Vaccins et maladies autoimmunes

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1 Vaccins et maladies autoimmunes Thierry MARTIN Immunologie Clinique Médecine Interne Centre de référence National des Maladies Autoimmunes Rares CNRS UPR 3572

2 Vaccin et autoimmunité Les vaccinations peuvent elles provoquer des maladies autoimmunes? Peut on vacciner les patients atteints de MAI? (efficacité vaccinale et sécurité)

3 Vaccination et Effets Indésirables: post hoc propter hoc! Si à une date donnée, la population générale recevait un placebo au lieu du vaccin contre A(H1N1)V, on observerait Sur 10 6 individus, dans les 6 semaines suivant l injection 21 cas de Guillain Barré 86 cas de névrite optique 6 morts subites inexpliquées Sur 1 x 10 6 de femmes enceintes 397 avortements spontanés dans les 24h avortements spontanés dans les 6 semaines suivant l injection Steven T MARTIN Black, Lancet JMS ,

4 Vaccins et MAI La prévalence des MAI est d environ 5 % en Europe Occidentale et en Amérique du Nord. Leur incidence individuelle tend à augmenter significativement au cours des dernières années : diabète de type I et sclérose en plaques. Certaines MAI se développent préférentiellement dans des groupes d âge qui sont concernés par des programmes de vaccination. Par conséquent, dans le contexte de l augmentation des vaccinations, on peut s attendre àdes coïncidences. Les patients atteints de MAI ont un risque accru d infections (Cervera R et al, Medicine 2003 Wolfe et al, A&R 2002 Steen VD et al, ARD 2007) Les relations vaccination et auto immunité posent néanmoins une deuxième question très pratique, àsavoir: peut on vacciner les patients atteints d une maladie autoimmune? Cette question se pose en terme d efficacité de la vaccination, mais également de sécurité, c est à dire une vaccination peut elle aggraver une maladie auto immune préexistante?

5 Qu est ce que l autoimmunité? L auto immunité est le développement d une réaction immune dirigée contre les antigènes du soi. autoac et /ou des LyT autoréactifs. Cependant, cette réaction n est pas toujours pathologique et n est en fait même pas un événement rare. En effet, tous les sujets sains ont des lymphocytes T et B auto réactifs mais qui restent quiescents (i.e. inactifs) dans des conditions normales.

6 Quelles sont les causes des maladies autoimmunes? Facteurs génétiques: Ex le lupus: 10 à 15% des patients ont un autre membre de leur famille atteint. Concordance chez les jumeaux monozygotes: 40% Facteurs environnementaux: Tabac UV Médicaments Agents infectieux

7 Comment une infection peut elle induire une pathologie autoimmune? Antigène spécifique: «mimétisme moléculaire» ; il existe une similarité moléculaire entre des molécules microbiennes et des antigènes du soi. Ex: les syndromes de Guillain Barré qui apparaissant au décours d une infection, en particulier à Campylobacter jejuni, sont vraisemblablement la conséquence de la production d auto anticorps réagissant de manière croisée avec le LPS bactérien et différents gangliosides présents àdes concentrations élevées dans les nerfs périphériques Activation «collatérale non spécifique»: activation des récepteurs du système inné, démasquage d autoantigène, production de cytokines.

8 Activation «non spécifique» d un Ly B par TLR (récepteur Toll like) : TLR

9 Infection et autoimmunité: le cas des facteurs rhumatoides T Martin et al J Clin Invest 2005

10 Tous les sujets ont ils le même risque de développer une MAI?

11 Tous les sujets ont ils le même risque de développer une MAI? Non. Il existe une prédisposition génétique qui àl heure actuelle ne peut être étudiée en pratique en raison de sa complexité

12 Un vaccin peut il déclencher une MAI? Même si la littérature médicale fourmille d infirmations et d affirmations concernant cette question, une telle association n a pu être démontrée que dans de très rares cas. En , une forme de syndrome de Guillain Barré a été associée à une campagne de vaccination antigrippale aux U.S.A. (risque estimé : 1/100000). Par la suite, l augmentation du risque n a pu être retrouvée de manière significative au cours des autres campagnes. Des thrombopénies auto immunes ont été également décrites au décours des vaccins contre la rougeole rubéole oreillons. La fréquence est estimée à 2,6/100000, cependant il faut garder à l esprit que le risque de thrombopénie au décours d une rubéole naturelle est de 1/3000 et au décours d une rougeole de 1/6000. Les sujets ayant une histoire de PTI n ont pas de risque de récidive.

13 Quid de vaccin HBV et SEP? La possibilité d une association entre la vaccination contre le virus de l hépatite B et le développement d une sclérose en plaques a été soulevée pour la première fois en France au cours d une campagne de vaccination de masse entre 1995 et Ceci a conduit en France àun arrêt temporaire de la vaccination en Par la suite, de nombreuses études et données épidémiologiques n ont pas confirmé ce risque. En particulier, deux grandes études publiées récemment dans le «New England Journal of Medecine»ont montré que la vaccination contre le virus de l hépatite B: n augmente pas le risque de poussée chez les patients atteints de sclérose en plaques ; n est pas associée à une augmentation du risque significatif de développer cette maladie.

