Pièges diagnostiques et progrès thérapeutiques dans la maladie d Alzheimer

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Ségolène Marin
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1 Pièges diagnostiques et progrès thérapeutiques dans la maladie d Alzheimer Florence Pasquier Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, EA 2691 CHRU de Lille

2 Pièges diagnostiques

3 Les signes cliniques inauguraux Troubles insidieux de la mémoire épisodique Informations situées dans un contexte précis de temps et de lieu Plus importants en fréquence et en quantité que les oublis banals Correspondant à un déclin Touchant surtout les faits récents Pièges Troubles attentionnels: encodage (non spécifique) Vieillissement «normal» : noms propres, partage de l attention Troubles de la mémoire sémantique oubli du sens des mots, des concepts, des visages Penser à une démence sémantique Troubles du langage (oubli des mots) Troubles praxiques (oubli de la séquence des gestes)

4 Les signes cliniques inauguraux Troubles des fonctions exécutives Programmation et contrôle de tâches complexes Piège Si au 1er plan, avec des troubles mnésiques discrets, voire des tests normaux: Penser à une pathologie sous-corticale : DCL, DVa

5 Les signes cliniques inauguraux Troubles du langage Difficultés à produite le mot juste: Manques du mot, circonlocutions, paraphasies Dysorthographie Compréhension du langage élaboré Piège Si au 1er plan, sans trouble de mémoire épisodique Penser à une aphasie progressive primaire (fluente ou non fluente) si troubles du langage isolés depuis > 2 ans Surtout si paraphasies phonémiques et conduites d approches Le plus souvent: pas une MA

6 Les signes cliniques inauguraux Troubles des praxies Difficultés à manipuler des objets nouveaux Difficultés à reproduire des figures géométriques (en test) Piège Si ces troubles sont inauguraux et prédominants, penser à chercher S ils sont symétriques: Forme pariétale de maladie d Alzheimer S ils sont asymétriques: syndrome de dégénérescence corticobasale Hypertonie unilatérale (syndrome parkinsonien), myoclonies

7 Les signes cliniques inauguraux Troubles des gnosies Difficultés reconnaître les visages non familiers, Si isolé, penser à une démence sémantique à prédominance temporale droite Troubles visuels et visuo-spatiaux inauguraux prédominants Difficultés à s orienter déjà en début d évolution dans les lieux familiers, avec apraxie du regard, apraxie visuo-motrice et visuo-constructive, (comme un syndrome de Balint), voire alexie et agraphie Penser à une atrophie lobaire postérieure (syndrome de Benson) Parfois maladie d Alzheimer pariéto-occipitale focale Troubles de l orientation dans l espace Si absent à un stade évolué de démence: penser à une autre démence épargnant les régions postérieures (comme les DLFT)

8 Les signes cliniques inauguraux Manifestations dépressives Tristesse, pleurs, réactions négatives aux oublis et aux échecs Rarement permanente, pas de troubles du sommeil et de l appétit ( épisode dépressif majeur) Troubles anxieux Piège: une dépression ou des troubles anxieux ne s accompagnent pas de troubles mnésiques en tests. Seulement troubles attentionnels On ne débute pas une dépression au delà de la cinquantaine (toujours cause neurologique si aucun ATCD) Idées délirantes Idées de préjudice, vol, jalousie Hallucinations (corps de Lewy?)

9 Les signes cliniques inauguraux Piège des troubles comportementaux inauguraux: Des troubles comportementaux inauguraux et progressifs, précédant les troubles mnésiques excluent la maladie d Alzheimer. Il s agit le plus souvent de: DFT (frontal) DCL (plutôt dépressif ou délirant, hallucinations, cauchemars) DVa (irritabilité, apathie, hyperémotivité -larme à l oeil) Des troubles du comportement aigus évoquent un syndrome confusionnel

10 Retentissement dans la vie quotidienne? IADL Utilisation du téléphone Utilisation des transports en commun Gestion de la prise de médicaments Gestion des finances Si pas de perte d autonomie avec troubles sévères en tests Penser à une aphasie progressive ou une démence sémantique Si perte fonctionnelle dissociée avec relativement bonnes performances aux tests Penser à une démence sous-corticale, notamment vasculaire

11 Début et progression La maladie d Alzheimer commence insidieusement par des troubles de mémoire et s aggrave progressivement Un début aigu évoque un mécanisme vasculaire Une évolution fluctuante une démence à corps de Lewy ou une démence vasculaire

