Endophénotypes et génétique dans la schizophrénie : concept ou réalité?
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- Robin Leboeuf
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1 Endophénotypes et génétique dans la schizophrénie : concept ou réalité? Stéphane JAMAIN stephane.jamain@inserm.fr INSERM U955 Laboratoire de Psychiatrie Translationnelle Groupe Hospitalier Chenevier-Mondor Créteil
2 Hérédité des psychoses «L avenir de la psychiatrie, en tant que science, repose en majeure partie sur les recherches généalogiques concernant l hérédité des maladies mentales.» Bleuler E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien, 1911
3 Hérédité des schizophrénies 0 % Risque de schizophrénie 60 % Partagent 100% de leurs gènes Enfants avec 2 parents SCZ Jumeaux MZ 48 % 46 % Jumeaux DZ 17 % Partagent 50% de leurs gènes Frères/sœurs avec 1 parent SCZ Enfants 13 % 17 % Frères/soeurs 9 % Parents 6 % Demi-frères/demi-soeurs 6 % Partagent 25% de leurs gènes Petits enfants 5 % Neveux/nièces 4 % Partagent 12,5% de leurs gènes Oncles et tantes 2 % Cousins germains 2 % Population générale 1 % Gottesman, 1991
4 La génétique de la schizophrénie : Les études familiales Jacobs et al., Ann Hum Genet. 1970
5 Facteurs génétiques et environnementaux dans les troubles bipolaires et les schizophrénies Très grande étude : Registre des générations croisés aux registre des hôpitaux de 1973 à millions de suédois patients avec un trouble bipolaire patients avec une schizophrénie héritabilité de 60% Mais également, effets de l environnement effets partagés et non partagés phénotypes chevauchants Lichtenstein, Lancet 2009
6 Quel modèle génétique pour les schizophrénies? 100% Variance expliquée Variations rares 0% Variance expliquée Variation rare Phénotype monogénique rare Variation rare Phénotype monogénique fréquent Variations fréquentes Variation fréquente Phénotype monogénique fréquent Variation fréquente Phénotype polygénique fréquent
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10 Les études de liaison dans les schizophrénies Sullivan, PLoS Med 2005
11 Quels phénotypes pour les études génétiques?
12 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the Maryland Psychiatric Research Center. All rights reserved. For permissions, please Models of the Possible Biological-Genetic Relationships Between Clinical Phenotypes on a 1- Dimensional Schizophrenia-Bipolar Disorder Clinical Spectrum. Craddock N et al. Schizophr Bull 2009;35:
13 Etude des variations fréquentes du génome dans les schizophrénies Patients Témoins
14 Genome-wide association studies (GWAS) et schizophrénies, et al.
15 Genome-wide association studies (GWAS) et schizophrénies Girard et al., Curr Opin Genet Dev 2011
16 Genome-wide association studies (GWAS) et schizophrénies Flint and Munafò, Nature 2014
17 patients avec SZ témoins Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Nature, 2014.
18 Profil d expression des gènes associés aux schizophrénies
19 Les schizophrénies sont des maladies polygéniques
20 Les schizophrénies sont des maladies polygéniques Score de risque polygénique
21 International Schizophrenia Consortium, Nature 2009 Une contribution génétique polygénique commune entre les troubles bipolaires et les schizophrénies SNP r 2 < 0,25 MAF > 2%
22 Facteurs génétiques et environnementaux dans les troubles bipolaires et les schizophrénies Très grande étude : Registre des générations croisés aux registre des hôpitaux de 1973 à millions de suédois patients avec un trouble bipolaire patients avec une schizophrénie héritabilité de 60% Mais également, effets de l environnement effets partagés et non partagés phénotypes chevauchants Lichtenstein, Lancet 2009
23 Co-héritabilité dans les troubles psychiatriques Cross-disorder group of the PGC, Nat Genet 2013
24 Etude des variations rares du génome dans les schizophrénies
25 Variations du nombre de copies et schizophrénies
26 Variations du nombre de copies et schizophrénies Girard et al., Curr Opin Genet Dev 2011
27 Le séquençage d exomes dans les schizophrénies
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29 Mutation de novo et schizophrénies Fromer et al., Nature 2014
30 Réseaux de gènes et schizophrénies Gilman et al., Nature Neurosci 2012
31 Réseaux de gènes et schizophrénies Gilman et al., Nature Neurosci 2012
32 Gilman et al., Nature Neurosci 2012
33 Génétique des schizophrénies Taille de l effet NLGN SHANK3 NRXN1 Score polygénique MHC ZNF804A TCF4 MIR137 Fréquence des variations Manolio et al. Nature 2009
34 Mutation de novo et schizophrénies Fromer et al., Nature 2014
35 Variations du nombre de copies et troubles psychiatriques
36 Risque de schizophrénies en fonction des panels de SNP Arnedo et al., Am J Psy 2015
37 Génétique et phénotypique architecture des schizophrénies Arnedo et al., Am J Psy 2015
38 Génétique et phénotypique architecture des schizophrénies Arnedo et al., Am J Psy 2015
39 Facteurs génétiques et environnementaux Autisme Retard Mental Schizophrénie Troubles bipolaires Troubles le Yin et le Yang schizoaffectifs des maladies TDAH psychiatriques
40 DIEU LES HOMMES ONT DECRIPTE LE GENOME HUMAIN SATANES PIRATES!!! MAINTENANT JE DOIS CHANGER LE MOT DE PASSE
41 Allier toutes les intelligences pour soigner les maladies psychiatriques
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