Pathologie des cellules C et CANCER MEDULLAIRE

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1 Pathologie des cellules C et CANCER MEDULLAIRE Myriam DECAUSSIN-PETRUCCI Centre Hospitalier Lyon Sud mai 2009

2 Origine les cellules C Origine neuroectodermique Migrent avec le Corps ultimo branchial (solid cell nests) Jonction 1/3 sup-1/3 moyen 0,1 % du secteur épithélial Non visible en HES Visible en IHC : Calcitonine marqueurs NE Chromogranine Synaptophysine ACE+ TTF1+

3 Pathologie des cellules C Carcinome médullaire thyroïdien (CMT) Hyperplasie des cellules C (HCC)

4 CMT : formes cliniques Fréquence : 4% - 8% des cancers thyroïdiens Sex. ratio : 1/1 Formes sporadiques : % Formes familiales : %

5 CMT : formes cliniques Description en 1993 d une mutation germinale de l oncogène Ret dans : Les CMT familiaux : 95% Les NEM II A : 98% Les NEM IIB : 99% Mutations somatiques de Ret Formes sporadiques

6 CMT : formes cliniques Formes familiales : % CMT familial isolé (FMTC) : 35% CMT + NEM II A : 60% CMT : 100% Phéochromocytomes : 50% Hyperplasie Parathyroïdienne : 30% CMT + NEM II B : 5% Phéochromocytomes ganglioneuromatose digestive et muqueuse Spots pigmentés de la face Aspect marfanoïde Maladie très agressive => Maladie héréditaire autosomique dominante

7 CMT Familiaux isolés (FCMT) / NEM 2A (87%) /806 NEM 2B (90%) GENE RET (10q11,2)

8 CMT : clinique Diagnostic pré opératoire souhaitable : Equipe chirurgicale compétente Risque de phéochromocytome Par : Cytoponction Dosage systématique de Calcitonine Screening des formes familiales : recherche des sujets atteints par étude génétique

9 CMT : macroscopie Situation : 1/3 sup. - 1/3 moyen Ferme, blanc-jaunâtre Non encapsulé Unilatéral : forme sporadique Bilatéral : forme familiale Penser à la tumorothèque Ne pas ouvrir la pièce si pas de tumeur palpable

10 CMT : microscopie Architecture : travées, lobules, massifs, pseudo-papilles, Cellules rondes, fusiformes, polygonales Stroma abondant Dépôts amyloïdes inconstants (30%)

11 CMT : variantes architecturales

12 CMT : formes cytologiques

13 CMT : immunohistochimie Anti-CALCITONINE positif 100%, marquage nécessaire, suffisant et obligatoire Anti- ACE positif 90% Anti-Chromogranine positivité 100% orientation Dg seulement Anti-TTF1 : +

14 CMT : microcarcinome Le microcarcinome médullaire Diagnostic Bien délimité mais non encapsulé Stroma fibreux ++ Amylose Diagnostic différentiel avec hyperplasie nodulaire Colorations : PAS, collagène Membrane dupliquée ou rompue = CMT

15 CMT : recherche d Hyperplasie des cellules C (HCC) Recherche systématique dans tout CMT : Autour de la tumeur Dans le lobe controlatéral Ac anti- calcitonine sur coupes transversales étagées du 1/3 sup. /1/3 moyen

16 CMT SPORADIQUE Pas d anomalie génétique Pas d histoire familiale Pathologie : T. unilatérale Pas d HCC

17 CMT familial Mutation de Ret Pathologie : T. bilatérale Hyperplasie des Cellules C

18 CMT : évolution anatomique (importance pronostique +++) Tumeur primitive : intra puis extra thyroïdienne (T1..T3) Envahissement ganglionnaire précoce : T < 0,7cm : 20 % N+ T > 1,5 cm : 80 % N+ M + à distance : foie, os, poumon Survie : 75% à 15 ans

19 CMT : Traitement Chirurgie Impt +++ car pronostic défavorable si persistance de tissu tumoral THT + Curage ganglionnaire Formes familiales : «codon-direct timing of surgery» => CMT : cause du décès la + fréquente dans les NEM NEM 2B + codon 883, 918, 922 : niveau 3 THT avant un an NEM 2A + FMTC : codon : niveau 2 THT avant 5 ans Codon 609, 768, 790, 791, 804, 891 :niveau 1 THT avant 5-10 ans Ou si augmentation de la calcitonine stimulée Curage : quel type? A quel âge? Autres : ChimioT, radiot

