Actualités génétique & démences. D. Wallon D. Hannequin U1079

Dimension: px

Commencer à balayer dès la page:

Download "Actualités génétique & démences. D. Wallon D. Hannequin U1079"

Gabriel Desroches
il y a 7 ans
Total affichages :

1 ! Actualités génétique & U1079!! démences D. Wallon D. Hannequin

2 Génétique de la MA! Formes autosomiques dominantes Facteur de risque (APOE4) I ans 7 8 ans II (44) ans 73 ans 76 ans III ans (47 ans) 72 ans 67 ans

3 Démence du sujet jeune : démarche diagnostique IRM, biologie, LCR causes rares et curables (maladies métaboliques )? Nouveaux critères de maladie dalzheimer LCR ( Aβ 42/40, + Tau + P-Tau) IRM 3D PET-ligand Aβ, Neuropsychologie

4 Diagnostic clinique & génétique I 59 Bilan pour III.3 NeuroPsycho +, Imagerie +, PL + II. III (44) ans (47 ans) Annonce de MA Annonce de MA Autosomique Dominante Diagnostic en Biologie Moléculaire Critères pour une MA autosomique dominante?

5 Algorithme et résultats 1 pa%ent MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 50 ans 2 apparentés MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 65 ans 43 cas isolés 168 familles linéarité ver%cale absence de linéarité ver%cale APOE Séquençage ciblé / QMPSF Séquençage ciblé / QMPSF 78 % mutations PSEN1 N=75 43% PSEN2 N=10 6% APP N=16 9% dup APP N=12 7% sans anomalie iden%fiée N=30 17% E4/E4 N=32 18%

6 PSEN1 Muta%ons PSEN1 Age de début : 43,6 ans min = 24 ans max = 63 ans 50 % début avant 40 ans Durée d évolu%on : 9,1 ans Phénotype de MA classique : 78 % Wallon et al. JAD 2012

7 PSEN1 Muta%ons PSEN1 Épilepsie & myoclonies précoces : 12,6% (1,2% inaugurale) 6 muta'ons : p.tyr115his, p.pro117ala, p.met139thr, p.glu184gly, p.met233thr, p.leu235pro Paraparésie spas%que : 11,3 % (début entre 0 ans et +5 ans) 7 muta'ons : p.leu173trp, p.gln223arg, p.pro264leu, p.glu280gly, p. [S290C;T291_S319del], p.thr291pro, p.phe386ser Variants comportementaux : 8% 10 muta'ons : p.leu113pro, p.the116ile, p.met139lys, p.met139thr, p.trp165cys, p.leu173trp, p.his214tyr, p.glu280gly, p. [S290C;T291_S319del], p.arg377trp Ataxie cérébelleuse : 6 % 5 muta'ons : p.tyr115his, p.pro117ala, p.leu173trp, p.met233ile, p.leu235pro Syndrome extrapyramidal précoce : 2% 2 muta'ons : p.cys410tyr, p.met233ile Wallon et al. JAD 2012

8 PSEN2 Muta%ons PSEN2 Age de début : 55,9 ans [47 69] Phénotype classique MA : 100 % APP Muta%ons APP Age de début : 50,8 ans [35 61] Phénotype classique MA : 90 % Troubles langage ou troubles psychiatriques ini%aux Wallon et al. JAD 2012

9 dup APP Duplica%ons APP Âge de début : 51,3 ans [41 65] Durée d évolu%on : 7,0 ans Phénotype MA classique : 71 % Phénotypes atypiques (% des 31 cas inclus) o Épilepsie précoce : 51% o Hémorragie intracérébrale : 32 % o Maladie à corps de Lewy : 1 cas Wallon et al. JAD 2012

10 Biomarqueurs du LCR Signature biochimique Alzheimer : Aβ42, Tau, P- Tau IATI < 0,8 et P- Tau /Aβ42 < 0,211 ( = Aβ42 / P- Tau < 4,73) 42 pa%ents (22 PSEN1, 7 PSEN2, 5 muta%ons APP, 8 duplica%ons APP) 69 % compa%ble si 3 biomarqueurs pathologiques 90 % avec IATI pathologique et P- Tau/ Aβ42 pathologique Aucune corréla%on entre biomarqueurs et délai de la PL (test de Spearman) Wallon et al. JAD 2012

11 Biomarqueurs du LCR 5 LCR atypiques parmi N=42 porteurs de mutations Gene Muta%on Duplica%on Aβ 42 pg/ml Tau pg/ml Phospho- Tau (pg/ml) IATI Phospho- Tau/ Aβ 42 NORMES N>500 N<350 N<60 N>0,8 N<0.211 PSEN 1 Total=22 p.thr291pro ,07 0,110 PSEN2 Total=7 APP Total=5 APP Duplica%on Total= 8 p.arg71trp ,56 0,195 p.val717ile ,77 0,117 p.val717ile ,71 0,083 1,8 Mb ,57 0,202 Wallon et al. JAD 2012