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15 Surveillance postmarketing de la vaccination antigrippale A (H1N1) en Chine (New Engl J Med 2011) Sept 2009 àmars ,6 x 10 6 doses administrées effets secondaires vérifiés (73,1/10 6 doses) 1083 sérieuses: réactions immuno allergiques Tous les cas d anaphylaxies sont survenus le jour même de la vaccination ( en moyenne 10 min [2 90]) 11 cas de Guillain Barré (0,1/10 6 ) = inférieur au taux basal en Chine.

16 Vaccination anti HPV (Cervarix, Gardasil) Etude réalisée par l Afssaps et La Cnamts (cadre PGR) 6 millions de jeunes filles Pas d augmentation du risque de maladie autoimmune après 2 ans de suivi

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18 Sécurité vaccinale chez patients atteints de MAI Vaccination antigrippale, la mieux étudiée: Pas d influence sur l évolution du lupus, de la polyarthrite rhumatoïde ou de la SEP Risque rénal: Toute vaccination peut induire la formation de complexes immuns circulants qui peuvent se déposer au niveau des glomérules Si anomalie de la clairance de ces complexes et atteinte glomérulaire active (lupus): risque d aggravation de la néphropathie glomérulaire

19 conclusions Complications vaccinales sont très rares en particulier avec vaccins non vivants Le risque de développer une MAI est très faible sinon nul et en tout cas inférieur àcelui au décours de la maladie infectieuse. Respecter les contre indications Mesurer le rapport bénéfice/risque

20 EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases 2011 Ann Rheum Dis

21 Les indications des vaccins dans la population générale s appliquent en général aux patients atteints de MAI à l exception des vaccins vivants. L efficacité des vaccins en termes de production d anticorps protecteurs a été démontrée par de nombreuses études en particulier pour les vaccins contre la grippe et le pneumocoque Néanmoins aucune étude contrôlée randomisée n a évalué leur efficacité avec des end points cliniques La probabilité qu un vaccin puisse induire une poussée de MAI voire en induire une de novo est vraisemblablement très faible voire nulle et un tel lien de cause àeffet n a jamais été démontré. La plupart des études ont évalué l efficacité vaccinale mais ne sont pas suffisamment puissantes pour évaluer spécifiquement ce risque.

22 Evaluation des recommandations Niveau de preuve Force de recommandation Vote Delphi

23 Evidence categories and strength of recommendations Category Ia Ib II III IV Evidence Meta analysis of randomized controlled trials Randomized controlled trial Prospective controlled intervention study without randomization Decsriptive/analytic study (including case control, cross sectional, case series) Expert committee reports or opinion or clinical experience of respected authorities or both Strength A B C D Based on Category I evidence Category II evidence or extrapolated recommendations from category I evidence Category III evidence or extrapolated recommendations from category I or II evidence Category IV evidence or extrapolated recommendations from category II or III evidence

24 (1) Vérification du statut vaccinal ( ; force de recommandation D; vote 9,5) Tetanos, diphtérie, polio, coqueluche, pneumocoque, rougeole, oreillon, rubéole, méningocoque, grippe, papillomavirus, hépatites A/B, Haemophilus influenzae B (HiB) Rechercher effets secondaires et éventuelles poussées après vaccination

25 Les vaccins doivent être administrés dans la mesure du possible lorsque la maladie est en phase quiescente ( ; D; vote: 8,88) Aucune étude n a comparé l efficacité et les effets secondaires chez des patients avec MAI quiescente ou active La plupart des études de vaccinations ont inclus des patients en phase quiescente Les études qui ont inclus des patients actifs n ont pas détecté d effets II, de poussée ou d efficacité réduite Mais nombres de patients trop faibles pour conclure Risque théorique Louie JS, Ann Intern Med 1978 Ristow SC, Ann Intern Med 1978 Zycinska K, J Physiol Pharmacol 2007

26 Les vaccins vivants doivent être évités dans la mesure du possible chez les patients immunodéprimés (IV; D; 9,25) Le niveau d immunosuppression exposant au risque d infection vaccinale n est pas connu Vaccin ROR sans risque chez enfants 2 ans après greffe de moelle/ vaccin varicelle OK chez enfants VIH avec CD4> 200/mm3. Eviter dans la mesure du possible chez patients sous immunosuppresseur ROR, vaccins VZV (varicelle et Zona) peuvent être des exceptions chez patients MAI modérément immunodéprimés (corticothérapie < 14 j ou < 20 mg/j, MTX < 0,4 mg/kg/sem, Imurel< 3 mg/kg/j) ; àévaluer au cas par cas (ACIP, EULAR 2011).Cf $9.