20 CMT : Conclusion Y penser devant toute lésion du 1/3sup-1/3 moyen Examen macroscopique standardisé Recherche des cellules C Ganglions +++ Exérèse complète

21 Carcinome mixte médullaire et folliculaire Rarissime : 3% des CMT Le + svt, CMT prédominant Contingent folliculaire : De type Carc. papillaire : Critères stricts de CPAP De type Carc. vésiculaire : Vésicules tumorales (?) Origine? Collision Cellule souche commune Pronostic : celui du carcinome médullaire

22 Pathologie des cellules C Carcinome médullaire thyroïdien (CMT) Hyperplasie des cellules C (HCC)

23 Définition d une HCC Le nombre exact des cellules C est imprécis. Elles sont plus nombreuses : chez l enfant et le sujet âgé chez l homme Hypercalcémie Hémodialyse Hypergastrinémie, hyperparathyroïdie Pathologie thyroïdienne non CMT Thyroïdites Adénome ou carcinomes de souche vésiculaire -> relation de cause à effet?

24 Hyperplasie des cellules C Recherche de cellules C pathologiques en HES Immuno : Calcitonine sur chaque tranche > 50 cellules par champ / Gr 100 Perry, Kaserer, Albores Saavedra : 1 champ Guyetant et GTE : 3 champs

25 Morphologie de l HCC (Perry) HCC physiologique HCC diffuse HCC focale HCC néoplasique HCC nodulaire HCC «néoplasique»

26 2 types morphologiques d HCC HCC «physiologique» Pas de mutation Ret Aucun potentiel néoplasique HCC «néoplasique» Mutation germinale de Ret Evolution obligée vers CMT Processus pré cancéreux Invisible en HPS Focale ou diffuse Pas d atypies Pas de CMT = HCC réactionnelle visible en HPS Nodulaire Atypies CMT = CMT in situ = néoplasie intra épithéliale des cell C

27 En pratique Toujours rechercher une hyperplasie des cellules C par un prélèvement systématique à la jonction 1/3 supérieur 1/3 moyen Rechercher +++ autour d un CMT Décrire le type d hyperplasie C est la biologie moléculaire qui actuellement différencie les formes sporadiques ou familiales

28 SIGNIFICATION ANATOMO PATHOLOGIQUE D UNE HYPERCALCITONINÉMIE MODÉRÉE

29 Recherche d une pathologie des cellules C Dosage systématique de calcitonine ++ Test à la pentagastrine

30 Mise en évidence d une micro pathologie des cellules C Orientation par le chirurgien du pôle sup Taux de CT +++ Information préalable du pathologiste Recherche sur les 2 lobes Le plus svt, pas de nodule

31 Difficultés de repérage En cas de goitre volumineux Nécessité de coupes multiples Nombre de coupes variable : de 3 à 30 ou +

32 Mise en évidence d une HCC Recherche cellules C pathologiques en HES IH Calcitonine sur chaque tranche > 50 cellules par champ / Gr 100 Perry Kaserer, Albores Saavedra : 1 champ Guyetant : 3 champs

33 Morphologie de l HCC (Perry) HCC physiologique HCC diffuse HCC focale HCC néoplasique HCC nodulaire HCC «néoplasique»

34 Signification pathologique d une hypercalcitoninémie modérée Micro Carcinome Médullaire ( <1cm) familial (mutation de Ret ) sporadique Hyperplasie isolée des cellules C Néoplasique (associée à une forme familiale) Physiologique «réactionnelle»

35 Pathologie cellules C et screening CT sérique pré opératoire 66 patients consécutifs en 8 ans : CT sérique Test génétique En présence d une hypercalcitoninémie modérée : chez l homme : l HCC sporadique chez la femme : CMT isolé Les données anatomo pathologiques n ont de valeur que si les 2 lobes sont étudiés Guyetant S. (Angers) Mod. Path 2003; 16(8):