12 Algorithme et résultats 1 pa%ent MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 50 ans 2 apparentés MA (NINCDS- ADRDA ou critères de recherches) Age début 65 ans 43 cas isolés 168 familles linéarité ver%cale absence de linéarité ver%cale APOE Séquençage ciblé / QMPSF Séquençage ciblé / QMPSF PSEN1 N=75 43% PSEN2 N=10 6% APP N=16 9% dup APP N=12 7% sans anomalie iden'fiée N=30 17% E4/E4 N=32 18%

13 Du diagnostic à la recherche N=30 familles sans anomalie iden'fiée 17 % Identifier les familles Critères diagnostiques de recherche cliniques (+ atypies) LCR (p-tau, Aβ42) IRM, IRM 3D TEMP/TEP Informations généalogiques Analyse génétique pan-génomique Quantitative Recherche de CNV Qualitative Recherche de mutation Séquençage de l Exome

14 Recherche de CNV Quantitative Etude des CNV ADN Control Vert ADN Sujet/Patient Rouge - CNV = Copy Number Variants CNV touchant 9497 (29.6%) gènes - - Moyenne de 40 CNV par individu CNV impliqué dans les démences neurodégénéra%ves

15 Recherche de CNV Quantitative Etude des CNV

16 Du diagnostic à la recherche N=30 familles sans anomalie iden'fiée 17 % Identifier les familles Critères diagnostiques de recherche cliniques (+ atypies) LCR (p-tau, Aβ42) IRM, IRM 3D TEMP/TEP Informations généalogiques Analyse génétique pan-génomique Quantitative Recherche de CNV Qualitative Recherche de mutation Séquençage de l Exome

17 Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome Techniques basée sur récurrence des phénotypes Recherche de gène avec mutations responsable d un même phénotype Nombre de familles Nombre de gènes portant des mutations inconnues 5/14 1 4/14 2 3/14 6 2/ / Total 2830

18 Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome

19 Recherche mutations ponctuelles Qualitative Séquençage de l Exome Nouveau gène causal : SORL1 Impliqué dans 7 familles / 24

20 Les apparentés à risques I 59 II (44) 75 III. 3? 61? ans (47 ans)??????

21 Pa%ent 1 CHU Local Neurologue / Service de géné%que Résultats 2 CNR MAJ Rouen Diagnos%c moléculaire Muta%ons APP, PSEN1, PSEN2 Informant Principal 3 Aide à l informa%on Apparentés NORMA CHU Local CONSEIL GENETIQUE «veut savoir» Diagnos%c présympto. 4bis «ne veut pas savoir» 4 Recherche IMAP + (Caen) Essais thérapeu%ques

22 Etude longitudinale en imagerie multimodale de la maladie d Alzheimer à un stade précoce : biomarqueurs de détection et de progression et mécanismes physiopathologiques IMAP+ Inserm EPHE Université de Caen Basse-Normandie Unité 1077

23 3 objectifs prioritaires Diagnostic précoce Marqueurs d évolution (dynamique) Compréhension des mécanismes «Mise en place officielle le 4 mai 2012» Caen, Lille, Rennes, Rouen, Tours

24 Groupes : Sujets sains contrôles : 40 sujets jeunes 40 sujets d âge intermédiaire 40 sujets âgés Sujets NORMA : 50 NORMaux Apparentés à un patient atteint d une forme génétique de la maladie d Alzheimer Patients SCI (Subjective Cognitive Impairment, n=40) : sujets avec des déficits cognitifs subjectifs, recrutés dans les CMRR (questionnaires de mémoire) Patients MCI (n=40) : déficits objectifs mnésiques mais ne répondant pas aux critères de la démence Patients MA (Maladie d Alzheimer) : 30 patients avec une MA probable selon les critères standards du NINCDS-ADRDA (MMSE 18) Patients SAND (Syndrome Amnésique Non neurodégénératif) : 15 patients

25 Déroulement de l étude

26 Inclusions (T1) Etat d avancement: nombre d inclusions Sujets volontaires sains TOTAL Jeunes 30 Intermédiaires 28 Agés 35 Nombre d inclusions (dont suivis à 18 mois et 36 mois) NORMA 3 Patients SCI 7 MCI 23 MA 19

27 Conclusion technologies novatrices comprendre la totalité des causes autosomiques dominantes documenter de grandes familles caractériser précisément les phénotypes compréhension de la physiopathologie Envisager des cibles thérapeutiques

Documents pareils

Hémochromatose génétique non liée à HFE-1 : quand et comment la rechercher? Cécilia Landman 11 décembre 2010

Hémochromatose génétique non liée à HFE-1 : quand et comment la rechercher? Cécilia Landman 11 décembre 2010 Métabolisme du fer : hepcidine Fer absorbé par les entérocytes des villosités duodénales : transporteur