27 Les vaccins peuvent être administrés en même temps que les immunosuppresseurs classiques et anti TNFα mais avant les thérapies entrainant une déplétion des LyB (anti CD20) ( II; B; 9,13) Risque de réduction d efficacité: le plus souvent sans conséquence clinique Etudié au cours de la PR, du LED, de la SSc et des vascularites ANCA Vaccinations: grippe, tetanos, pneumocoque, HBV, et Haemophilus influenzae b. Sauf pour rituximab!!!: administrer vaccin 4 semaines avant anti CD20 ou au moins 6 mois après dernière cure (et au moins 4 sem avant la suivante). Gelink et al ARD 2007 Oren et al ARD 2009 Bingham et al A&R 2010

28 La vaccination anti grippale (saisonnière et pandémique) est fortement recommandée (II III; B C; 9,0) Patients MAI ont un surrisque de mortalité par infection pulmonaire La vaccination réduit le risque d hospitalisation et de décès de grippe/pneumonie chez patients âgés atteints de connectivite et de vascularite Efficace au cours de PR, LED, vascularite ANCA, SSc même si traitement par DMARD ou anti TNF Effets secondaires = population générale; mais pas d étude suffisamment puissante Pas d étude avec virus H1N1 au cours de MAI Méta analyse: pas d augmentation du risque de MAI avec vaccin + MF 59 (Pellegrini et al Vaccine 2009)

29 La vaccination anti pneumococcique est fortement recommandée (Ib III; B C; 8,19) Patients MAI ont un surrisque de mortalité par infection pulmonaire Pneumocoque est un des principaux pathogènes impliqués Vaccination entraine une réponse adéquate ou légèrement réduite chez patients PR, LED, rhumatisme pso., SA, et SSc qu ils soient ou non sous immunosuppresseur y compris MTX + anti TNF Vaccination semble sans risque. Protocole: Prevenar + Pneumo23 (> 8 sem)

30 Les recommandations concernant la vaccination anti tétanique sont les mêmes que pour la population générale (II; B D; 9,19) Réponse bien étudiée au cours du LED et de la PR à population normale Vrai également pour patient traité par RTX après S24 (Bingham et al, A&R 2010) En cas de blessure potentiellement contaminante chez un patient sous rituximab (dernière cure < 24 sem), administrer des Ig spécifiques.

31 La vaccination contre herpes zoster (zostavax ) peut être envisagée Vaccin vivant atténué Les patients atteints de PR, LED, vascularites ANCA+, DM/PM ont un risque plus élevé de zona Ce risque augmente encore avec les traitements immunosuppresseurs en particulier avec cyclophosphamide, azathioprine et leflunomide mais peut être pas avec le MTX (Salliot et al ARD 2008) La vaccination réduit le risque de zona et de douleurs post zosteriennes chez les sujets de plus de 60 ans. Pas évalué au cours des MAI. Administrer si immunosuppression modérée: corticothérapie < 20 mg/j, MTX < 0,4 mg/kg/sem, Imurel< 3 mg/kg/j) ; à évaluer au cas par cas (avis d expert, non évalué ACIP, EULAR 2011) Il est recommandé de ne l administrer que chez les patients seropositifs pour VZV afin d éviter une primo infection varicellienne (expert opinion)

32 La vaccination anti papillomavirus peut être envisagée dans un groupe particulier (III; C D; 8,4) Tam et al A&R 2004 Nath et al A&R 2007

33 Chez les patients hypo/aspléniques les vaccinations anti grippale, pneumococcique, Haemophilus influenzae, méningococcique c sont fortement recommandées (IV; D; 9,5)

34 Les vaccinations contre les hépatites A et B ne sont recommandées que chez les patients àrisque (II III; B D; 9,13) L incidence des hépatites A et B n a pas été étudiées au cours des MAI Des réactivations HBV ont été rapportées chez patients MAI sous immunosuppresseurs (dont anti TNF): mécanisme? Vaccination effectuée en l absence d Ac protecteurs

35 Les recommandations pour les voyages sont les mêmes que dans la population générale avec la réserve des vaccins vivants (pas de niveau de preuve; D; 9,25) Pas de donnée sur le risque de contracter des infections liées aux voyages pour les patients MAI Vaccin polio oral, typhoïde oral, fièvre jaune: recommandations pour vaccins vivants atténuées Vaccination anticipée?

36 Le BCG n est pas recommandé (III; C D; 9,38) L incidence de la TB est augmentée chez patients en particulier sous corticoïdes ou immunosuppresseurs La plupart des cas de TB chez les patients atteints de MAI sont des réactivations de TB latente L efficacité du BCG chez l adulte n est pas clairement démontrée Risque de BCG ite si immunosuppression

37 Consultation: conseils pour l administration de vaccins aux patients atteints de maladies autoimmunes ou de déficits immunitaires Population adulte Policlinique de médecine au NHC Bât B RDC RV: Pas d administration de vaccin

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