La vaccination de routine chez l enfant infecté par le VIH à l ère des multithérapies antirétrovirales

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1 Réunion régionale Afrique RIIP Journée scientifique le 20 juin 2014 à l Hôtel Jardin Savana - Dakar La vaccination de routine chez l enfant infecté par le VIH à l ère des multithérapies antirétrovirales Mathurin TEJIOKEM, MD, PhD Service d Epidémiologie et de Santé Publique Centre Pasteur du Cameroun (tejiokem@pasteur-yaounde.org)

2 Plan Généralités sur la vaccination et l infection VIH pédiatrique Vaccination des enfants infectés par le VIH Avant l usage généralisée des antirétroviraux À l ère des multithérapies antirétrovirales Conclusions et Perspectives 2

3 Vaccination : généralités Vaccination: idée ancienne, née de l observation «intelligente» Edward Jenner (1796) Tentative de vaccination antivariolique Louis Pasteur (1881) Découverte du phénomène d atténuation Choléra du poulet, rage et anthrax 3

4 Vaccin: définition Préparation antigénique, dérivée d un agent pathogène spécifique ou apparentée à celui-ci; Capable d induire, chez un sujet réceptif, une réponse immunitaire protectrice vis-à-vis de cet agent; - réponse B - réponse T - réponse T& B - réponse mémoire 4

5 Réponses primaire et secondaire anticoprs IgG généralement lente & peu prononcée Réponse primaire Réponse secondaire rapide & prononcée 1er contact 2nd contact Temps

6 Infection VIH pédiatrique Problème de santé publique mondial (ONUSIDA, 2012) Environ 3 million d enfants de moins de 15 ans vivaient avec le VIH Pathogénie de l infection VIH Destruction progressive des lymphocytes T Diminution et Anomalies fonctionnelles des lymphocytes B Morbidité et mortalité importantes en l absence de thérapie Risque accru aux infections sévères dont certaines sont évitables par la vaccination 6

7 Programme Elargi de Vaccination (PEV) PEV : cadre général dans lequel s inscrivent depuis une quarantaine d années tous les efforts menés en faveur de la vaccination de l enfant dans le monde 1974 : mis sur pied à l Assemblée Mondiale OMS (couverture vaccinale enfants <5%, à cette époque) Cible: enfants âgés de 0-11 mois / femmes enceintes 1977 : PEV lancée contre six maladies: dipthérie, tétanos, coqueluche, poliomyélite, rougeole et tuberculose

8 Calendrier vaccinal du PEV Contact Vaccin Voie d adm Dose Âge recom 1 er contact BCG Intraderm 0,05 ml Nce à 1an 2 e contact 3 e contact 4 e contact VPO 0 Orale 2 gouttes Nce DTC-HepB+Hib1 IM 0,5 ml VPO, RV1 orale 2 gouttes Pneumo 1 IM 0,5 ml DTC-HepB+Hib2 IM 0,5 ml VPO, RV2 Orale Gouttes Pneumo 2 IM 0,5 ml DTC-HepB+Hib 3 IM 0,5 ml VPO, RV3 Orale Gouttes Pneumo 3 IM 0,5 ml 6 semaines 10 semaines 14 semaines 5 e contact VAR Ss-cut 0,5 ml 9 mois VAA Ss-cut 0,5 ml 9 mois

9 Couverture mondiale DTC3 en 2012: 83% 22,6 millions d enfants n ont pas reçu le DTCP 1,5 M de décès enfants <5 ans 9

10 Enfants infectés par le VIH âgés <15 ans dans le monde 10

11 Vaccination de routine des enfants infectés par le VIH 11

12 Préoccupations au regard de la vaccination de routine de l enfant infecté par le VIH (1) La vaccination de l enfant infecté par le VIH S accompagne t elle d un risque élevé d effets secondaires (mineurs ou majeurs) dont de maladies associées à la vaccination? A-t-elle un impact sur l évolution de l infection VIH? 12

13 Calendrier vaccinal enfant VIH+ Vaccin Infection à VIH asymptomatique Infection à VIH symptomatique Meilleur moment pour vacciner BCG OUI NON Naissance DTC-HepB+Hib Pneumo-7, RV OUI OUI 6, 10, 14 semaines VPO OUI OUI 0, 6, 10, 14 semaines VAR OUI NON 6 et 9 mois VAA OUI NON 9 mois

14 Réduction significative du transfert d anticorps spécifiques mesuré à la naissance chez les enfants exposés au VIH (1) (Nilsson A, Chiodi F (2011) PLoS pathogens 7: e )

15 Réduction significative du transfert d anticorps spécifiques mesuré à la naissance chez les enfants exposés au VIH (2) (Jones et al, JAMA 2011)

16 Préoccupations au regard de la vaccination de routine de l enfant infecté par le VIH (2) La vaccination de l enfant infecté par le VIH Est elle efficace sur le terrain? Capacité à générer et maintenir les réponses vaccinales Efficacité clinique 16

17 Réponse vaccinale faible / enfant infecté par le VIH non traité (1) Large variation de la réponse vaccinale, fonction de l âge à l immunisation, du statut immunitaire (%CD4, charge virale) et du nombre de doses reçus (Moss JW, Bull WHO organ, 2003, 81(1)) Diphtérie Tétanos Coqueluche : % Hépatite B : 25-50% Haemophilus type b : 37 86% Poliomyélite : % Rougeole : 17-77% Fièvre jaune : 17% 17

18 Réponse vaccinale faible / enfant infecté par le VIH non traité (2) Perte progressive de l immunité au fil du temps Accroissement du pool de population susceptible? Implication importante en santé publique (programmes d éradication polio et de contrôle de la rougeole) 18

19 ACIP EPIPEV : réponse aux vaccins du PEV (Tejiokem et al, PlosOne 2009 & Clin Vaccine Immunol 2009) Sites de l étude: Cameroun et RCA Population d étude ü Enfants âgés entre 18 et 36 mois, nés à terme ü Carnet de vaccination indiquant au moins: 3 doses du vaccin DTC et VPO avant l âge d un an une dose du vaccin rougeole Objectif ü Quantifier et comparer la réponse aux vaccins du PEV (DTC, OPV, Rougeole) chez les enfants VIH+ et VIH (nés de mères VIH+) 19

20 ACIP EPIPEV : réponse aux vaccins du PEV (proportions et moyenne géométriques des titres d anticorps) Valences vaccinales VIH+ N=51 % MGT (ui/ ml) VIH-/VIH+ N=78 % MGT (ui/ml) p 1 p 2 Diphtérie ,001 0,13 Tétanos ,01 0,01 Coqueluche ,005 0,28 Rougeole <10-4 0,56 Polio sérotype ,06 <10-5 Polio sérotype ,17 <10-5 Polio sérotype <10-4 0,02 VIH+: enfant infecté par le VIH VIH-/VIH+: enfant non infecté né de mère VIH+ 20

21 ACIP EPIPEV : absence de réponse aux vaccins du PEV associée au statut immunitaire des enfants VIH infecté et % de T CD4+ Rougeole Diphtérie Tétanos Coqueluche Polio ST-3* ORa p ORa p ORa p ORa p ORa p (IC95%) (IC95%) VIH non infecté (Référence) (IC95%) (IC95%) (IC95%) VIH infecté CD4 25% 2,6 (0,9 7,7) 0,08 2,4 (0,8-6,9) 0,12 4,3 (0,6-30,9) 0, (0,4-3,7) 0,63 13,8 (3,1-60,9) 0,001 VIH infecté CD4 < 25% 10,1 (2,8 36,4) <10-4 3,8 (1,5-9,5) 0,004 6,9 (1,1-42,0) 0,04 3,8 (1,3-11,6) 0,02 7,2 (1,7-30,2) 0,007 21

22 22

23 Vaccination des enfants infectés par le VIH à l ère des multithérapies antirétrovirales (HAART) Deux cas de figures Enfants infectés par le VIH mis sous HAART après vaccination de routine Enfants infectés par le VIH traités par HAART précocement avant ou au moment de la vaccination de routine 23

24 Enfants infectés par le VIH traités par les ARV après vaccination de routine Dans les PED, on observe un passage substantiel à l échelle de l accès aux ARV La médiane d âge de mise sous ARV reste élevée: >5ans Charge virale Lymphocytes CD4 et B Rigaud et al, JID 2008:198 Bekker et al, Pediatrics, 118,

25 Restauration immunitaire après initiation des HAART (Farquhar et al, PIDJ, 28, 2009, Kenya) 90 enfants infectés par le VIH inclus: âge médian de 4,9 ans [2,6-6,5], vaccin rougeole avant 1 an Classification stade OMS 3 & 4: tous / CD4: 6.3 ( ) 30 (33%) positifs 8 (9%) indéterminés 52 (58%) négatifs 6 mois de suivi après initiation des HAART 19 positifs 6 indéterminés 37 négatifs 9 (47%) positifs 1 (6%) indéterminés 9 (47%) négatifs 3 (50%) positifs 1 (17%) indéterminés 2 (33%) négatifs 14 (38%) positifs 8 (22%) indéterminés 15 (40%) négatifs Revaccination 78%(14/18) vaccin rougeole 75% (18/24) vaccin antitétanique 25

26 Revaccination des enfants infectés par le VIH après restauration immunitaire (Linda Aurpibul et al, CID 2010:50) N=38, âge médian : 9,4 ans ± 2,1 % Médian lymphocyte CD4 : 26,5 (22,0-30,0) Thailande Valences vaccinales Enfant VIH+ 1 mois 6 mois 40 mois N % MGT (mui/ml) % MGT (mui/ml) % MGT (mui/ml) Rougeole Oreillons Rubéole

27 Réponse vaccinale après restauration immunitaire par les HAART: conclusions Peu d effets secondaires décrits au cours de la revaccination Réponse immunitaire reste faible par rapport aux niveaux attendus chez les enfants non infectés Facteurs prédictifs de la réponse immunitaire après initiation des HAART sont variables et inconstants L âge du patient au démarrage des ARV <12 mois (Pensioroso et al, PNAS 2009) La durée de traitement ARV (Rigaud et al, JID 2008), le niveau de lymphocytes CD4 bas et la charge virale faible au moment de la vaccination Le bon moment de la vaccination après le démarrage des multithérapies antirétrovirales reste inconnu 27

28 Réponse vaccinale après restauration immunitaire par les HAART: Implications Les multithérapies antirétrovirales Ne permettent pas de restaurer l immunité vaccinale De maintenir la réponse immunitaire à long terme La revaccination est essentielle Nécessité de bien définir sa place dans les guidelines 28

29 Enfants infectés par le VIH traités précocement par les ARV et réponse vaccinale (1) Traitement ARV précoce (âge patient <12 mois) Réponses vaccinales qualitative et quantitative quasi similaires entre les enfants infectés par le VIH et les enfants non infectés non exposés au VIH 29

30 Cohorte CHER en Afrique du Sud : évaluation réponse vaccinale 1 mois après le DTCOQ3 (Simani et al, AIDS 2014, vol 28, N 4) ENFANTS Valences vaccinales VIH- N=114 VIH-/ VIH+ N=120 VIH+ /HAART N=169 p 1 p 2 % MGT (ui/ml) % MGT (ui/ml) % MGT (ui/ ml) Diphtérie / Tétanos <10-3 Coqueluche <10-3 <10-3 (mui/ml) (mui/ml) (mui/ml) Hépatite B <10-3 VIH: enfant non infecté né de mère VIH- VIH-/VIH+: enfant non infecté né de mère VIH+ VIH+/HAART : enfant infecté par le VIH traité avant 12 mois 30

31 Conclusion et Perspectives Amélioration de la réponse vaccinale avec les multithérapies antirétrovirales Étude fonctionnelle: capacité du système immunitaire à éliminer les pathogènes Suivi à long terme Etudier de la persistance des anticorps après la vaccination Définir le calendrier de revaccination Immunité humorale vs immunité cellulaire

32 Merci!!! Participants à l étude (enfants et parents) Equipe ANRS PEDIACAM et collaborations Centre Pasteur du Cameroun - Mathurin Tejiokem - Anfumbom Kfutwah - William Mbanzouen - Félicité Owona - Patrice Tchendjou - Gaëtan Texier Centre Mère et Enfant / Maternité HCY - GeorgeCe Guemkam - Patricia Mbida - Jean Audrey Ndongo - Francis Ateba Ndongo - Pr Koki Centre Hospitalier Essos - Suzie Tetang - Marie Louise Belinga - Suzanne Nguen - Anne Njom Nlend Equipe VIH/IST - Unité INSERM U1018 (CESP) - Josiane Warszawski Ins<tut Pasteur de Paris - Françoise Barré- Sinoussi - Daniel ScoC - Fred Tangy GSK- BIO - Laurence Baril Assistance Publique Hôpitaux de Paris / EPF - Albert Faye - Stéphane Blanche ANRS- suivi du projet - Catherine Dollfus - Claire Reckacewicz Hôpital Laquin<nie Douala - Géraldine Colin - Ida Penda - Paula Garcia - Nicaise Makwet - Njene ü MINISTERE DE LA SANTE PUBLIQUE