V. Les Neurotransmetteurs

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1 V. Les Neurotransmetteurs Le cycle fonctionnel de tous les neurotransmetteurs est identique : 1) ils sont synthétisés dans la cellule présynaptique; 2) ils sont libérés par la cellule présynaptique et se lient aux récepteurs postsynaptiques; 3) après avoir été libérés, ils sont éliminés ou dégradés.

2 Les Neurotransmetteurs 2 catégories : les molécules de petites tailles et les neuropeptides. Les molécules de petite taille interviennent dans les réactions rapides, tandis que les neuropeptides modulent le déroulement de fonctions plus lentes.

3 Identification d un neurotransmetteur La substance doit être présente dans le neurone présynaptique. Condition nécessaire mais pas suffisante. Les enzymes et les précurseurs requis sont présents dans le neurone présynaptique.

4 Identification d un neurotransmetteur La libération de la substance doit se faire en réponse a une dépolarisation présynaptique et doit être dépendante du Ca2+.

5 Identification d un neurotransmetteur Il faut qu il y ait dans la cellule postsynaptique des récepteurs spécifiques pour la substance. Application exogène d agonistes et d antagonistes.

6 Identification d un neurotransmetteur Le monoxyde d azote (NO) et les métabolites de l acide arachidonique sont des neurotransmetteurs mais ils ne sont pas stockés dans des vésicules.

7 Les transmetteurs de petites tailles Acétylcholine. Acides aminés : glutamate, aspartate, GABA, glycine. Les monoamines : dopamine, noradrenaline, adrenaline, serotonine (5-HT) et histamine. Purines : ATP et ADP. Etc

8 Les neuropeptides Il en éxiste plusieurs dizaines (voire une centaine) Peptides opioides (met-enkephaline, leu-enkephaline, ß-endorphine, dynorphine) Peptide intestinal vasoactif Substance P etc., etc., etc.

9 Co-transmission

10 Co-transmission Les neurones peuvent libérer plus d un neurotransmetteur. Plusieurs combinaisons existent : multiples petites molécules; petite molécule plus neuropeptide; peptide plus ATP; etc

11 Co-transmission Chaque catégorie de transmetteur étant généralement stockée dans une population distincte de vésicules synaptiques mais il y a des cas ou deux ou plusieurs transmetteurs cohabitent dans la même vésicule. Libération simultanée ou différentielle.

12 Co-transmission La libération de co-transmetteurs varie en fonction de la fréquence de la stimulation présynaptique. La libération différentielle des neurotranmetteurs se fonde probablement sur la distribution de Ca2+ et des vésicules dans les terminaisons présynaptiques.

13 Stimulation à basse fréquence Augmentation localisée de la concentration de Ca2+

14 Stimulation à haute fréquence Augmentation plus diffuse de la concentration de Ca2+

15 Synthèse des petites molecules La synthèse se fait localement dans les terminaisons présynaptiques. Les enzymes nécessaires à la synthèse sont fabriquées dans le soma puis transportées jusqu au cytoplasme de la terminaison nerveuse par un transport axonal lent (0,5-5 mm/jour).

16 Synthèse des petites molécules Les molécules des précurseurs utilisés par ces enzymes sont introduites dans les terminaisons nerveuses par un transport actif. Les transmetteurs nouvellement synthétisés sont ensuite chargés dans les vésicules présynaptiques.

17 Acétylcholine Excitateur : récepteurs nicotiniques (jonction neuromusculaire; SNC). Excitateur ou inhibiteur : récepteurs muscariniques au niveau du SNP et du SNC.

18 Acétylcholine

19 Glutamate C est le principal neurotransmetteur excitateur du SNC. Il agit sur des récepteurs ionotropiques et métabotropiques.

20 Glutamate

21 Glutamate Excitotoxicité destruction des neurones par activation prolongée des processus mis en jeu dans la transmission synaptique excitatrice. De nombreux troubles neurologiques sont la conséquence d un taux élevé de glutamate dans le milieu extracellulaire. L activation maintenue des récepteurs du glutamate déclenche la mort cellulaire. L utilisation d antagonistes du glutamate réduit la mort cellulaire qui survient après un AVC, des crises d épilepsies, etc..

22 Catécholamines Neurotransmetteurs du SNA et SNC. Excitateurs et inhibiteurs. La tyrosine est le précurseur de la dopamine, de la noradrénaline et de l adrénaline.

23 Synthèse des catécholamines (Noradrénaline) (Adrénaline)

24 Inactivation des catécholamines Recapture par un transport Na+dépendant. Deux enzymes clés métabolisent les catécholamines Monoamine oxidase (MAO) Catéchol O-méthyltransférase (COMT) L inhibition de ces enzymes augmente l activité des catécholamines

25 GABA et glycine Ils sont les principaux neurotransmetteurs inhibiteurs. Les récepteurs ionotropiques sont des canaux Cl Les récepteurs GABAB sont métabotropiques

26 Monoxyde d azote (NO) C est un gaz libéré par les terminaisons du SNA qui relaxe les muscles lisses. Il pourrait également agir comme messager rétrograde au niveau du SNC. Synthèse L enzyme de synthèse du monoxyde d azote est Ca2+/calmoduline-dépendante, elle catalyse la réaction : L-arginine NO + citrulline

27 Monoxyde d azote (NO) Inactivation Le NO a une demi-vie de quelques secondes. Ainsi, son action est limité sur la distance qu il peut parcourir pendant ce temps.