36 CMT : diagnostic différentiel

37 CMT : diagnostic différentiel Adénome d architecture compacte Tumeur oncocytaire Carcinome insulaire Paragangliome Tumeur trabéculaire hyalinisante

38 CMT : diagnostic différentiel Adénome d architecture compacte Tumeur oncocytaire Carcinome insulaire Paragangliome Tumeur trabéculaire hyalinisante (présentation Lucie Gaillot, CHLS 2009)

39 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Décrit en 1987 par Carney et al. : 11 cas d une tumeur vésiculaire thyroïdienne : - circonscrite ou encapsulée - architecture trabéculaire ou alvéolaire - cellules polygonales ou allongées avec un cytoplasme aux affinités tinctoriales variables - hyaline et colloïde intra-trabéculaire - noyaux de type papillaire : - incisurés - inclusions cytoplasmiques - psammomes occasionnels - mitoses -> 11 tumeurs : absence métastase ou de récurrence en 10 ans «adénome trabéculaire hyalinizant» (Carney JA, et al. Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroïd gland. Am J Surg Pathol ; 11 : )

40 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Carney (1987) Architecture : trabéculaire Cellules allongées Stroma hyalin abondant Atypies nucléaires de type papillaire Noyaux : pseudo inclusions ++

41 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Immunohistochimie : Thyroglobuline + Calcitonine et ACE Mib 1 : marquage membranaire

42 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) marquage membranaire par le KI-67 Dépendant: du clone utilisé (+ avec clone MIB-1) de la température d incubation (qui doit être celle de la pièce). Cause : réactivité croisée de l Ac monoclonal MIB-1 avec un épitope exprimé par la membrane (Leonardo E. et al. Cell membrane reactivity of MIB-1 antibody to Ki-67 in human tumors : fact or artifact? Appl Immunohistochem Mol Morphol ;15(2) :220-3.)

43 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Biologie moléculaire réarrangements de RET/PTC et mutations des oncogènes B-raf et N-Ras sont caractéristiques du carcinome papillaire. 2000: mutation RET/PTC détectée (6/8) dans les adénomes trabéculaires hyalinisants = variante morphologique de carcinome papillaire de la thyroïde, Cheung CC et al. Hyalinizing trabecular tumor of the thyroïd : a variant of papillary carcinoma proved by molecular genetics. Am J Surg Pathol ;24 : Plus tard, les mutations de B-raf et N-ras n ont pas été retrouvées dans la TTH (Salvatore G. et al Molecular profile of hyalinizing trabecular tumours of the thyroid : high prevalence of RET/PTC rearrangements and absence of B-raf and N-ras point mutations. Eur J Cancer ; 41 : )

44 Tumeur Trabéculaire Hyalinisante (TTH) Adénome? Ou carcinome papillaire? Réarrangement de ret / PTC Description de formes avec métastases ou emboles et association avec C Papillaire -> «Tumeur» de potentiel incertain ou adénome?

45 119 TTH suivies sur 20 ans (2008) 118 : non invasives, sans récurrence, non métastatiques. 1: invasion vasculaire, capsulaire et métastases pulmonaires : carcinome trabéculaire hyalinisant. IHC : marquage focal cytoplasmique avec le MIB-1, mais sans marquage membranaire. Immense majorité : comportement de tumeur bénigne, «adénome trabéculaire hyalinisant» le plus approprié (Carney JA, et al Hyalinizing Trabecular Tumors of the Thyroid Gland are almost all Benign. Am J surg. Pathol (12) )

46 Cette lésion doit donc être considérée, tout au plus, comme une néoplasie de très faible potentiel malin Volante M. and Papotti M. A practical diagnostic approach to solid/trabecular nodules in the thyroid. Endocr Pathol 2008 ;19 :75-81 )

47 Bibliographie Hyperplasie des cellules C. Guyetant et al, Annales d endoc. 2006;67: C cell hyperplasia and MTC. Guyetant S. Mod. Path 2003; 16(8): The genetic basis of hereditary MTC. Sakofaras et al. Endocrine related cancer 2008;15: Men 2A. Niccoli-Sire et al. Annales d endoc. 2007;68: Pathology of preclinical MTC. Ashworth M. Endocrine pathology 2004;15: