antiandrogènes et Hirsutisme Traitement de première intention: CPA + estrogène Traitement de deuxième ligne: Spironolactone Traitement de troisième ligne: Finastéride ou Flutamide Pas de place pour les analogues de la GnH Bachelot A et al. Ann Endocrinol 2010; 71:19
22 Antiandrogènes et Hirsutisme Antiandrogène Dénomination commerciale Cps Posologie Association Cyprotérone acétate Androcur 50 mg 1 cp/j 20j/mois + E2 ou EE 35 µg Spironolactone Aldactone 50 mg 75 mg 100 à 150 mg/j + C.O. Finastéride ChibroProscar Propécia 5 mg 1 mg 5 mg/j + C.O. Flutamide Eulexine 250 mg 125 mg/j + C.O.
23 ACTH Surrénale DHEAS DHEA DHT 5α éductase ein T Téguments FSH/LH Δ 4 A Aromatase Gonade E1 E2
24 OP + GnH + + CH Hypothalamus Médiobasal Hypophyse Dexaméthasone Hydrocortisone Fludrocortisone LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Cholestérol X Cellule surrénalienne T Δ 4 DHEA DHT Cellule périphérique
25 ACTH Surrénale DHEAS DHEA DHT 5α éductase ein T Téguments FSH/LH Δ 4 A Aromatase Gonade E1 E2
26 Cyprotérone acétate OP + GnH CH Hypothalamus Médiobasal + + Hypophyse LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Spironolactones Cholestérol Cellule surrénalienne TTeBG T T Δ 4 Cyprotérone acétate Spironolactones Flutamide DHT DHEA Finastéride Cellule périphérique
27 ACTH Surrénale DHEAS DHEA DHT 5α éductase ein T Téguments FSH/LH Δ 4 A Aromatase Gonade E1 E2
28 OP + GnH CH Hypothalamus Médiobasal + + Hypophyse LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Mitotane Kétoconazole Aminoglutéthimide Cholestérol Cellule surrénalienne T Δ 4 DHEA DHT Cellule périphérique
29 EN ESUME
30 OP CH Cyprotérone acétate GnH Dexaméthasone Hydrocortisone + + Fludrocortisone + Hypothalamus Médiobasal Hypophyse LH ACTH Cellule gonadique Cholestérol Spironolactone Kétoconazole Mitotane Aminoglutéthimide Cholestérol Cellule surrénalienne TTeBG T T Δ 4 Cyprotérone acétate Spironolactones Flutamide DHT DHEA Finastéride Cellule périphérique DHEA
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