28 Glutamate et monoxyde d azote L activateur principal de la NOs est l entrée de Ca2+ via les récepteurs NMDA. Des protéines du cytosquelette font le lien entre les récepteurs NMDA et la NOs dans les cellules postsynaptiques. Le NO nouvellement synthètisé va à son tour agir sur le neurone présynaptique.

29 Glutamate et monoxyde d azote

30 Une vue d ensemble (Noradrénaline)

31 VI. Les Récepteurs et leurs effets Il existe deux catégories principales de récepteurs : Ceux dont le protéine réceptrice fait office de canal ionique : les canaux ioniques, qui donnent des réponses post-synaptiques rapides Ceux qui ont des molécules distinctes pour le récepteur et le canal ionique : les récepteurs métabotropes qui agissent sur les canaux ioniques via une protéine G.

32 Comment modifier le potentiel de membrane Pour les canaux sélectifs : le courant ionique passe au travers du canal (équation de Nernst) et amène le potentiel de membrane (Em) vers le potentiel d équilibre de l ion traversant.

33 Comment modifier le potentiel de membrane Pour les canaux non sélectifs : les courants ioniques vont passer au travers des canaux (equation de Nernst pour les ions perméants) et vont amener le potentiel de membrane (Em) vers la moyenne des potentiels d équilibres de ces ions. Par exemple, si PNa=PK le potentiel de membrane va se situer à une valeur intermédiaire entre ENa et EK. Si PNa= 2xPK le potentiel de membrane sera alors plus proche de ENa que de EK.

34 Mode d action des canaux non-sélectifs

35 Ouverture synchronisée de canaux ACh 1. Ouverture transitoire d un canal. 2. Les canaux s ouvrent même temps lors de la libération d Ach. 3. Avec un grand nombre de canaux ouverts, les courants se somment et produisent un courant de plaque motrice (cpm).

36 Potentiel d inversion Le potentiel de membrane (PM) affecte la grandeur et la polarité des CPM. Si le PM postsynaptique devient plus négatif que le potentiel de repos, l amplitude des CPM augmente tandis qu elle diminue s il devient plus positif. A 0 mv on ne détecte aucun CPM. Pour des potentiels plus positifs, le courant présente une inversion de polarité devenant de sens sortant au lieu d entrant. Le potentiel auquel le CPM s inverse est dit potentiel d inversion.

37 Vocabulaire Le CPM étant de sens entrant a comme effet de dépolariser la membrane postsynaptique. Cette dépolarisation ou potentiel de plaque motrice déclenche un PA postsynaptique dû à l ouverture des canaux ioniques VD.

38 Vocabulaire Les courants qui accroissent la probabilité d occurrence d un PA sont dits courants postsynaptiques excitateurs (CPE). Ils créent des PPSE. Les courants qui diminuent la probabilité d occurrence d un PA sont dits courants postsynaptiques inhibiteurs (CPI). Ils créent des PPSI.

39 PPSE et PPSI Règles simples Si le courant est porté par des ions Na+ ou Ca2+ (ou les deux) nous avons un CPSE et un PPSE Si le courant est porté par les ions Cl- ou K+, nous avons un CPSI et un PPSI.

40 PPSE et PPSI Les potentiels d inversion et les potentiels de seuil déterminent l excitation et l inhibition. Si le potentiel d inversion d un PPS (0 mv) est plus positif que le seuil du PA (-40 mv) le transmetteur a un effet excitateur et il déclenche des PPSE. Si le potentiel d inversion d un PPS est plus négatif que le seuil du PA. Le transmetteur a un effet inhibiteur et il déclenche des PPSI.

41 PPSE PPSE déclenché par la libération de glutamate agissant sur des canaux non sélectifs aux cations. Einv

42 PPSI Le potentiel d inversion des courants Cl- est plus négatif que le PR ou le potentiel seuil. L activation des canaux ECl Cl- hyperpolarise la cellule.

43 PPSI Le potentiel d inversion des courants Cl- est plus positif que le PR mais plus négatif que le potentiel seuil. L activation des canaux Cl- dépolarise la cellule. Le potentiel de membrane se stabilise en dessous du potentiel seuil. ECl

44 PPSE versus PPSI Activation de récepteurs canaux aux cations. La 1ere stimulation ne permet pas d atteindre le potentiel seuil. Une stimulation plus intense permet l apparition d un PPSE plus important et d un PA.

45 PPSE versus PPSI Activation de récepteurs canaux Cl-. La 1ere stimulation n atteind pas le potentiel seuil. Une stimulation plus intense déclenche un PPSI plus long mais n augmente pas son amplitude.

46 Résumé sur les potentiels postsynaptiques La jonction neuromusculaire a un fonctionnement simple : un PA présynaptique déclenche un PA musculaire La plupart des synapses neuro-neuronales ne sont pas aussi directe : Chaque PA présynaptique influence l activité électrique postsynaptique

47 Résumé sur les potentiels postsynaptiques