12 Examen neurologique Normal dans la maladie d Alzheimer Signes focaux (hémiparésie, hypoesthésie, déficit du champ visuel, incoordination motrice) : DVa Syndrome parkinsonien axial symétrique: DCL DVa Toute démence très évoluée Syndrome parkinsonien unilatéral : dégénérescence cortico-basale Maladie de Parkinson

13 FTD, pathologies sous-corticales

14 Atrophie hippocampique IRM Scanner X

15 Atrophie fronto-temporale IRM DFT DFT Scanner X DFT Alzheimer

16 Donc penser aux autres démences DVA (Roman et al 1993) DFT (Brun et al 1994) DLFT (Neary et al 1998) DFT (forme comportementale, variante frontale) Aphasie progressive primaire non fluente Démence sémantique DCL (McKeith et al 1996, 2005) Variantes temporales DCB (Rebeiz 1968, Gibb 1989) Atrophie corticale postérieure (Benson et al, 1988)

17 Progrès thérapeutiques

18 Les inhibiteurs d AChE Sont efficaces (modérément, mais de façon robuste dans toutes les études) sur la cognition (ADAS-cog) Ils stabilisent les troubles pendant quelques mois et ralentissent la perte d autonomie (sans l empêcher) Préviennent les troubles du comportement apathie, hallucinations, dépression, agitation, anxiété Bien tolérés dans l ensemble: peu d effets secondaires (essentiellement digestifs, bradycardie, parfois crampes, rhinorrhée) Formes oro-dispersible (donépézil), buvable (galantamine), patch (rivastigmine)

19 Traitement symptomatique Stabilisation: 1-2 ans «répondeur» «non-répondeur» Évolution spontanée Temps gagné sur la maladie

20 Les inhibiteurs d AChE Indiqués dans les formes légères à modérées:mms: Même si efficacité démontrée au stade léger (MMS 21-26), dans le MCI: pas d effet démontré de prévention de la démence Donépézil 3 ans A 18 mois, moins de «conversion»; à 3 ans: NS Galantamine 3 ans NS 15 vs 5 décès (pas de surmortalité dans la MA) Rivastigmine 3 ans: négatif

21 Les inhibiteurs d AChE Sont efficaces dans d autres types de démence Démence à corps de Lewy, démences vasculaires (pas PSP) Ont été évalués dans les stades Pré-démentiels (MCI) - n empêchent pas la démence Formes sévères - l effet se maintient Pourraient ralentir la progression de la maladie Pourraient réduire la sécrétion d APP et diminuer les dépôts de protéine amyloide??

22 Les anti-glutamates: la mémantine Indiquée dans les formes modérées à sévères MMS: 3-19 Efficacité sur la cognition, le comportement (prévention des syndromes confusionnels), les activités de vie quotidienne Peu d effet indésirable (parfois agitation, désinhibition) Efficacité dans les DCL variable (de l amélioration à l aggravation des hallucinations) : prudence Existe en forme buvable

23 La Bithérapie Une étude favorable Une étude ne montrant pas de bénéfice Pas de contre-indication à associer un IAChE et un anti-glutamate, mais efficacité de l association controversée Attention aux arrêts de traitement, notamment des IAChE (aggravation parfois notable)

24 Autres traitements Ginkgo biloba (EGB 761): bonne tolérance, effet plutôt de prévention (étude GEM et GUIDAGE en cours sur la prévention de la démence dans la plainte mnésique, étude sur 5 ans) Traitement des facteurs de risque vasculaire HTA, hyperlipidémie, diabète, cardiopathies FRV = facteur de risque de maladie d Alzheimer Une étude observationnelle montre que le déclin est moins rapide chez les patients Alzheimer dont les facteurs de risque sont traités.

25 Nouvelles pistes Traitements anti-amyloïdes Immunisations: «Vaccin» (peptide b amyloïde) Contre un fragment du peptide Passive : anti-corps anti-ab humaine monoclonaux En aval Modulation de la toxicité de l Ab par anti-oxydants ou inhibiteurs de la lipo-oxygénase. Sécrétases? En amont Modulation du métabolisme de l APP par déplétion de cholestérol (statines) Action enzymatique Activation de l -sécrétase Inhibition de la b ou surtout de la gamma sécrétase

26 Conclusions Actuellement pour porter le diagnostic de maladie d Alzheimer il est prudent de se poser la question d une autre cause de démence devant une atypie ou une particularité dans la présentation clinique, l évolution ou l imagerie. Les conséquences thérapeutiques sont importantes dès à présent avec l utilisation des anti-cholinestérasiques -particulièrement efficaces dans la DCL mais pas dans la DFT- et le seront d autant plus que d autres médicaments agissant sur la physiopathologie de la maladie seront disponibles

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